專利名稱：固體立即釋放給藥劑型及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及固體立即放給藥劑型(IR給藥劑型)，它含有治療劑或濃的活性物質(zhì)特別是具有在水介質(zhì)中成凝膠特性的與類脂結(jié)合的核苷。本發(fā)明另外也涉及制備此立即釋放劑型的方法。
僅使用藥用物質(zhì)(活性物質(zhì))而不制成特定的劑型是極少的。使用輔助物質(zhì)按常規(guī)的制劑制備方法將它們轉(zhuǎn)化為固體立即釋放給藥劑型是公知的。
通常，立即釋放給藥劑型應當非常迅速地崩解以達到所要求的活性物質(zhì)的高的體外溶出速度。給藥劑型的快速崩解一方面取決于輔助物質(zhì)和生產(chǎn)方法的選擇而另一方面也取決于活性物質(zhì)本身的溶出特性。所使用的活性物質(zhì)在水介質(zhì)中溶出時通常應當不形成凝膠或類似凝膠的結(jié)構(gòu)以便盡可能排除各活性物質(zhì)顆粒的相互凝聚。
然而，也有各種具有親脂性殘基的活性物質(zhì)如具有類脂結(jié)合基團的活性物質(zhì)，使用常規(guī)制劑制備方法將它們制成固體立即釋放給藥劑型時，在水介質(zhì)中溶出時會形成凝膠或類似凝膠的結(jié)構(gòu)并因此不能達到足夠快速的活性物質(zhì)的體外溶出速度。這一點也適用于含有高濃度活性物質(zhì)(濃的活性物質(zhì))的活性物質(zhì)的混合物。需要高劑量的整體給藥劑型(如片劑)時，這種缺陷變得特別明顯，所述效果隨活性物質(zhì)濃度的增加而增加。這些制劑的體外溶出速度以及體內(nèi)溶出速度和吸收速度比液體給藥劑型大大地降低。
本發(fā)明范圍內(nèi)，術語“成凝膠的活性物質(zhì)”可被理解為包括在20℃溫度下水體系中以低于20％(w/v％)的濃度形成類似凝膠相的并且由此產(chǎn)生的溶液不顯示牛頓流動行為的那些活性物質(zhì)。那些流體指在給定的溫度下通過牛頓方程式t=h·D確定的流動阻力為材料常數(shù)的牛頓流體，其中t為剪切應力，D為速度梯度且h表示動力粘度。
例如在下列申請中描述了這類活性物質(zhì)及其生產(chǎn)方法WO92/03462,WO 93/16092,WO 93/16091,WO 94/03465,PCT/EP94/02123,DE 4402492,DE 4418690,WO 91/19726,EP 0350287,US 5223263,US 5194654,US 4921951,US 4622392,US 4291024,US 4283394。EP 0350287和US 5223263中描述了抗病毒活性核苷衍生物的類脂衍生物(二?；视秃塑?及其在脂質(zhì)體劑型中的應用。
常常也吸濕的、不穩(wěn)定的、與許多常規(guī)的輔助物質(zhì)不相容的并且在水介質(zhì)中具有強烈形成凝膠傾向的活性物質(zhì)不能制備成固體的快速崩解的給藥劑型，甚至加入大量的輔助物質(zhì)也是如此。活性物質(zhì)-輔助物質(zhì)的混合物或者由它產(chǎn)生的給藥劑型被引入水釋放介質(zhì)時，在分界相中立即形成高度粘稠的凝膠層，這使得不可能進一步快速溶出。該凝膠層僅非常緩慢地溶解類似于水凝膠材料，因此具有不理想的滯后作用。
盡管這種滯后作用通過用合適的輔助物質(zhì)稀釋而部分補償，但由于需要大量的輔助物質(zhì)而導致片劑大小不適應劑量并不再能夠制備高劑量活性物質(zhì)的整體給藥劑型。
另外，制劑相同時，體外溶出速度取決于給藥劑型的致密度，使得壓制的給藥劑型(如片劑)不能產(chǎn)生足夠的體外溶出速度并且膠囊填充劑型也是如此。另外，以這種方式產(chǎn)生的片劑經(jīng)常硬度不足并有過度的磨損丟失，使得在生產(chǎn)膜包衣片時由于在所使用的包衣鍋中片劑破碎而產(chǎn)生大量損失。
常規(guī)的生產(chǎn)方法產(chǎn)生進一步的缺陷。由于用水制粒時要求活性物質(zhì)在輔助物質(zhì)中的分散，所以活性物質(zhì)也與不相容的輔助物質(zhì)接觸并且因此常常不能產(chǎn)生足夠高穩(wěn)定性的給藥形式。另外發(fā)現(xiàn)由于活性物質(zhì)的顆粒在濕潤介質(zhì)中快速凝聚形成較大的顆粒單元，所以總是不能保證給藥形式中吸濕活性物質(zhì)的均勻分布。然而，活性物質(zhì)在藥物混合物中與其它輔助物質(zhì)不能均勻分布是有問題的，因為這樣會在進一步制成單劑劑型如片劑或膠囊時導致給藥劑型中不同量的活性物質(zhì)。另外，盡管是相同的制劑組合物和相同的制備步驟，但工業(yè)化生產(chǎn)的超出通常變化范圍的較大的量的結(jié)構(gòu)使給藥的各個劑型的量不同與體外溶出速度不同。然而，關于所需的藥物安全性，當開發(fā)藥物制劑時應當盡可能排除這種危險。
