專利名稱：含低劑量雌二醇的口服固體劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有低劑量雌二醇的藥物組合物，具體而言，涉及含有低劑量雌二醇的口服固體劑型。本發(fā)明的劑型允許雌二醇在儲(chǔ)存期間具有好的化學(xué)穩(wěn)定性，同時(shí)還實(shí)現(xiàn)雌二醇在水中高的溶出度。
背景技術(shù)：
含有天然或合成來(lái)源的甾族激素的藥物劑型通常含有低劑量的這些活性成分。在本發(fā)明中，雌二醇的劑量顯著低于目前為止在治療女性中與不足的內(nèi)源性雌激素水平有關(guān)的身體病癥(physicalcondition)中口服給予的劑量。
根據(jù)US 5,891,868(Cummings等)，通過(guò)每日經(jīng)皮給予約20μg的雌二醇或甚至小于約20μg的雌二醇降低了絕經(jīng)后女性中骨折的風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)皮給藥得到5至20pg/ml的有效血清水平，血清水平在該范圍內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間保持。Cummings等還建議通過(guò)其它合適的途徑，例如通過(guò)口服或腸胃外途徑給予外源性雌激素，但是Cummings等還指出“雌激素應(yīng)該經(jīng)腸胃外或經(jīng)皮給予，而不應(yīng)該經(jīng)口服給予。相對(duì)于口服給予而言，優(yōu)選前兩種給予途徑，因?yàn)榭诜o予雌激素可能導(dǎo)致性激素結(jié)合球蛋白水平增加。性激素結(jié)合球蛋白可能減弱向絕經(jīng)后個(gè)體，特別是表現(xiàn)出骨質(zhì)疏松或骨礦密度下降征候的個(gè)體給予雌激素的有益作用”。因此，由于Cummings等提及的原因，認(rèn)為低劑量的雌激素如雌二醇口服給予是有問(wèn)題的。
此外，通常認(rèn)為使用口服給予低劑量活性劑以確保在個(gè)體中在達(dá)到18-24小時(shí)的長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)具有恒定的低血清水平以及以重復(fù)的方式在女性的大群體中實(shí)現(xiàn)這一情況都是有問(wèn)題的。特別地，認(rèn)為當(dāng)給予雌激素雌二醇時(shí)是有問(wèn)題的，盡管其以微粉化形式提供的事實(shí)，但是其仍表現(xiàn)極低的生物利用度。因此，每日口服給予1至3mg雌二醇后微粉化雌二醇的生物利用度僅為約3至5％。該低的生物利用度主要是由于在腸中以及在肝臟中的廣泛代謝。由于這一原因，預(yù)計(jì)口服給予較低劑量的雌二醇經(jīng)該廣泛代謝導(dǎo)致甚至更大的雌二醇損失，因?yàn)榇x酶與雌二醇的比例要高得多。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員將不期望通過(guò)對(duì)從每日口服給予1-3mg雌二醇得到的已知血清水平進(jìn)行線性外推來(lái)能夠成功地確定產(chǎn)生5-30pg/ml的恒定血清水平的雌二醇的正確低劑量。
當(dāng)配制欲用于低劑量高疏水性活性成分如雌二醇速釋的固體口服劑型時(shí)，藥學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員將考慮i)增加口服劑型向較小片段的崩解，ii)增加活性成分向胃液中的釋放，和iii)增加活性成分在胃液中的溶出速率以防止活性成分在上消化道被吸收之前進(jìn)入下消化道，上消化道是大分子吸收的主要部位。
為達(dá)到上述目的，作為第一選擇，藥學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員將選擇使用活性成分的微粉化材料配制固體劑型以提供大的表面積。則較大的表面積將允許快速溶出。
作為第二選擇，本領(lǐng)域技術(shù)人員將聯(lián)合使用促進(jìn)崩解的賦形劑與促進(jìn)活性成分在水中或在胃液中濕潤(rùn)/增溶的賦形劑來(lái)配制固體劑型。通常，本領(lǐng)域技術(shù)人員將選擇聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，其是具有增溶作用(改善濕潤(rùn)性)的賦形劑，而且結(jié)合能力也使該賦形劑成為特別是當(dāng)配制高疏水性藥物的口服固體劑型時(shí)的“第一選擇”選擇。聚乙烯吡咯烷酮的增溶作用在文獻(xiàn)中已很好地被描述。例如，已證明聚乙烯吡咯烷酮增加阿替洛爾的溶解度和溶出速率(Moneghini等，Int JPharm 175；1998；177-183)并大大增加潑尼松龍、呋喃妥因和呋喃西林從含有1-10％重量/重量的聚乙烯吡咯烷酮的凝膠中的溶出(Voigt等，Pharmazie 35；1980311-312)。
