專利名稱：一種含有d2促進素的經(jīng)由皮膚治療帕金森氏癥的體系及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種經(jīng)由皮膚治療帕金森氏癥的體系，其包含有一個不會和基質(zhì)成份起化學(xué)作用的支持層，一個含有有效量的(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚的自粘性基質(zhì)層，其分子式如下圖所示， 以及一個使用前須撕除的保護層。
世界上大約有2.5至3％的人患有所謂的帕金森氏癥，而此疾病主要發(fā)生于58至62歲之間。此疾病的病征會出現(xiàn)運動神經(jīng)失調(diào)，如顫抖、肌肉僵硬，植物性失調(diào)，如唾液和淚液的增加、體溫控制失調(diào)、低血壓以及膀胱和腸功能失調(diào)，同時也會有精神失調(diào)的癥狀，如會有優(yōu)柔寡斷以及沮喪的心情。
帕金森氏癥是由位于黑質(zhì)內(nèi)的多巴胺能神經(jīng)元退化而引起。其會導(dǎo)致大腦特定區(qū)域，特別是腦干神經(jīng)節(jié)內(nèi)的多巴胺用盡。此結(jié)果擾亂了神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)乙酰膽堿和多巴胺之間的平衡，最后會引起此疾病的病征。過多的乙酰膽堿會導(dǎo)致所謂的正向病征(plus symptoms)，而過少的多巴胺會導(dǎo)致所謂的負(fù)向病征(minus symptoms)。
因此帕金森氏癥可以用所謂的抗膽堿能藥或左旋多巴來治療?？鼓憠A激素會阻斷膽堿能藥的神經(jīng)傳導(dǎo)，而多巴胺的先質(zhì)，左旋多巴會穿過血腦障壁并在大腦內(nèi)轉(zhuǎn)換成多巴胺。
另一種治療帕金森氏癥的方法是通過多巴胺受體促進素來治療。雖然多巴胺促進素的結(jié)構(gòu)和多巴胺不同，但是其可和相同的受體結(jié)合而與多巴胺有類似的功能。由于多巴胺受體促進素的分子結(jié)構(gòu)使得其可以克服血腦障壁。如果這些物質(zhì)能有選擇性的和多巴胺受體的子群，即和D2受體結(jié)合，則對于減少副作用是有利的。由于此緣故，物質(zhì)(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚具有上述的分子式，且已被證實是一種特別有效的D2促進素。
由于此化合物的半衰期以及高首次通過效應(yīng)，因此，口服此種物質(zhì)是有很大的問題的。短的半衰期導(dǎo)致必須頻繁的用藥，而高的首次通過效應(yīng)導(dǎo)致必須使用高的劑量。然而用藥頻率可以用適當(dāng)?shù)目诜峙浣鉀Q，而高首次通過效應(yīng)的問題原則上可以用非口服的施用此活性物質(zhì)來解決。
在WO 94-07468中已經(jīng)描述過一種經(jīng)由皮膚治療的體系，其是為使用上述分子式的D2促進素而設(shè)計的。此體系包含有活性物質(zhì)，如鹽酸鹽，存在于一個兩相的基質(zhì)中，而此基質(zhì)是主要由疏水性的聚合物所形成，其為一個連續(xù)相有且水合硅酸鹽散布其中以通用親水的藥鹽，而此體系另外還含有或可能含有疏水性的溶劑，如促進滲透劑及分散劑。
這個體系的缺點是此活性物鹽必須在水溶液中與硅酸鹽相混合，而且必須外加乳化劑以便此水溶液可與通常溶在己烷、庚烷或乙酸乙酯等有機溶劑中的親脂聚合物乳化。由于涂布的問題，此乳劑非常不容易被制成經(jīng)由皮膚治療的體系。此外，這樣的體系只能使用鹽類，因為只有鹽類有足夠的親水性被溶在水中。
因此，本發(fā)明的目的在于開發(fā)用于(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚的體系，并且防止在WO 94-07468中所描述的此體系的缺點。
因此，本發(fā)明特別注重在使此活性物質(zhì)能最有效地被包含在此體系中，以及皮膚的傳送。
根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)由皮膚治療的體系，即一開始所提及的類型及開發(fā)的體系，其特征在于基質(zhì)是以丙烯酸酯為主或以硅氧烷為主的非水溶性聚合物粘著體系，其使D2促進素(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚的溶解度≥5％(重量)，而此基質(zhì)基本上是不含有無機的硅酸鹽微粒。而溶解度決定于環(huán)境溫度。