出于所述的原因，以常規(guī)方式使用混合、制粒、噴霧干燥、噴霧固化或?qū)⒒钚晕镔|(zhì)與輔助物質(zhì)壓制顆粒的標準制劑制備方法不可能以單一給藥劑型達到具有足夠快的體外溶出速度的所需劑量。而且，顆粒的結(jié)構(gòu)對活性物質(zhì)的穩(wěn)定性有不利的影響，即以常規(guī)方法不可能獲得滿意的溶液。
所以，本發(fā)明的目的是開發(fā)改進的在水介質(zhì)中形成凝膠的活性物質(zhì)或活性物質(zhì)的濃縮物的IR給藥劑型。
本發(fā)明的目的是通過IR給藥劑型來完成的，其中成凝膠活性物質(zhì)或活性物質(zhì)濃縮物被包在被膜內(nèi)，該被膜調(diào)節(jié)相容輔助物質(zhì)的膨脹，這些輔助物質(zhì)抑制或補償凝膠的形成。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所選擇的一組輔助物質(zhì)適于減少或抑制或補償活性物質(zhì)或活性物質(zhì)濃縮物在水介質(zhì)中形成凝膠。而且，由于活性物質(zhì)和輔助物質(zhì)之間可能的相互作用，此給藥劑型是穩(wěn)定的并且可貯存足夠長的時間而沒有檢測到所使用活性物質(zhì)或輔助物質(zhì)的分解產(chǎn)物。本發(fā)明合適的輔助物質(zhì)是大分子物質(zhì)如聚乙烯吡咯烷酮、明膠、明膠衍生物、淀粉、淀粉衍生物、纖維素、纖維素衍生物、聚乙二醇類、聚乙烯醇類和聚丙烯酸類以及來自糖、糖醇、甘油酯、脂肪酸的鹽、脂肪、蠟、表面活性劑、硅酸鹽或高度分散的二氧化硅及其結(jié)合物的輔助物質(zhì)。特別值得考慮的輔助物質(zhì)是高度分散的二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素和糖。這些輔助物質(zhì)與活性物質(zhì)是相容的。它們可單獨或結(jié)合形成調(diào)節(jié)膨脹的被膜。因此，活性物質(zhì)顆粒的被膜使得各個活性物質(zhì)顆粒被輔助物質(zhì)首層包衣包裹并使得活性物質(zhì)顆粒本身不直接接觸。
大分子物質(zhì)(如聚乙烯吡咯烷酮、明膠、明膠衍生物、淀粉、淀粉衍生物、纖維素、纖維素衍生物、聚乙二醇類、聚乙烯醇類和聚丙烯酸類)、糖、糖醇、脂肪酸的鹽、脂肪、蠟、表面活性劑、硅酸鹽或高度分散的二氧化硅可與水形成凝膠或?qū)е滤橘|(zhì)的粘度增加是公知的。甘油酯顯示顯著的作用。而且，上文所述的活性物質(zhì)與水介質(zhì)形成凝膠是已知的。由于這些事實，預期活性物質(zhì)完全溶于水介質(zhì)后加入上述輔助物質(zhì)會增加溶液的粘度。
然而，意想不到的是以首層包衣形式加入所述的輔助物質(zhì)會降低粘度，即沒有發(fā)生應當導致粘度增加的活性物質(zhì)和輔助物質(zhì)的預計的加合作用。出人意料地發(fā)現(xiàn)完成了所需的快速體外溶出速度。另外，壓制的給藥劑型(片劑)具有所需的物理特性如足夠的硬度和低的磨損丟失。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，除了膨脹調(diào)節(jié)首層被膜外活性物質(zhì)或活性物質(zhì)濃縮物也可由另外的被膜(第二層被膜)(參見

圖1)包圍。與首層被膜相同的輔助物質(zhì)各自或組合后適于第二層被膜或包埋具有首層被膜的顆粒。
本發(fā)明的固體IR給藥劑型或者由具有首層被膜的顆粒(一層顆粒)、具有首層被膜和第二層被膜的顆粒(二層顆粒)、一層被膜顆粒(內(nèi)相)和外相或者二層被膜顆粒(內(nèi)相)和外相組成。外相含有那些適于以活性物質(zhì)/輔助物質(zhì)顆粒產(chǎn)生片劑的輔助物質(zhì)。外相包括常規(guī)的藥用輔助物質(zhì)如填充劑和/或崩解助劑和/或助流劑、潤滑劑或分離劑如微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅或表面活性劑。
本發(fā)明IR給藥劑型中，一層被膜時，活性物質(zhì)與輔助物質(zhì)的比例在1∶0.01和1∶100之間，優(yōu)選在1∶0.05和1∶5之間。在具有第一層和第二層被膜的IR給藥劑型中，活性物質(zhì)與輔助物質(zhì)的重量比對于第一層被膜來說在1∶0.01到1∶10的范圍內(nèi)，對于第二層被膜來說在1∶0.1到1∶100的范圍內(nèi)，優(yōu)選1∶1到1∶10。本發(fā)明IR給藥形式的活性物質(zhì)的含量為0.5-90％，優(yōu)選5-50％?；钚晕镔|(zhì)或活性物質(zhì)濃縮物的平均顆粒大小(d’)在10μm-3mm的范圍內(nèi)。優(yōu)選低限為50μm、100μm或200μm。上限優(yōu)選為500μm、700μm或1mm。