WO 01/52857描述了含有1-3mg雌二醇和聚乙烯吡咯烷酮25000的口服劑型的制備。
但是，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)當(dāng)較低劑量的雌二醇應(yīng)用于與WO01/52857實(shí)施例1中所述片劑制劑相似的片劑制劑中時(shí)，檢測(cè)到儲(chǔ)存期間雌二醇的顯著丟失，即雌二醇不再是化學(xué)穩(wěn)定的。
因此，本發(fā)明的目的是提供含有低劑量雌二醇的穩(wěn)定口服固體劑型，而不損害雌二醇在胃液中的快速釋放和溶出以在所述劑型單次給予女性后在約至少18-24小時(shí)的長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)獲得穩(wěn)定的足夠低的雌二醇血清水平。
換言之，本發(fā)明的目的是提供含有低劑量的雌二醇的口服固體劑型，其同時(shí)滿足以下條件●口服給予后在胃液中速釋雌二醇以使雌二醇以高生物利用的方式吸收●化學(xué)和物理穩(wěn)定的，特別是雌二醇●雌二醇的穩(wěn)定且足夠吸收，以實(shí)現(xiàn)恒定保持在5至20pg/ml范圍內(nèi)的雌二醇的血清水平●高的含量均勻度●優(yōu)選地，雌二醇的劑量低于以前用于絕經(jīng)后女性治療的劑量描述含有低劑量雌激素而不含聚乙烯吡咯烷酮的藥物組合物的現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)以下描述。
WO 02/47692描述了含有10-30μg雌二醇的陰道片劑組合物。WO 02/47692中公開(kāi)的陰道片劑組合物不適合于口服使用，而且本領(lǐng)域技術(shù)人員將立即意識(shí)到雌二醇將從這種陰道片劑組合物中緩慢釋放。
WO 97/12600(等同于US 6,060,077)涉及含有2.5-15μg17β-雌二醇的陰道膠囊劑。這種陰道組合物也不適合于口服給藥。
US 6,326,366泛泛地描述了含有0.2至5mg雌激素如雌二醇和異黃酮的混合物的口服劑型。但是，在工作實(shí)施例中，給予的是0.625mg的雌激素。本發(fā)明的口服固體劑型優(yōu)選不含異黃酮。
US 3,318,925描述了含有量為50μg的7α-甲基雌酮和7α-甲基雌酮3-甲基醚的藥物組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決上述問(wèn)題。因此，第一方面，本發(fā)明涉及固體口服劑型，其含有雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物；和至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑，所述雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物的量在治療上等同于0.01mg至0.5mg的量的雌二醇半水合物，條件是當(dāng)聚乙烯吡咯烷酮存在時(shí)，則聚乙烯吡咯烷酮與雌二醇的重量比小于10∶1。
另一方面，本發(fā)明涉及用作藥物的本發(fā)明的口服固體劑型。
當(dāng)本發(fā)明的口服固體劑型口服給予女性時(shí)，所產(chǎn)生的血清水平在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持恒定的低并且為對(duì)于預(yù)防內(nèi)源性雌激素水平下降的女性中骨折足夠有效的水平。因此，另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的口服固體劑型用于制備用于預(yù)防絕經(jīng)后女性中骨礦密度下降的藥物的用途。
類似方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的口服固體劑型用于制備用于治療女性中特別是絕經(jīng)后女性中不足的內(nèi)源性雌二醇水平的癥狀的藥物的用途。
另一方面，本發(fā)明涉及雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物的口服固體劑型的制備方法，所述雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物的劑量為0.01mg至0.25mg，所述方法包括以下步驟a)提供雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物與至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑的粉末狀混合物；
b)通過(guò)加入粘合劑將所述粉末狀混合物制顆，條件是當(dāng)使用聚乙烯吡咯烷酮時(shí)，則聚乙烯吡咯烷酮與雌二醇的重量比小于10∶1；和任選地c)將所得顆粒與其它藥學(xué)可接受的賦形劑混合；和d)將所得混合物轉(zhuǎn)變?yōu)楣腆w單元?jiǎng)┬汀?br> 通過(guò)以下的公開(kāi)內(nèi)容和所附的權(quán)利要求書(shū)，本發(fā)明的其它方面將是清楚。