在最簡單的實施例中，這些基質(zhì)體系是單相的基質(zhì)。其包含有一支持層，一個含有活性物質(zhì)的自粘性基質(zhì)，以及一個使用前須撕除的保護膜。較復(fù)雜的實施例是包含有多層的基質(zhì)，而這些基質(zhì)可能也包含有非粘著層與控制膜。
聚丙烯酸酯是由丙烯酸衍生物或甲基丙烯酸衍生物經(jīng)由自由基聚合作用所產(chǎn)生，其也有可能用其他合適的化合物，例如乙酸乙烯酯作為額外的單體。經(jīng)由選擇適合的單體，可給予每個生成物特定的性質(zhì)。
以多價的金屬離子來交聯(lián)聚丙烯酸酯以加強粘性的物理性質(zhì)，或使其適應(yīng)于某種特定的要求是很常見的。上述的金屬離子大部分是以金屬合物的形式被使用，其可溶于有機溶劑中。特別合適的化合物有乙酰乙酸鋁或乙酰乙酸鈦。
硅氧烷粘著劑在大多數(shù)情況下是聚二甲基硅氧烷。然而其他的有機殘基，例如乙基或苯基，原則上可被用來取代甲基。這樣只有一種成份的硅氧烷粘著劑卻有兩種變體，即所謂的抗胺以及非抗胺粘著劑?；?-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚的基本性質(zhì)，對于此含有活性物質(zhì)的硅氧烷粘著劑，使用的是抗胺粘著劑。
這樣的抗胺硅氧烷粘著劑絕對不能有游離的硅烷功能。在特殊的過程中硅-氫氧基被提供作為烷基殘基。這樣的粘著劑及其的制造在EP0180377中有詳細(xì)的描述。
粘著劑溶解活性物質(zhì)的能力對于基質(zhì)體系的開發(fā)是一重要的參數(shù)，就像活性物質(zhì)在基質(zhì)中的活動性，及其經(jīng)由表面的接觸傳送的皮膚，而此活性物質(zhì)的傳送實際上是由分布系數(shù)及皮膚的吸收力來決定。如此導(dǎo)致相當(dāng)復(fù)雜的影響，而且應(yīng)該被考慮進去。
在體系里，活性物質(zhì)僅部分地被溶解，活性物質(zhì)溶解的濃度等于飽合的濃度，且在此情況下其擁有最大的熱力學(xué)活性。通常，尤其是在粘著劑中游離的功能基的種類及含量對于聚丙烯酸酯的溶解力很重要。然而，(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚，被發(fā)現(xiàn)其溶解度。大部分和那些無關(guān)，其溶解度范圍為15至35％(重量)。因此這樣的體系含有溶解度至少為10％(重量)的活性物質(zhì)以接近最大的熱力學(xué)活性。對于(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚鹽酸鹽而言，于聚丙烯酸酯的溶解。度為5至10％(重量)是很低的，所以在這樣的體系里，活性物質(zhì)優(yōu)選是部分地溶解。
因此，由于鹽酸鹽的親水性，使其通過角質(zhì)層障壁的情形很差，因此，必須于藥貼片的基質(zhì)中加入單價酸，例如油酸等親脂物質(zhì)，以便氯化氫部分轉(zhuǎn)變成較具親脂性的油酸酯，此外，油酸等親脂物也扮演促進滲透入皮膚的功能有利的是，以丙烯酸酯為基礎(chǔ)的聚合物粘著劑包含有至少兩種下列單體丙烯酸、丙烯酰胺、丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸羥乙酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸縮水甘油酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸縮水甘油酯、乙酸乙烯酯或乙烯吡咯酮。
對于大部分的活性物質(zhì)而言，硅氧烷粘著劑的溶解性相對而言是比較低的。(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚堿與鹽酸鹽，其飽和濃度分別約為5％(重量)，然而鹽類是實際上不溶于此體系的。因此，只有活性物質(zhì)堿適合與硅氧烷粘著劑結(jié)合。若有一個適當(dāng)?shù)奈镔|(zhì)，其可以提高活性物質(zhì)的溶解度，混入硅氧烷粘著劑中，則硅氧烷粘著劑對活性物質(zhì)在這樣的基質(zhì)中溶解成游離堿基的能力則可被提高至40％(重量)，且不會傷害基質(zhì)的物理特性。這些適合的物質(zhì)例如有可溶的聚乙烯吡咯酮、乙烯吡咯酮和乙酸乙烯酯的共聚合物、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或甘油的脂肪酸酯、或乙烯及乙酸乙烯酯的共聚合物，其中聚乙烯吡咯酮被證實是相當(dāng)?shù)倪m合。