本發(fā)明的成凝膠的活性物質(zhì)具體理解為以低于20％，優(yōu)選約2-10％的濃度溶于水或含緩沖劑的水性系統(tǒng)時引起溶液粘度增加的那些活性物質(zhì)。此溶液的濃度例如在5mPas*sec以上，尤其超過100mPas*sec和優(yōu)選超過500mPas*sec。
在水介質(zhì)中形成凝膠的本發(fā)明的活性物質(zhì)或其鹽或濃縮物是如通式Ⅰ的化合物L-B-D(Ⅰ)其中D代表具有藥理活性的物質(zhì)(藥物)，L代表親脂性基團并且B代表連接L和D的連接基。
尤其B代表橋-O-[(PO)(OH)O]n-，其中n=1,2,3并且L代表通式Ⅱ的脂質(zhì)部分
其中R1為具有1-30個碳原子的直鏈或支鏈，飽和或不飽和烷基鏈，它可以是未取代的或被C3-C8環(huán)烷基或者取代或未取代的苯基、鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基，C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基亞磺?；駽1-C6烷基磺酰基取代一次或數(shù)次，R2為氫，具有1-20個碳原子的直鏈或支鏈，飽和或不飽和烷基鏈，它可以是未取代的或由鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基，C1-C6烷氧基羰基或C1-C6烷基磺?；〈淮位驍?shù)次，X代表一個鍵、氧、硫、氧基羰基、羰基氧基、羰基氨基、氨基羰基、亞磺?；蚧酋；?，Y為一個鍵、氧基羰基、羰基氧基、羰基氨基、氨基羰基、氧或硫原子，并且m代表1-5的整數(shù)。
在通式Ⅱ中，優(yōu)選地，R1代表直鏈或支鏈C8-C15烷基，它另外可以由C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基取代。尤其，R1代表飽和的烷基鏈，它可以是未取代的或由C3-C8環(huán)烷基或者取代或未取代的苯基取代。尤其是，R1代表壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、環(huán)己基-己基或苯基己基，其中苯基可是未取代的或被C1-C6烷基或鹵素取代的。甲氧基、乙氧基、丁氧基和己氧基可看作R1的C1-C6烷氧基取代基。如果R1被C1-C6烷硫基基團取代，那么可具體理解為甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和己硫基。
R2優(yōu)選代表直鏈或支鏈C8-C15烷基，它另外可以由C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基取代。特別地，R2代表辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基或十四烷基。甲氧基、乙氧基、丁氧基和己氧基可優(yōu)選看作R2的C1-C6烷氧基取代基。尤其是，R2表示C8-C15烷基，優(yōu)選地為辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基或十四烷基。
如果R2被C1-C6烷硫基基團取代，那么所述取代基可具體理解為甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和己硫基。
X優(yōu)選硫、亞磺?；蚧酋；襓為氧。在特殊情況下，在脂類部分L中的雜原子X和Y可由來自卵磷脂的羧酸酯置換，因為要不然隨著藥用活性物質(zhì)相應的更快速消除在血清或在肝中會經(jīng)常發(fā)生水解裂解形成相應的溶血卵磷脂衍生物或甘油酯(首過效應)。硫醚脂類和醚脂類(X、Y=O、S)在各種物種，包括人，的血清中不顯示這種裂解。
也優(yōu)選其中X和Y代表一個價鍵、R2為氫且R1代表C1-C30烷基鏈的化合物，所述烷基鏈可以是未取代的或由C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基取代的。
m優(yōu)選為1或2且特別優(yōu)選1。
如果上文所述苯基是取代的，那么鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基羰基或C1-C6烷基磺?；鶅?yōu)選被看作取代基。