附圖簡(jiǎn)述

圖1顯示直到48小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)雌二醇的平均血清水平(pg/ml)。Y軸表示給予單劑量雌二醇后雌二醇的血清濃度，單位是pg/ml，X軸表示給予單劑量雌二醇后的時(shí)間(小時(shí))。實(shí)線和虛線分別是口服給予190μg和100μg單劑量雌二醇半水合物后的血清曲線(profile)。內(nèi)源性雌二醇血清平均水平(基線)為3-3.5pg/ml。
具體實(shí)施例方式
如上所述，作為第一選擇，在制備固體劑型中本領(lǐng)域技術(shù)人員將建議使用聚乙烯吡咯烷酮作為粘合劑，因?yàn)樵撡x形劑還增強(qiáng)疏水性活性成分的濕潤(rùn)性。如本文實(shí)施例1所清楚顯示，微粉化的雌二醇半水合物的表面是高度疏水的，因?yàn)樗鼛缀醪蝗苡谒捎诒砻娣e的增加這應(yīng)該被預(yù)期到。實(shí)施例1還表明將聚乙烯吡咯烷酮加入微粉化雌二醇中對(duì)溶出具有顯著影響；不管雌二醇與聚乙烯吡咯烷酮的重量比，微粉化雌二醇都迅速溶解。
非常令人意想不到地，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)當(dāng)在制備含有低劑量雌二醇的固體劑型中使用聚乙烯吡咯烷酮時(shí)，發(fā)生了不可接受的穩(wěn)定性問(wèn)題(參見(jiàn)本文實(shí)施例3)。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所預(yù)期的，含較高劑量如1、2或3mg的雌二醇的相似固體劑型是穩(wěn)定的(參見(jiàn)本文實(shí)施例4)。
因此，從純穩(wěn)定性方面，本領(lǐng)域技術(shù)人員可能考慮用其它相關(guān)藥學(xué)可接受的成分代替聚乙烯吡咯烷酮的含量。但是，在藥學(xué)領(lǐng)域中不存在聚乙烯吡咯烷酮的合適替代物，即除PVP之外，不存在具有粘合作用以及增溶作用的藥學(xué)可接受的賦形劑。因此，考慮到PVP的破壞性作用，粘合劑可以從歸類為所謂的“第二選擇”的粘合劑中選擇。但是，記住它們不具有與聚乙烯吡咯烷酮一樣優(yōu)異的濕潤(rùn)性，本領(lǐng)域技術(shù)人員將被教導(dǎo)與使用這些較低效率的粘合劑相反。
與本領(lǐng)域技術(shù)人員可能預(yù)期的相反，本發(fā)明的發(fā)明人現(xiàn)在提供一種快速釋放的含有低劑量雌二醇的固體劑型，其中所述雌二醇是化學(xué)穩(wěn)定的并表現(xiàn)出在水中的快速溶出，而其中沒(méi)有使用增溶劑，甚至沒(méi)有使用超崩解劑(super disintergrant)(參見(jiàn)本文實(shí)施例2和5)。
此外，如本文實(shí)施例6所示，口服給予女性單劑量的本發(fā)明的含有100或190μg的雌二醇半水合物的片劑后，導(dǎo)致雌二醇的血清水平長(zhǎng)時(shí)間保持在期望的5至20pg/ml范圍內(nèi)。數(shù)據(jù)還證明即使是非常低劑量的雌二醇半水合物(100μg)也產(chǎn)生期望的水平，盡管預(yù)期與較高劑量190μg相比該低劑量被更廣泛地代謝。
本發(fā)明涉及含有非常低劑量的雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物作為治療活性成分的口服固體劑型。該劑型具有以下特征迅速崩解；活性成分快速溶出；當(dāng)口服給予時(shí)合適的生物利用度；活性成分的血清值恒定于2-30pg/ml，例如5-20pg/ml范圍；活性成分具有高的化學(xué)穩(wěn)定性以及高的含量均勻度。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“口服固體劑型”一般是指(包括僅吞服以及咀嚼形式的)片劑、膠囊劑、顆粒劑、包封于扁囊(sachet)中的顆粒劑和丸劑。因此，本發(fā)明的固體劑型可以是片劑、膠囊劑、軟膠囊劑(gelcap)、顆粒劑、扁囊劑或丸劑的形式。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，口服固體劑型是片劑或膠囊劑的形式，特別是片劑的形式。
在本發(fā)明的令人感興趣的實(shí)施方案中，所述活性成分是雌二醇的藥學(xué)可接受的衍生物。術(shù)語(yǔ)“其藥學(xué)可接受的衍生物”和“雌二醇的藥學(xué)可接受的衍生物”是指雌二醇的酯，如硫酸酯；雌二醇以及雌二醇酯的鹽例如鈉鹽，如硫酸酯的鈉鹽；以及本領(lǐng)域中已知的其它衍生物。一般而言，雌二醇的酯在雌二醇的3位或7位。典型的雌二醇酯的特定實(shí)例包括雌二醇戊酸酯、雌二醇乙酸酯、雌二醇丙酸酯、雌二醇庚酸酯(estradiol enantate)、雌二醇十一酸酯、雌二醇苯甲酸酯、雌二醇環(huán)戊丙酸酯(estradiol cypionate)、雌二醇硫酸酯、雌二醇氨基磺酸酯，及其鹽。