約1.5至5％(重量)的聚乙烯吡咯酮于一個抗胺性的硅氧烷粘著劑中，可增加(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚的溶解度至約為10至15％(重量)。這足以于20平方厘米大的藥貼片，每平方米50克重的基質(zhì)中溶解10毫克的活性物質(zhì)。由于使用經(jīng)皮膚藥貼片治療時，必須假設(shè)，所使用的活性物質(zhì)，于施藥期間只有約為50％是可用的，因此每天使用的至40平方厘米含有約1至10毫克活性物質(zhì)的藥貼片才能達(dá)到有效治療血漿的濃度。
聚乙烯吡咯酮散布于硅氧烷粘著劑中的另一個好處是，可減少已知是來自于硅氧烷粘著劑中所謂的冷流。冷流在此的意思是，基質(zhì)表現(xiàn)的像是一個非常粘稠的液體，因此，經(jīng)由流動的緣故，會趨向造成一個較大的面積。這樣會造成，當(dāng)使用一段時間后，基質(zhì)面會比藥貼片支持層的面積來得大，而且在藥貼片中，基質(zhì)容易和包裝物質(zhì)粘住。聚乙烯吡咯酮的優(yōu)點已于EP0524776中提及。
根據(jù)本發(fā)明制造的藥貼片，是先將(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚或鹽酸鹽溶解于或懸浮于乙醇中或是其他適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑中，然后加入至正在攪拌中的粘著劑溶液中。若粘著劑有適當(dāng)?shù)娜軇w系，則活性物質(zhì)也可以直接加入至粘著劑溶液中。額外的輔助物質(zhì)也可以被加入至粘著劑溶液中、活性物質(zhì)溶液中或是加入至含有粘著劑的活性物質(zhì)溶液中。此輔助物質(zhì)有益地被加入至活性物質(zhì)溶液中，例如，一個堿性的物質(zhì)適合將活性物質(zhì)的鹽酸鹽轉(zhuǎn)換成游離的活性物質(zhì)堿。特別優(yōu)選使用堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀，或堿金屬硅酸鹽，如三硅酸鈉或三硅酸鉀或偏硅酸鈉或偏硅酸鉀作為堿性物質(zhì)。在反應(yīng)后，可以隨意決定要不要過濾此溶液，在那些反應(yīng)物中，除了活性物質(zhì)堿外，大部分已經(jīng)作用完畢了。上述的反應(yīng)物，在氫氧化鈉或氫氧化鉀的例子中分別使用的是氯化鈉或氯化鉀，而在硅酸鈉或硅酸鉀的例子中分別使用的是氯化鈉或氯化鉀及聚二氧化硅。反應(yīng)后含有活性物質(zhì)的粘著劑溶液將被涂抹至一個適當(dāng)?shù)哪て?，而在干燥的過程中有機溶劑會揮發(fā)掉。然后藥貼片的支持層會被壓制到基本上不含有溶劑的基質(zhì)層上，最后藥貼片通過用來完成。
滲透能力可用滲透加強劑來加強，而滲透加強劑可以選用脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸氨、甘油或甘油脂肪酸酯、N-甲基-吡咯酮、菇烯，如苧烯、α-蒎烯、α-萜品醇、香芹酮、香芹醇、氧化苧烯、氧化蒎烯、1，8-桉葉油素。
最終藥貼片的生產(chǎn)以及滲透速率的詳細(xì)內(nèi)容會在實施例以及滲透力實驗中加以說明，在實施例1至3中所提及的聚丙烯酸酯粘著劑，會讓人了解以及聚丙烯酸酯粘著劑可能被其他的丙烯酸酯所取代，以適合醫(yī)學(xué)上的用途。
完成后的藥貼片使用法拉茲擴散細(xì)胞(Franz diffusion cell)以及人類的表皮來研究其滲透力。結(jié)果列在圖一至圖三。可以看到所有的藥貼片都可以經(jīng)由皮膚提供全身足夠量的活性物質(zhì)。本發(fā)明亦證明，在使用游離堿基的例子中與使用鹽類的例子相比，其活性物質(zhì)的釋放明顯被改善了。同時也可以看到，以硅氧烷粘著劑為主的藥貼片，雖然其含活性物質(zhì)的量較少，但其經(jīng)由皮膚傳送的活性物質(zhì)的量，卻和以聚丙烯酸酯為主的粘著劑差不多。
因此，根據(jù)本發(fā)明的體系，使用約20平方厘米大小的藥貼片可經(jīng)由皮膚傳送每日所需的多巴胺促進素，其結(jié)構(gòu)如上所述。由于藥貼片易于制造，且可經(jīng)由整個基質(zhì)表面?zhèn)魉突钚晕镔|(zhì)至皮膚，且適合活性物質(zhì)鹽以及活性物質(zhì)堿，其相較于WO 94/07468中所描述的習(xí)知的體系有相當(dāng)多的改善。
實施例1含有(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚的聚丙烯酸酯體系在乙酸乙酯中將66克、50％的Eudragit E100溶液加入至264克、含有50％固體含量的聚丙烯酸酯粘著劑的溶液中；在加入36克的油醇之后，攪拌使其均勻。