橋B通過下式來表示-O-〔(PO)(OH)O〕n-其中n可以是0、1、2或3但優(yōu)選0、1或2并且特別是1。
脂類部分L和磷酸酯橋B具有上文所述的意思，其中L優(yōu)選代表式Ⅱ的基團并且B優(yōu)選為磷酸酯橋。n為1的磷酸酯橋是特別優(yōu)選的并且R1和R2代表具有8-15個C原子的烷基基團、X為硫而Y為氧的式Ⅱ脂類部分是特別優(yōu)選的。
術語“藥理活性物質(zhì)”(稱為式Ⅰ中的D)表示法定藥物意義范圍內(nèi)的活性物質(zhì)。該活性物質(zhì)可以是已經(jīng)由官方介紹或許可的藥用試劑的活性物質(zhì)或目前作為藥用試劑登記的活性物質(zhì)。“藥理活性物質(zhì)”的定義也包括這些活性物質(zhì)的衍生物，可以是通過引入一個或多個功能基(例如將D與脂類載體部分L如羥基或氨基偶合基團)來對活性物質(zhì)修飾的衍生物。該定義也包括由也是生理活性的活性物質(zhì)B形成的前藥形式。特別是藥理活性物質(zhì)D可以被認為是由于其副作用或僅具有非常窄的量效范圍使得給予的治療所需的量會與高度危險相關或?qū)嶋H上不可能獲得控制作用而使臨床開發(fā)已經(jīng)中斷或者未被開展的那些活性物質(zhì)。
藥理活性物質(zhì)與脂類載體分子偶合時顯著改善其治療范圍是已知的。以這種方式制備的結(jié)合物成為生產(chǎn)藥用給藥劑型的新的活性物質(zhì)?？偟恼f來這種偶合使藥物活性物質(zhì)D體內(nèi)的活性增加，這是由于所形成的藥物釋放轉(zhuǎn)運系統(tǒng)使藥理活性物質(zhì)位于靶向細胞并因此而增加了藥理活性物質(zhì)的效力。這種方法一方面可以減小不得不給予的藥理活性物質(zhì)的量，另一方面在保持相同的有效量的同時增加其藥理作用。
另外可以修飾藥理活性物質(zhì)D的化學結(jié)構(gòu)，這樣使該物質(zhì)的物理或化學特性發(fā)生改變并且例如具有較高的或較低的親脂性但在其治療作用與未修飾的物質(zhì)D基本上具有相同的特性。尤其是，當通過引入功能基化學修飾物質(zhì)D使得其可通過合適的橋與脂類部分L偶合時是有利的。例如，這是通過磷酸酯基團B與脂類偶合引入羥基來完成的。如果活性物質(zhì)已經(jīng)具有磷酸酯基團如活性物質(zhì)Foscarnet(HO-P(O)(OH)-COOH)時，也可以直接用于與脂類偶合。在這種情況下，定義B中的n優(yōu)選代表數(shù)字0。
藥理活性物質(zhì)D可以是具有生物活性的化學物質(zhì)或生物物質(zhì)(抗體、肽、蛋白質(zhì)、激素、毒素等；INDEX NOMINUM,International DrugDirectory,Medpharm)及其通過引入功能基(如羥基基團)來化學修飾的衍生物。
在本發(fā)明中，所有藥理活性物質(zhì)都被認為是治療范圍內(nèi)在體外有效的但在體內(nèi)有毒的，即所有物質(zhì)具有窄的治療范圍并且具有與磷酸酯共價連接的化學功能基。另外，也可以使用那些盡管起初在其藥理化學形式中不含有功能基但可通過化學修飾引入功能基而沒有失去該物質(zhì)的化學作用的物質(zhì)。
磷酸化后通常獲得其活性形式(如在核苷的情況下)的那些藥理活性物質(zhì)優(yōu)選用于與脂類基團L結(jié)合。然后通過結(jié)合物酶解從結(jié)合物中釋放出藥理活性物質(zhì)磷酸酯。磷酸化物質(zhì)的釋放是特別重要的，因為該過程也在通常不具有磷酸化純的藥理活性物質(zhì)所必需的酶(激酶)的那些細胞中發(fā)生。通過細胞內(nèi)酶裂解釋放的結(jié)合的藥理活性物質(zhì)例如可具有細胞抑制、細胞毒性、抗腫瘤、抗病毒、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒、免疫抑制或免疫刺激作用。
如果式Ⅰ化合物含有質(zhì)子裂解基團如一個或多個羧基、磷酸酯或磺酰基，本發(fā)明也使用其相應的與醇的酯以及這些酸的藥理上可耐受的鹽如堿金屬鹽或堿土金屬鹽。相應的酯尤其是C1-C6烷基酯如甲基酯或乙基酯?？伤幱玫柠}尤其是鈉鹽和鉀鹽。