術(shù)語(yǔ)“雌二醇“意指雌二醇可以是17-α-雌二醇或17-β-雌二醇的形式。優(yōu)選地，所述雌二醇是17-β-雌二醇的形式。術(shù)語(yǔ)“雌二醇”還包括水合形式的雌二醇，特別是雌二醇半水合物。
優(yōu)選使雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物為有助于在整個(gè)組合物中均勻分布雌二醇的形式，例如具有增加的表面積的形式。因此，雌二醇優(yōu)選是微粉化形式，或可以溶于溶劑如乙醇中，然后噴灑至惰性載體顆粒的表面上。當(dāng)雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物以微粉化形式提供時(shí)，則具有以下用激光衍射測(cè)定的粒徑分布90％的顆粒具有≤20μm的直徑，50％的顆粒具有≤10μm，優(yōu)選≤5μm的直徑。應(yīng)該理解，術(shù)語(yǔ)“微粉化”還指由激光衍射測(cè)定的粒徑分布為90％的顆粒具有大于0.1μm，優(yōu)選0.2μm的直徑。激光衍射對(duì)粒徑的測(cè)定可以使用Sympatec HELIOS進(jìn)行，在1-4bar的壓力下操作(分散)。
如上所述，本發(fā)明的劑型包含低劑量的雌二醇。術(shù)語(yǔ)“低劑量”是指雌二醇在固體劑型中的劑量，定義為低于目前已知的有效治療絕經(jīng)后女性中潮熱的日劑量，即低于1-3mg雌二醇的劑量。因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“低劑量”是指口服劑型含有的的雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物的量在治療上等同于0.01mg至0.5mg的量的雌二醇半水合物。優(yōu)選地，所述口服劑型含有的雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物的量在治療上等同于0.05mg至0.4mg的量，例如0.05mg至0.3mg的量，例如0.05mg至0.25mg的量的雌二醇半水合物。更優(yōu)選所述口服固體劑型含有的雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物的量在治療上等同于0.1mg至0.2mg的量，例如0.15至0.2mg的量的雌二醇半水合物。在本發(fā)明的非常令人感興趣的實(shí)施方案中，所述口服固體劑型含有的雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物的量在治療上等同于約0.1mg，約0.11mg，約0.12mg，約0.13mg，約0.14mg，約0.15mg，約0.16mg，約0.17mg，約0.18mg，約0.19mg或約0.20mg的量，優(yōu)選約0.1mg，約0.15mg，約0.19mg和約0.2mg的量的雌二醇半水合物。上述劑量?jī)?yōu)選相應(yīng)于日劑量。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述活性成分是雌二醇半水合物。但是，在使用無(wú)水雌二醇、雌二醇鹽或其藥學(xué)可接受的衍生物的情況下，當(dāng)已知雌二醇半水合物的有效劑量時(shí)，確定這些其它形式的藥理學(xué)/治療上等同的劑量對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是常規(guī)的。例如，Timmer和Geurts的文章提供了如何確定等同劑量的指導(dǎo)(參見(jiàn)″Bioequivalence assessment of three differentestrodiol formulations in postmenopausal women in an open，randomized，single-dose，3-way cross-over″in European Journal of Drug Metabolismand Pharmacokinetics，24(1)47-53，1999)。
如上所述，本發(fā)明的口服劑型表現(xiàn)活性成分的速釋。短語(yǔ)“速釋”、“迅速釋放”和“快速釋放”是可以互換使用的術(shù)語(yǔ)，它們是指崩解時(shí)間短，而可能使活性成分快速溶出的事實(shí)。崩解時(shí)間應(yīng)該少于10分鐘，優(yōu)選少于5分鐘，如根據(jù)《美國(guó)藥典》(the United States Pharmacopoeia)(USP 27；<701>章)，不使用盤(pán)來(lái)測(cè)定。優(yōu)選崩解時(shí)間小于4分鐘，更優(yōu)選少于3或2分鐘。