之后，將89.65克的(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚溶解于200毫升的甲基乙基甲酮中，接著將其加入至上述的正在攪拌的溶液中。在攪拌均勻后，將其用適當(dāng)?shù)尼t(yī)生用刀涂抹至硅氧烷化的聚酯簿膜上，調(diào)整此潮濕薄膜的厚度，使其于50℃下干燥30分鐘后重量為60克/平方米。
然后此干燥后的基質(zhì)薄膜被覆以13μm厚的聚酯薄膜制成薄膜。再將所得到的藥貼片薄片打印成希望的大小，然后用包裝袋裝起來。
在藥貼片基質(zhì)中的(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚堿基的濃度是30.8％。
適合的聚丙烯酸酯粘著劑，例如有Durotak 387-2051、Durotak 387-2287、Durotak 387-2353、Durotak 387-2516，以上的產(chǎn)品皆來自于National Starch＆Chemical公司。
于活體外實驗下，其滲透人類表皮的速度如圖一所示。
實施例2含有(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚的硅氧烷體系將18克的(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚溶解于40克的乙醇中，然后將其加入至24克的25％Kollidon 90F的溶液中，攪拌均勻。隨后將251克、含有70％固體含量的抗胺硅氧烷粘著劑溶液加入至上述的混合溶液中，然后再次攪拌均勻。
接著用適當(dāng)?shù)尼t(yī)生用刀將上述的混合物涂抹至有粘性的聚酯薄膜上(Scotchpak 1022)，使其于50℃干燥下干燥30分鐘，去除掉溶劑后的重量為50克/平方米。
然后此干燥后的基質(zhì)薄膜被覆以13μm厚的聚酯薄膜，再將所得的藥貼片沖切成所需的大小，然后用包裝袋裝起來。
在藥貼片基質(zhì)中的(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚堿基的濃度是9％。
適當(dāng)?shù)目拱饭柩跬檎持鴦?，例如有BIO-PSA Q7-4301及BIO-PSA Q7-4201，此二者皆來自于Dow Corning公司。
于活體外實驗下，其滲透人類表皮的速度如圖一所示。
實施例3含有(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚鹽酸鹽的聚丙烯酸酯體系將10克的鹽酸鹽加入至70克的聚丙烯酸酯粘著劑中(Durotak 387-2287，50％固體含量，National Starch＆Chemical公司)，接著加入4克的油酸，將此混合物涂抹至硅氧烷化的聚酯薄膜上，去除掉溶劑后的重量為60克/平方米。溶劑將于40至80℃的溫度間干燥15至20分鐘后被去除。此干燥后的基質(zhì)層被覆以12至30μm厚的聚酯薄膜，最后將此藥貼片打印成薄膜。
實施例4將20克的(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚鹽酸鹽與8.0克的偏硅酸鈉或9.1克的三硅酸鈉于35毫升的乙醇中于室溫下一起攪拌48小時。將此活性物質(zhì)溶液隨意的過濾一下，加入6.0克、25％(重量)溶于乙醇中的聚乙烯，比咯酮溶液(Kollidon F90，Bayer公司)，以及25克、70％溶于庚烷中的抗胺硅氧烷粘著劑溶液(Q7-4301，Dow Corning公司)，一起加入上述的混合物中，然后以機械攪拌均勻。
為了制造藥貼片基質(zhì)，上述的混合物接著被涂抹至一個適當(dāng)且有粘性的薄膜上，而此溶劑于50℃下干燥20分鐘而去除。干燥后的基質(zhì)薄膜的涂層重量約為50克/平方米。
此干燥后的基質(zhì)薄膜被覆以23μm厚的聚酯薄膜。每一張藥貼片再沖切成最后的薄片。如果活性物質(zhì)溶液有經(jīng)過過濾，此藥貼片最后的成份與實施例的所述相同。
實施例5將25克的(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚鹽酸鹽與14.7克的偏硅酸鈉或16.8克的三硅酸鈉于40毫升的乙醇中于室溫下一起攪拌48小時。將此活性物質(zhì)溶液隨意的過濾一下，然后加入92克油醇，63.2克、52％的聚丙烯酸酯粘著劑溶液(Durotak 387-2287，National Starch＆Chermical公司)以及22.8克、40％(重量)Eudragit E100溶液(Rhm-Pharma公司)，接著將混合物以機械攪拌均勻。