適于作為藥理活性物質(zhì)D的、可以轉(zhuǎn)化也可以不轉(zhuǎn)化為能夠通過不顯著影響其作用的然后例如可減緩腫瘤生長的功能基引入而偶合的衍生物的化合物，是一種嵌入DNA和/或RNA中抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅰ和Ⅱ的物質(zhì)，是一種微管蛋白抑制劑，是一種烷基化試劑，是一種核糖體失活化合物，是一種酪氨酸磷酸激酶抑制劑，是一種分化誘導劑、一種激素、激素激動劑或激素拮抗劑，是一種改變對細胞抑制劑多效性耐受的物質(zhì)，是一種調(diào)鈣蛋白抑制劑，是一種蛋白激酶C抑制劑，是一種糖蛋白抑制劑，是一種線粒體結(jié)合己糖激酶抑制劑，是一種γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶或谷胱甘肽-S轉(zhuǎn)移酶的抑制劑，是一種超氧化物歧化酶抑制劑，是一種HIV-1和HIV-2逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
藥理活性物質(zhì)D可以具有抗炎、抗風濕、消炎、鎮(zhèn)痛或解熱活性。另外它可以是抗心律失常劑、鈣拮抗劑、抗組胺藥物、磷酸二酯酶抑制劑或擬交感神經(jīng)藥或擬副交感神經(jīng)藥。
所有具有短的半衰期(尤其是那些具有不同器官、組織或細胞半衰期的)，低的生物利用度(即，低的吸收性、高的肝裂解作用或快速的消除作用)、低的膜滲透性(如細胞膜、血腦屏障)、骨髓毒性或其它受限制的器官毒性(如對心臟的毒性、對肝臟的毒性、對腎臟的毒性、對神經(jīng)的毒性等)，其體內(nèi)的活性濃度太低的物質(zhì)都適于作為本發(fā)明的藥理活性物質(zhì)。另外，與靶向細胞的細胞核特異作用的和在DNA或RNA水平干擾分子過程如反意低聚核苷、DNA片斷和可用于基因治療的的物質(zhì)也是合適的。
式Ⅰ中藥理活性物質(zhì)D的例子為AZT(疊氮胸苷)、FLT(氟胸苷)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、6-MPR、氟達拉濱、cladribin、噴司他丁、ara-C、ara-A、ara-G、ara-R、阿昔洛韋、更昔洛韋、膦甲酸、阿霉素、4’-表阿霉素、4’-脫氧-阿霉素、依托泊甙、柔紅霉素、伊達比星、表柔比星、米托蒽醌、長春新堿、長春堿、紫杉酚、秋水仙堿、美法侖、3’-脫氧-2-氟-腺苷、FdA、5-乙炔基尿嘧啶-9-β-D-阿拉伯糖呋喃糖苷、5-丙炔基尿嘧啶-9-β-D-阿拉伯糖呋喃糖苷、d4T、ddU、ddI、ddA、d2T、2’-脫氧-2’,2’-二氟胞苷、5-三氟甲基-2’-脫氧尿苷、5-氯-2’,3’-二脫氧-3’-氟尿苷、3’-脫氧-3’-氟肌醇、neplanocin A、利巴韋林、myolinositol、fialuridine、3TC、Lamivudine、去氧氟尿苷、替加氟、金絲桃素、假金絲桃素、Uservir、Famciclovir、Penciclovir、卡維地洛、放線菌素A、博來霉素、柔紅霉素、氟尿苷、普卡霉素、絲裂霉素C、米托蒽醌、鏈脲菌素、長春地辛、萘替米星、阿米卡星、慶大霉素、鏈霉素、卡那霉素A、妥布霉素、新霉素B、普卡霉素、papamycin、兩性霉素B、萬古霉素、膦甲酸鹽、碘苷、曲氟尿苷、阿糖腺苷以及嗎啡、前列腺素、白三烯或環(huán)孢子菌素。而且，也可考慮特非那定、地塞米松、特布他林、潑尼松龍、非諾特羅、奧西那林、沙丁醇胺、異丙腎上腺素、毒蕈堿、布拉洛爾、羥布宗、雌激素、水楊酸、普萘洛爾、抗壞血酸、spongiadiol、雙氯芬酸、isospongiadiol、氟芬那酸、地高辛、4-甲基-氨基比林、別嘌醇、茶堿、依前列醇、硝苯地平、喹寧、利血平、甲氨喋呤、苯丁酸氮芥、spergualine、布洛芬、吲哚美辛、柳氮磺胺吡啶、青霉胺、氯喹。
優(yōu)選的藥理活性物質(zhì)例如也有肽、蛋白質(zhì)和低聚核苷如促皮質(zhì)激素、降鈣素、去氨加壓素、促性腺激素、戈舍瑞林、胰島素、zypressin、β-促黑激素、α-促黑激素、胞壁酰二肽、催產(chǎn)素、后葉加壓素、FK-506、奧曲肽或enalkiren。
在本發(fā)明中，核苷的脂類結(jié)合物是優(yōu)選的活性物質(zhì)。其中疊氮胸苷結(jié)合物、氟胸苷結(jié)合物和5-氟尿嘧啶結(jié)合物是特別優(yōu)選的。3’-疊氮-3’-脫氧-5’-胸苷酸-單〔3-(十二烷硫基)-2-癸氧基-丙基〕-酯的鈉鹽、3’-氟-3’-脫氧-5’-胸苷酸-單〔3-(十二烷硫基)-2-癸氧基-丙基〕-酯的鈉鹽和5-氟-5’-尿苷酸-單〔3-(十二烷硫基)-2-癸氧基-丙基〕-酯的鈉鹽是特別優(yōu)選的。進一步優(yōu)選的脂類結(jié)合物是(3-十二烷巰基-2-癸氧基)-丙氧基-氧膦基羥基-甲酸及其鈉鹽和烷基酯。
上文所述的藥理活性物質(zhì)和可由其產(chǎn)生的結(jié)合物僅僅是例舉性的，并不限制本發(fā)明的構(gòu)思。