此外，口服劑型表現(xiàn)雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物在水中的迅速溶出。術(shù)語(yǔ)“迅速溶出”是指大于70％的雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物在溶出測(cè)試開(kāi)始后30分鐘內(nèi)從劑型中溶出。根據(jù)《美國(guó)藥典》(USP 27；<701>章)的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行溶出測(cè)試，使用在37℃下的900ml水作為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速50rpm，溶出儀器裝有槳。優(yōu)選地，溶出測(cè)試開(kāi)始后30分鐘內(nèi)有大于80％，例如大于90％的雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物從劑型中溶出。雌二醇還可以更快地溶解，因此當(dāng)上述測(cè)試時(shí)在15分鐘內(nèi)有大于70％，大于80％，大于85％或大于90％的雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物溶出。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“高的化學(xué)穩(wěn)定性”意指在40℃和75％RH下在暗處儲(chǔ)存3個(gè)月后，活性成分如雌二醇半水合物的起始量的至少95重量％存在于所述劑型中。在本發(fā)明的特別令人感興趣的實(shí)施方案中，在40℃和75％RH下在暗處儲(chǔ)存6個(gè)月后，活性成分如雌二醇半水合物的起始量的至少85重量％，優(yōu)選至少90重量％，更優(yōu)選至少95重量％存在于所述劑型中。在本發(fā)明的更優(yōu)選的實(shí)施方案中，在40℃和75％RH下在暗處儲(chǔ)存9個(gè)月后，活性成分如雌二醇半水合物的起始量的至少85重量％，優(yōu)選至少90重量％，更優(yōu)選至少95重量％存在于所述劑型中。在本發(fā)明的更優(yōu)選的實(shí)施方案中，在40℃和75％RH下在暗處儲(chǔ)存12個(gè)月后，活性成分如雌二醇半水合物的起始量的至少85重量％，優(yōu)選至少90重量％，更優(yōu)選至少95重量％存在于所述劑型中。
術(shù)語(yǔ)“高的含量均勻度”是指雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物含量在本發(fā)明的劑型中的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差小于6％，優(yōu)選小于3％，例如小于2％，如小于1％。
術(shù)語(yǔ)“生物利用度”是指口服給予后吸收進(jìn)入血液循環(huán)中的雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物的量，通常相對(duì)于靜脈內(nèi)(i.v.)給予相似量的相同活性成分后存在于循環(huán)血液中的量來(lái)測(cè)定。生物利用度可以測(cè)定為AUC(口服給予)/AUC(i.v.給予)的比，或相應(yīng)的Tmax、Cmax或平均滯留時(shí)間(MRT)的比。
通過(guò)本發(fā)明，已發(fā)現(xiàn)含有低劑量雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物的口服固體劑型需要適當(dāng)?shù)恼{(diào)整并對(duì)賦形劑進(jìn)行選擇以成為化學(xué)穩(wěn)定的。首先，已證明應(yīng)該去除降解可能性如氧化可能性大于聚乙烯吡咯烷酮或與之相似的賦形劑或者將它們的量降至最低。因此，本發(fā)明的令人感興趣的實(shí)施方案包括其中去除聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮以相當(dāng)?shù)偷牧看嬖诘慕M合物/口服固體劑型。例如，聚乙烯吡咯烷酮的含量被限制在聚乙烯吡咯烷酮與雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物的重量比為10∶1或更低。優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮與雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物的重量比小于7∶1，例如小于5∶1，如小于2∶1。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型不含聚乙烯吡咯烷酮。換言之，雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物的量占聚乙烯吡咯烷酮的量的至少10重量％，優(yōu)選占聚乙烯吡咯烷酮的量的至少15重量％，例如至少25％，如至少50％，更優(yōu)選至少75％，例如至少100％，如至少200％。