為了制造藥貼片基質(zhì)，上述的混合物接著被涂抹至一個適當(dāng)且有粘性的薄膜上，而此溶劑于50℃下干燥20分鐘而去除。干燥后的基質(zhì)簿膜的涂層重量約為80克/平方米。
此干燥后的基質(zhì)簿膜被覆以23μm厚的聚酯薄膜。每一張藥貼片再打印成最后的薄片。
實施例6將20克的(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚鹽酸鹽，加入至含有等分子的堿基，乙醇化的氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液中(2.27克的氫氧化鈉，3.19克的氫氧化鉀)。最好溶液的濃度為1.5摩爾/升。活性物質(zhì)鹽的轉(zhuǎn)換于幾分鐘內(nèi)發(fā)生，在這段時間里大部分的氯化鈉會形成并沉淀。而活性物質(zhì)則完全的溶解。
可隨意地加入發(fā)泡劑至活性物質(zhì)溶液中以去除可能過多的堿基。將此活性物質(zhì)溶液隨意的過濾一下；加入6.0克、25％(重量)溶于乙醇中的聚乙烯吡咯酮溶液(Kollidon F90，Bayer公司)及250克、70％溶于庚烷中的抗胺硅氧烷粘著劑溶液(Q7-4301，Dow Corning公司)，然后將此混合物以機械攪拌均勻。
為了制造藥貼片基質(zhì)，上述的混合物接著被涂抹至一個適當(dāng)且有粘性的簿膜上，而此溶劑于50℃下干燥20分鐘而去除。干燥后基質(zhì)薄膜的涂層重量約為50克/平方米此干燥后的基質(zhì)簿膜被覆以23μm厚的聚酯薄膜。每一張藥貼片再沖切成最后的薄片。如果活性物質(zhì)溶液有經(jīng)過過濾，藥貼片上最后的成份與實施例2所述相同。
實施例7其與實施例6類似，將25克的(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚鹽酸鹽與2.84克的氫氧化鈉或3.99克的氫氧化鉀在乙醇溶液中反應(yīng)。如在實施例6中，隨意地加入發(fā)泡劑至活性物質(zhì)溶液中，再過濾，然后加入9.2克的油醇，63.2克、52％聚丙烯酸酯粘著劑溶液(Durotak 387-2287，National Starch＆Chemical公司)，以及22.8克、40％(重量)Eudragit E100溶液(Rhm-Pharma公司)，然后將此混合物以機械攪拌均勻。
為了制造藥貼片基質(zhì)，上述的混合物接著被涂抹至一個適當(dāng)且有粘性的簿膜上，而此溶劑于50℃下干燥20分鐘而去除，干燥后的基質(zhì)薄膜的涂層重量約為80克/平方米。
此干燥后的基質(zhì)薄膜被覆以23μm厚的聚酯薄膜；再將每一張藥貼片再沖切成最后的薄片。
權(quán)利要求
1．一種含有D2促進素的經(jīng)由皮膚治療帕金森氏癥的體系，其包含有一個不會和基質(zhì)成份起化學(xué)作用的支持層，一個含有有效量的(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚的自粘性基質(zhì)層及一個使用前須撕除的保護箔片或膜片，而基質(zhì)是一個非水溶性以丙烯酸酯或硅氧烷為主的聚合物粘著體系，使(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚的溶解度≥5％(重量)，而上述的基質(zhì)基本上并不含有無機的硅酸鹽微粒。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)由皮膚治療的體系，其中其含有小于0.5％(重量)的無機的硅酸鹽微粒。
3．根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)由皮膚治療的體系，其中其含有小于0.05％(重量)的無機的硅酸鹽微粒。
4．根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)由皮膚治療的體系，其中以丙烯酸酯為基礎(chǔ)的聚合物粘著劑包含有至少兩種下列單體丙烯酸、丙烯酰胺、丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸羥乙酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸縮水甘油酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯、乙酸乙烯醌、或乙烯吡咯酮。