每一給藥劑型(如片劑)中的成凝膠的活性物質(zhì)的含量為1-500mg，優(yōu)選10-300mg，特別是約100-250mg，因此各個給藥劑型的重量應當不超過1000mg。如果各個給藥劑型是片劑，這些片劑可以具有形成膜的包衣以便例如實現(xiàn)對味道的調(diào)節(jié)作用或影響活性物質(zhì)釋放的作用。
本發(fā)明制備IR給藥劑型的方法可按下列步驟進行(1)通過混合、制粒(建構(gòu)或分解制粒的所有變化形式)來涂敷調(diào)節(jié)膨脹的首層被膜，優(yōu)選地，將活性物質(zhì)或活性物質(zhì)濃縮物與上文所述各個相容的輔助物質(zhì)單獨地或這些輔助物質(zhì)的結(jié)合物濕法制?；驀婌F制粒、干法制粒、噴霧干燥、噴霧固化或壓制成粒。
在該過程中，活性物質(zhì)和輔助物質(zhì)之間的比例在1∶0.01和1∶100之間，優(yōu)選1∶0.05和1∶5之間。
(2)通過混合、制粒(建構(gòu)或分解制粒的所有變化形式)來涂敷第二層被膜，優(yōu)選地，將按(1)制備的一層顆粒與所述的各個相容的輔助物質(zhì)單獨地或其結(jié)合物濕法制?；驀婌F制粒、干法制粒、噴霧干燥、噴霧固化或壓制成粒。
在該過程中，活性物質(zhì)和輔助物質(zhì)之間的比例在1∶0.1和1∶100之間，優(yōu)選1∶1和1∶10之間。
可以任選地將一層被膜顆?；蚨颖荒ゎw粒以常規(guī)方式與由常規(guī)藥用輔助物質(zhì)如填充劑和/或崩解助劑和/或助流劑、潤滑劑或分離劑組成的外相混合。
本發(fā)明的IR給藥劑型具有在30分鐘后釋放35％以上或在1小時后釋放70％以上活性物質(zhì)的優(yōu)點。優(yōu)選地，活性物質(zhì)的釋放在1小時后至少80-95％，特別是至少90％。
在活性物質(zhì)顆粒周圍具有首層被膜的本發(fā)明的給藥劑型具有下列優(yōu)點1)預防或減少溶于水介質(zhì)時活性物質(zhì)顆粒形成凝膠并因此改善最終給藥劑型的體外溶出速度。
2)避免在濕潤介質(zhì)(顆粒產(chǎn)生過程)中和后來給藥劑型在水介質(zhì)中溶出過程中活性物質(zhì)顆粒的凝聚。
3)對由任選的第二層被膜中的輔助物質(zhì)引起的活性物質(zhì)的分解產(chǎn)生保護作用。
4)避免在生產(chǎn)過程中和給藥劑型的貯存過程中活性物質(zhì)受潮。
5)通過改進活性物質(zhì)與其它輔助物質(zhì)的連結(jié)(interlocking)而增加所產(chǎn)生的壓制材料的硬度。
另外，第二層膜(或具有首層被膜的活性物質(zhì)顆粒的包被)對IR給藥劑型來說具有下列附加的優(yōu)點1、明顯改善包被在一層顆粒(內(nèi)相)中的壓制材料的崩解作用。這樣在具有首層被膜的活性物質(zhì)的顆粒開始形成凝膠之前其表面首先被擴展。
2、更進一步產(chǎn)生物理保護作用避免外相中的輔助物質(zhì)使活性物質(zhì)分解。
3、保證外相的有效性(如崩解作用)。
4、連結(jié)(interlock)壓片期間各個包被顆粒的能力。
5、掩蓋活性物質(zhì)的可塑特性以確保與壓縮力無關的完好的壓制而使壓制材料產(chǎn)生高的硬度和低的損耗。
本發(fā)明優(yōu)選的制備IR給藥劑型的方法是在第一步中使用本發(fā)明的輔助物質(zhì)將抑制活性物質(zhì)形成凝膠的首層被膜應用到活性物質(zhì)表面。優(yōu)選通過將活性物質(zhì)與大分子輔助物質(zhì)和任選地更進一步的藥用輔助物質(zhì)混合、制粒、噴霧干燥、噴霧固化和壓制成粒來進行。所使用的活性物質(zhì)顆粒優(yōu)選具有10-500μm的直徑。那么在該步驟中形成的顆粒具有大于10μm的直徑，特別是50-700μm。在第二步中，使用本發(fā)明的輔助物質(zhì)或更進一步的藥用添加劑來進行第二層包衣或包被在第一步中獲得的顆粒。該制備步驟可以任選使用更進一步的制粒添加劑同樣通過將顆?；旌?、制粒、噴霧干燥、噴霧固化或壓制成粒來進行。這樣獲得的顆粒具有兩層結(jié)構(gòu)，其中顆粒核是由活性物質(zhì)本身形成的，內(nèi)層被膜(首層被膜)由輔助物質(zhì)層或被膜組成，它含有本發(fā)明的輔助物質(zhì)。然后其它輔助物質(zhì)被包含在第二層被膜(二層被膜)中，該層被膜涂敷在首層被膜上。在一層被膜的情況下，活性物質(zhì)與輔助物質(zhì)的比優(yōu)選在1∶0.01到1∶10的范圍內(nèi)。在第二層被膜中，活性物質(zhì)與輔助物質(zhì)的比優(yōu)選為1∶0.1到1∶100。在第三步中，可將外相(如制片助劑)與二層被膜的顆?；旌弦员憧蓪⒁源朔绞街苽涞闹破镔|(zhì)直接壓成藥片。可以任選地用中性膜或用調(diào)節(jié)活性物質(zhì)的味道或釋放的膜來包衣上述制備的藥片。