術(shù)語(yǔ)“聚乙烯吡咯烷酮”是指一種具有經(jīng)驗(yàn)式(C6H9NO)n、分子量為2500-3000000的合成聚合物，其基本上由直鏈1-乙烯基-2-吡咯烷酮基團(tuán)組成。顯然，在本發(fā)明的劑型中應(yīng)該排除使用對(duì)雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物的氧化力與聚乙烯吡咯烷酮相同的其它賦形劑或?qū)⑺鼈円韵拗频牧渴褂谩＿@些其它賦形劑的實(shí)例可以是交聚維酮。當(dāng)用于口服固體劑型中時(shí)，聚乙烯吡咯烷酮具有多種功能，例如作為崩解劑、作為助溶劑(增溶劑、改善濕潤(rùn)性)、作為助懸劑以及作為片劑粘合劑。特別地，聚乙烯吡咯烷酮與高疏水性藥物聯(lián)合使用以克服在實(shí)際溶出可能發(fā)生前活性藥物在胃液中溶出的關(guān)鍵步驟。
通過(guò)本發(fā)明，已發(fā)現(xiàn)增溶劑如聚乙烯吡咯烷酮必須由不具有比聚乙烯吡咯烷酮高的分解可能性例如氧化可能性但保留雌二醇的高溶出度的其它賦形劑所代替。
因此，在本發(fā)明的令人感興趣的實(shí)施方案中，聚乙烯吡咯烷酮被所謂的“第二選擇”粘合劑代替。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“粘合劑”一般意在描述賦予粉末材料粘附性質(zhì)，從而將粉末材料的一級(jí)顆粒與二級(jí)聚集體連接起來(lái)的試劑。當(dāng)利用暗含直接將活性成分的粉末狀混合物壓制為片劑的方法制備片劑時(shí)，將粘合劑加入粉末混合物中以在壓片步驟中增加片劑內(nèi)部的粘附力。因此，粘合劑被說(shuō)成是包含在“外相”中。相反，當(dāng)制備其中將活性成分與賦形劑在顆粒中混合，即其中制備方法暗含制粒步驟的劑型時(shí)，粘合劑可以加入制粒混合物中以使所得顆粒穩(wěn)定。那么，粘合劑被說(shuō)成存在于“內(nèi)相”中。粘合劑也可以在制粒步驟完成后加入，這涉及“外相”中的粘合劑。因此，應(yīng)該理解術(shù)語(yǔ)“內(nèi)相”是指顆粒內(nèi)的成分，術(shù)語(yǔ)“外相”是指顆粒外的成分。在本發(fā)明的一些令人感興趣的實(shí)施方案中，粘合劑優(yōu)選在“內(nèi)相”中。當(dāng)希望使粘合劑在“內(nèi)相”中時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道粘合劑可以作為干粉任選地加入粉末材料的混合物中。另一種選擇是將粘合劑溶解于或懸浮于水或任何其它合適的溶劑或多種溶劑的混合物包括水溶液中，然后將其用作制粒液體。另一種選擇是將粘合劑部分地作為干粉加入粉末混合物中，且部分地以溶液或懸浮形式經(jīng)制粒液體加入。
術(shù)語(yǔ)“第一選擇粘合劑”包括既作為粘合劑(干以及濕、膨脹和溶解形式)也具有增溶性質(zhì)的粘合劑。聚乙烯吡咯烷酮是這種粘合劑的唯一實(shí)例。術(shù)語(yǔ)“第二選擇粘合劑”包括以干、濕、膨脹和溶解形式在制備口服劑型中作為粘合劑的粘合劑。它們的特征是缺乏濕潤(rùn)性或具有有限的濕潤(rùn)性。也就是說(shuō)當(dāng)雌激素如微粉化雌二醇與含有“第二選擇粘合劑”的介質(zhì)(如水溶液)接觸時(shí)，介質(zhì)與雌激素之間的接觸角不能被有效地減小或根本就不被減小。此外，該粘合劑不增加微粉化雌二醇的溶出速率。常用的粘合劑包括阿拉伯膠；藻酸；堿金屬藻酸鹽；卡波姆；糊精；磷酸二鈣；明膠；葡萄糖；瓜耳膠；氫化植物油；硅酸鎂鋁；噴霧凝結(jié)的甘露糖醇；玉米醇溶蛋白；淀粉如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、米淀粉、樹(shù)薯淀粉或小麥淀粉；部分或完全改性或預(yù)膠化淀粉；淀粉衍生物，如麥芽糖糊精；部分或完全改性或預(yù)膠化淀粉；纖維素，如微晶纖維素；纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素；以及它們的混合物。
“淀粉”一般是指具有經(jīng)驗(yàn)式(C6H10O5)n、分子量為50000-160000的物質(zhì)，其中n是300-1000，其由直鏈淀粉和支鏈淀粉組成，兩者都是基于α-葡萄糖單元的多糖。淀粉來(lái)自植物材料，通常以小的細(xì)微顆粒(直徑為5-25微米)的形式存在，所述顆粒由包圍核粒形成的成層淀粉分子層組成。淀粉顆?？梢允菆A形、橢圓形或多角形，由放射狀排列的兩種無(wú)水D-葡萄糖聚合物直鏈淀粉和支鏈淀粉的晶體聚集體組成。直鏈淀粉是幾百個(gè)葡萄糖單元通過(guò)α-1-4-糖苷鍵連接而成的直鏈聚合物。支鏈淀粉是幾百個(gè)葡萄糖單元通過(guò)α-1-6-糖苷鍵在支化點(diǎn)處連接以及α-1-4鍵在直線區(qū)連接而成的支鏈聚合物。各分支可以含有20-30個(gè)葡萄糖殘基。