5．根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)由皮膚治療的體系，其中以硅氧烷為基礎(chǔ)的聚合物粘合劑，其包含有以親水性聚合物或甘油或甘油衍生物形成的形式以增加(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基-[2-(2噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚的溶解度。
6．根據(jù)權(quán)利要求4或第5所述的經(jīng)由皮膚治療的體系，其中(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚被包含在濃度為10至40％(重量)以丙烯酸酯為基礎(chǔ)的聚合物粘著劑中或濃度為5至25％(重量)以硅氧烷為基礎(chǔ)的聚合物粘著劑中。
7．根據(jù)權(quán)利要求6所述的經(jīng)由皮膚治療的體系，其中其包含有可促進(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚滲透進入人類皮膚的物質(zhì)。
8．根據(jù)權(quán)利要求7所述的經(jīng)由皮膚治療的體系，其中促進滲透性的物質(zhì)可選自脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸胺、甘油或甘油衍生物、N-甲基-吡咯酮、萜烯或萜烯衍生物。
9．根據(jù)權(quán)利要求8所述的經(jīng)由皮膚治療的體系，其中促進滲透性的物質(zhì)有油酸或油醇。
10．根據(jù)權(quán)利要求5所述的經(jīng)由皮膚治療的體系，其中親水性聚合物有聚乙烯吡咯酮、乙烯吡咯酮與乙酸乙烯酯的共聚合物、聚乙二醇、聚丙二醇或乙烯與乙酸乙烯酯的共聚合物。
11．根據(jù)權(quán)利要求10所述的經(jīng)由皮膚治療的體系，其中此親水性聚合物是可溶解的聚乙烯毗咯酮，其以1.5至5％(重量)的濃度存在于含有活性物質(zhì)的基質(zhì)層。
12．根據(jù)權(quán)利要求1所述的經(jīng)由皮膚治療的體系，其中基質(zhì)含有惰性的填料以改進成份間的凝聚力。
13．一種用于制備經(jīng)由皮膚治療體系的方法，其包括下列步驟ⅰ)將溶于乙醇中的(-)-5，6，7，8-四氫-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚鹽酸鹽的懸浮液與溶于乙醇中的堿性物質(zhì)相混合，以便鹽酸鹽轉(zhuǎn)變成游離的堿基，ⅱ)過濾反應(yīng)后產(chǎn)生的懸浮物，ⅲ)加入聚乙烯吡咯酮及粘著劑溶液，及ⅳ)將產(chǎn)物干燥。
14．根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中氫氧化鈉、或氫氧化鉀被用來作為堿性物質(zhì)。
15．根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中偏硅酸鈉或偏硅酸鉀或三硅酸鈉或三硅酸鉀被用來作為堿性物質(zhì)。
16．根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中在干燥產(chǎn)物前，將此混合物涂在一個惰性的支持層或保護的箔片或膜片上以產(chǎn)生均勻的薄膜。
17．一種根據(jù)權(quán)利要求13至第16中任一所述的方法所制備的產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有D2促進素的經(jīng)由皮膚治療帕金森氏癥的體系,其包含有一個不會和基質(zhì)成份起化學(xué)作用的支持層,一個含有有效量的(－)－5,6,7,8－四氫－6－[丙基[2－(2－噻吩基)乙基]氨基]－1－萘酚的自粘性基質(zhì)層及一個使用前須撕除的保護膜。本發(fā)明特征在于,基質(zhì)是一個非水溶性以丙烯酸酯或硅氧烷為主的聚合物粘著體系,使(－)－5,6,7,8－四氫－6－[丙基－[2－(2－噻吩基)乙基]氨基]－1－萘酚的溶解度≥5%(重量),而上述的基質(zhì)基本上并不含有無機的硅酸鹽微粒。
文檔編號A61K9/70GK1295470SQ99804751
公開日2001年5月16日 申請日期1999年3月18日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月30日
發(fā)明者瓦爾特·米勒, 詹姆斯·V·佩克 申請人:Lts洛曼醫(yī)療系統(tǒng)有限責(zé)任公司, 發(fā)現(xiàn)醫(yī)療有限公司