下面，通過下列實施例更進一步闡明本發(fā)明，但并不是對本發(fā)明的限定。
實施例1變化形式A和B顯示以常規(guī)方法生產(chǎn)的給藥劑型，變化形式C是本發(fā)明的給藥劑型<
>活性物質(zhì)3’-疊氮-3’-脫氧-5’-胸苷酸-單〔3-(十二烷硫基)-2-癸氧基-丙基〕-酯的鈉鹽活性物質(zhì)形成凝膠的特性制備活性物質(zhì)的7％的水溶液時，溶液的粘度為500-600mPas*sec(起始值1mPas*sec)。
在第一步中，通過用輔助物質(zhì)的水懸浮液(2)包裹活性物質(zhì)顆粒(1)來產(chǎn)生第一層包衣，在第二步中，通過第一步中獲得的顆粒與組分(3)-(5)一起濕法制粒來產(chǎn)生第二層包衣。通過混合組分(6)-(10)來制備外相。然后，將如此獲得的藥物壓制成片并測定所得藥片的硬度和損耗。在變化形式A和B中，省去制備第一層被膜。
該實施例表明本發(fā)明的具有第一層和第二層包衣活性物質(zhì)的IR給藥劑型不起殼并且顯示非常低的損耗，而且其硬度明顯增加。在變化形式A和B中，以常規(guī)方法制備形成凝膠的活性物質(zhì)來與大量的崩解促進輔助物質(zhì)(微晶纖維素和乳糖)并與粘合劑PVP(polyvidonK25)形成顆粒。在變化形式3中，崩解促進輔助物質(zhì)的量大約被減少三分之一但存在有輔助物質(zhì)氣溶膠(aerosil)(高度分散的二氧化硅)。而且，所使用的包衣方法確?；钚晕镔|(zhì)由連續(xù)的包衣(第一層包衣)包裹。僅僅在變化形式C中獲得具有好的物理特性的藥片，其釋放滿足所期望的要求。在制片期間，藥片的起殼可被減少到低于1％的低值。另外，本發(fā)明的IR給藥劑型已經(jīng)顯示1小時后釋放90％的活性物質(zhì)。
實施例2按類似于實施例1的方法制備下列三個給藥劑型的變化形式變化形式A和B表示以常規(guī)方法制備的給藥劑型，變化形式C為本發(fā)明的給藥劑型
活性物質(zhì)R,S-(3-十二烷硫基-2-癸氧基)-丙氧基-氧膦基甲酸(二鈉鹽或甲基酯)該實施例顯示活性物質(zhì)周圍具有首層和第二層被膜的本發(fā)明IR給藥劑型沒有起殼并且具有極低的損耗，而且具有很大的硬度。另外，本發(fā)明的IR給藥劑型在1小時后已經(jīng)釋放80％的活性物質(zhì)。
實施例3按類似于實施例1的方法制備下列三個給藥劑型的變化形式其中變化形式A和B表示以常規(guī)方法制備的給藥劑型，變化形式C為本發(fā)明的給藥劑型
活性物質(zhì)3’-氟-3’-脫氧-5’-胸苷酸-單〔3-(十二烷硫基)-2-癸氧基-丙基〕-酯的鈉鹽活性物質(zhì)的2％的水溶液的粘度6mPas*sec。
該實施例顯示具有首層和第二層被膜的本發(fā)明IR給藥劑型沒有起殼并且僅僅略有損耗，另外具有明顯較好的硬度。
權利要求
1.固體立即釋放給藥劑型，它含有在被膜中的在水介質(zhì)中具有形成凝膠特性的治療活性物質(zhì)或活性物質(zhì)濃縮物，所述被膜含有抑制或補償凝膠形成的輔助物質(zhì)。
2.權利要求1的立即釋放給藥劑型，其中除調(diào)節(jié)膨脹的首層被膜外，活性物質(zhì)或活性物質(zhì)的濃縮物由更進一步的由合適的輔助物質(zhì)制備的被膜(第二層被膜)包圍。
3.權利要求1的立即釋放給藥劑型，其中輔助物質(zhì)來自大分子物質(zhì)如聚乙烯吡咯烷酮、明膠、明膠衍生物、淀粉、淀粉衍生物、纖維素、纖維素衍生物、聚乙二醇類、聚乙烯醇類和聚丙烯酸類以及來自糖、糖醇、甘油酯、脂肪酸的鹽、脂肪、蠟、表面活性劑、硅酸鹽或高度分散的二氧化硅并且單獨或相互結(jié)合形成被膜。
4.權利要求2的立即釋放給藥劑型，其中第二層被膜由權利要求3所述的各個輔助物質(zhì)或其結(jié)合組成。
5.權利要求1-4任一項的立即釋放給藥劑型，其中它還具有外相。
6.權利要求5的立即釋放給藥劑型，其中外相由常規(guī)藥用輔助物質(zhì)如填充劑和/或崩解助劑和/或助流劑、潤滑劑或分離劑組成。
7.權利要求1和3的立即釋放給藥劑型，其中活性物質(zhì)或活性物質(zhì)的濃縮物與輔助物質(zhì)的比為1∶0.01到1∶100。
8.權利要求7的立即釋放給藥劑型，其中比例為1∶0.05到1∶5。
9.權利要求1-4的立即釋放給藥劑型，其中對于第一層被膜來說，活性物質(zhì)或活性物質(zhì)的濃縮物與輔助物質(zhì)的比例為1∶0.01到1∶10，而對于第二層被膜來說為1∶0.1到1∶100，優(yōu)選為1∶1到1∶10。
10.權利要求1-9任一項的立即釋放給藥劑型，其中活性物質(zhì)的含量為0.5-90％，優(yōu)選5-50％。