在本發(fā)明的特定實(shí)施方案中，淀粉選自具有10重量％至40重量％的直鏈淀粉含量的淀粉。典型實(shí)例是玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、米淀粉、樹(shù)薯淀粉和小麥淀粉。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，淀粉作為粘合劑以濃度為片芯的1-5重量％，優(yōu)選2-3重量％，例如約2.5％(重量/重量)使用。淀粉可以以于制粒液體中的膨脹、懸浮或溶解形式或以干粉形式使用。淀粉可以以其未改性、改性以及部分改性形式使用。當(dāng)本文中用于將雌二醇和至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑的粉末混合物制粒時(shí)，淀粉優(yōu)選是未改性形式。但是，如從本文提供的實(shí)施例中將理解的，淀粉的總量可以顯著高于上述量，例如在片芯的5-25重量％范圍內(nèi)。
術(shù)語(yǔ)“改性淀粉”和“預(yù)膠化淀粉”是可以互換的術(shù)語(yǔ)，意在定義在水存在下經(jīng)化學(xué)加工和/或機(jī)械加工以破壞全部或部分顆粒然后干燥的淀粉。一些類型的預(yù)膠化淀粉可以經(jīng)改性以使其壓制性和流動(dòng)性改善。典型的預(yù)膠化淀粉含有5％的游離直鏈淀粉、15％的游離支鏈淀粉和80％的未改性淀粉。預(yù)膠化淀粉可以是以上所述化學(xué)和/或機(jī)械方式加工的玉米淀粉。除玉米淀粉之外的其它類型的淀粉如米淀粉或馬鈴薯淀粉也可以被預(yù)膠化。
術(shù)語(yǔ)“部分改性淀粉”和“部分預(yù)膠化淀粉”是可以互換的術(shù)語(yǔ)，意在定義其改性程度低于預(yù)膠化淀粉的預(yù)膠化淀粉。藥物級(jí)的完全預(yù)膠化淀粉不使用添加劑，通過(guò)將未膠化淀粉的含水懸浮液涂布于熱滾筒上，在該處進(jìn)行膠化以及隨后的干燥。對(duì)濕潤(rùn)的淀粉施加機(jī)械壓力制備部分預(yù)膠化淀粉。
術(shù)語(yǔ)“未改性淀粉”意在定義如以上術(shù)語(yǔ)“淀粉”中定義的未加工的淀粉。
術(shù)語(yǔ)“纖維素衍生物”意在包括其中部分或全部游離羥基被醚基和/或酯基替代的纖維素。因此，纖維素衍生物是纖維素酯和/或纖維素醚。所述醚基或酯基可以有不同的碳鏈長(zhǎng)度，如不多于10個(gè)碳原子，優(yōu)選不多于8、6、5或4個(gè)碳原子。典型的纖維素衍生物的實(shí)例是羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素。令人感興趣的粘合劑是低取代的纖維素衍生物，特別是羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素。術(shù)語(yǔ)“低取代”是指不小于5％且不高于16％的羥基被醚基和/或酯基替代。纖維素衍生物可以根據(jù)它們?cè)?％水溶液中得到的粘度來(lái)選擇。通常適合作為粘合劑的纖維素在2％水溶液中得到的粘度為1-20mPas，優(yōu)選為2-12mPas，最優(yōu)選為約3-6mPas。纖維素衍生物通常使用的濃度為片芯的0.5-5重量％。
在本發(fā)明的令人感興趣的實(shí)施方案中，羥丙基纖維素如低取代的羥丙基纖維素的使用濃度為片芯重量的0.5-5％，優(yōu)選為1-3％，如約2％(重量/重量)。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述粘合劑存在于與活性成分和任選地一種或多種其它藥學(xué)可接受的賦形劑一起制成的顆?；旌衔锏乃^的“內(nèi)相”中。因此，所述粘合劑可以懸浮或溶解于合適的制粒液體中，然后將其噴灑至活性成分的粉末狀混合物上。當(dāng)粘合劑用于制備顆粒物質(zhì)，則其優(yōu)選選自未改性淀粉、麥芽糖糊精、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。
因此，應(yīng)該理解，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述粘合劑僅存在于內(nèi)相中，即顆粒形式的活性成分的內(nèi)部和/或表面上。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，所述粘合劑存在于外相，即僅存在于顆粒外部。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，所述粘合劑存在于內(nèi)相中以及外相中。
本發(fā)明提供不加入超崩解劑的口服固體劑型。不希望限于特定的理論，由于本發(fā)明的劑型具有有利的崩解特征，因而沒(méi)有必要加入超崩解劑。超崩解劑的特定實(shí)例包括羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。因此，在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型不含超崩解劑。