11.權利要求1-10任一項的立即釋放給藥劑型，其中活性物質(zhì)或活性物質(zhì)濃縮物的平均顆粒大小(d’)約為0.01mm到3mm。
12.權利要求1-11任一項的立即釋放給藥劑型，其中它含有通式Ⅰ的活性物質(zhì)或活性物質(zhì)的濃縮物L-B-D(Ⅰ)其中D代表具有藥理活性的物質(zhì)，L代表親脂性基團并且B代表連接L和D的連接基。
13.權利要求12的立即釋放給藥劑型，其中D為藥理活性物質(zhì)B代表橋-O-[(PO)(OH)O]n-，其中n=1,2,3,L代表通式Ⅱ的脂類部分
其中R1為具有1-30個碳原子的直鏈或支鏈，飽和或不飽和的烷基鏈，它可以是未取代的或被C3-C8環(huán)烷基或者取代或未取代的苯基、鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基，C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基亞磺?；駽1-C6烷基磺?；〈淮位驍?shù)次，R2為氫，具有1-20個碳原子的直鏈或支鏈，飽和或不飽和的烷基鏈，它可以是未取代的或由鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基，C1-C6烷氧基羰基或C1-C6烷基磺酰基取代的，X代表一個鍵、氧、硫、氧基羰基、羰基氧基、羰基氨基、氨基羰基、亞磺?；蚧酋；?，Y為一個鍵、氧基羰基、羰基氧基、羰基氨基、氨基羰基、氧或硫原子，并且m代表1-5的整數(shù)。
14.權利要求13的立即釋放給藥劑型，其中它含有的活性物質(zhì)或活性物質(zhì)的濃縮物中的式Ⅱ中R1代表直鏈或支鏈C8-C15烷基，它可以是由C3-C8環(huán)烷基或者取代或未取代的苯基取代的，R2代表直鏈或支鏈C8-C15烷基鏈，X為硫、亞磺酰基或磺?；襓為氧，其中X和Y也可以是來自卵磷脂的羧酸酯。
15.權利要求14的立即釋放給藥劑型，其中R1代表壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、環(huán)己基-己基或苯基己基，且R2代表辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基或十四烷基，它可被C1-C6烷氧基取代基如甲氧基、乙氧基、丁氧基或己氧基取代或者被C1-C6烷硫基基團如甲硫基、乙硫基、丁硫基或己硫基基團取代。
16.權利要求14的立即釋放給藥劑型，其中R1和R2表示具有8-15個碳原子的烷基基團，X表示硫，Y表示氧且在磷酸酯橋中n等于0或1。
17.權利要求14的立即釋放給藥劑型，其中R1為C1-C30烷基鏈，它可被C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基取代，R2為氫，X和Y代表一個鍵，且m為1或2，優(yōu)選1。
18.權利要求1-17任一項的立即釋放給藥劑型，它含有選自核苷的脂類結(jié)合物的活性物質(zhì)或活性物質(zhì)的濃縮物。
19.權利要求18的立即釋放給藥劑型，其中它含有疊氮胸苷結(jié)合物、氟胸苷結(jié)合物和5-氟尿嘧啶結(jié)合物。
20.權利要求12-17任一項的立即釋放給藥劑型，其中n表示數(shù)字0且D表示基團-P(O)(OH)-COOH及其酯和生理上可耐受的鹽。
21.制備立即釋放給藥劑型的方法，它是通過將具有在水介質(zhì)中形成凝膠特性的活性物質(zhì)或活性物質(zhì)濃縮物與單一的或結(jié)合的權利要求3所述的輔助物質(zhì)混合、制粒、噴霧干燥、噴霧固化或壓制成粒來進行的。
22.制備權利要求1的給藥劑型的方法，其中第一步是用抑制凝膠形成的輔助物質(zhì)的第一層被膜涂覆活性物質(zhì)顆粒，第二步是用輔助物質(zhì)的第二層被膜涂覆第一步中獲得的顆粒，并且可以任選地將所得的顆粒壓制成片，其中在第一層被膜和在第二層被膜中的輔助物質(zhì)具有形成凝膠的特性。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有在水介質(zhì)中具有形成凝膠特性的治療活性物質(zhì)或活性物質(zhì)的濃縮物特別是核苷的脂類結(jié)合物的固體立即釋放給藥劑型(IR給藥劑型),也涉及制備該劑型的方法。
文檔編號A61P31/00GK1214629SQ97193302
公開日1999年4月21日 申請日期1997年1月24日 優(yōu)先權日1996年1月26日
發(fā)明者Ｒ·Ｄ·加貝爾, A·維爾, H·沃格 申請人:曼海姆泊靈格股份公司