術(shù)語(yǔ)“崩解劑”是指確保崩解過(guò)程的試劑，從而劑型碎裂為片段和顆粒，使活性成分以大的表面積接觸胃液并因此使溶出較快發(fā)生?！罢！北澜鈩┑牡湫蛯?shí)例是瓊脂；藻酸；藻酸鹽；膨潤(rùn)土；硅酸鎂鋁；纖維素衍生物，如羧甲基纖維素鈉；明膠；果膠；淀粉的聚甲基丙烯酸衍生物；未改性淀粉、改性淀粉以及部分改性淀粉；多聚糖(polymeric sugar)衍生物，如大豆多糖；聚合環(huán)糊精；以及木聚糖。崩解劑可以存在于內(nèi)相或外相中。在本發(fā)明的令人感興趣的實(shí)施方案中，所述崩解劑是淀粉，例如未改性淀粉和改性淀粉的混合物。
當(dāng)固體劑型是片劑形式，則為提供快速崩解，要考慮的其它關(guān)鍵參數(shù)是片劑硬度。壓制的片劑可以具有足夠的硬度以抵抗包裝、運(yùn)輸和應(yīng)用中的物理性壓力。另一方面，硬度應(yīng)該允許片劑迅速崩解。因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，加入硬化劑。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“硬化劑”是指加入壓制的片劑組合物中以賦予其增加的硬度的賦形劑。硬化劑的實(shí)例包括碳酸鈣；磷酸二鈣和磷酸三鈣；硫酸鈣；微晶纖維素；纖維素粉；葡萄糖結(jié)合劑；糊精；糖，如葡萄糖、果糖、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇和蔗糖；棕櫚酸硬脂酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)；高嶺土；碳酸鎂；氧化鎂；麥芽糖糊精；氯化鉀；氯化鈉；淀粉；預(yù)膠化淀粉；滑石和氫化植物油。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述硬化劑是改性淀粉。
片劑的“硬度”使用片劑斷裂所需的力來(lái)測(cè)量，單位為N(牛頓)。在令人感興趣的實(shí)施方案中，本發(fā)明的片劑的硬度為25N至120N，優(yōu)選為35N至90N，最優(yōu)選為40N至80N，相應(yīng)的圓形片芯重量為約80mg。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知根據(jù)片劑的大小和形狀確定合適的硬度范圍。
本發(fā)明的劑型還可以包含其它活性成分和/或賦形劑。因此，在一些實(shí)施方案中，所述劑型還包含一種或多種激素如孕激素。孕激素可以選自屈螺酮、左炔諾孕酮、炔諾孕酮、孕二烯酮、地諾孕素、乙酸環(huán)丙孕酮、炔諾酮、乙酸炔諾酮、地索高諾酮或3-酮基-地索高諾酮。優(yōu)選這種孕激素是微粉化形式。優(yōu)選地，本發(fā)明的劑型不含異黃酮。
其它賦形劑的實(shí)例包括填充劑(糖如乳糖、蔗糖、葡萄糖和葡萄糖結(jié)合劑；糖醇如甘露糖醇、山梨糖醇和木糖醇；堿土金屬碳酸鹽和磷酸鹽如碳酸鈣和磷酸鈣；纖維素如纖維素粉和微晶纖維素；膠態(tài)二氧化硅；二氧化鈦；高嶺土；滑石)和潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂)。
可以給片芯提供以便于吞咽該片劑的膜包衣。包衣膜可以包含包膜劑如羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、滑石和著色劑如二氧化鈦、氧化鐵顏料黃。
如上所述，本發(fā)明的發(fā)明人成功地制備了合適的口服固體劑型而不施用增溶劑。但是，本發(fā)明的劑型可以含有一種或多種增溶劑，如天然磷脂，如卵磷脂或大豆磷脂；環(huán)氧乙烷與例如脂肪酸、長(zhǎng)鏈脂肪醇或衍生于脂肪酸的部分酯和己糖醇或己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯等；或長(zhǎng)鏈脂族磷酸鹽如十二烷基硫酸鈉。但是，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型不含增溶劑。
如將理解的，本文描述的各實(shí)施方案可以組合。因此，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的口服固體劑型包含i)雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物，其量在治療上等同于0.01mg至0.25mg的量的雌二醇半水合物；ii)填充劑，其量為50-90重量％，如55-85重量％。所述填充劑可以是糖(通常為乳糖、葡萄糖或蔗糖)、糖醇(通常為甘露糖醇)、淀粉(通常為玉米淀粉或馬鈴薯淀粉)或其混合物；iii)預(yù)膠化(改性)淀粉，其量為6-18重量％；和iv)粘合劑，其量為1-5重量％，所述粘合劑通常為淀粉、淀粉衍生物、部分或完全預(yù)膠化淀粉、纖維素、纖維素衍生物。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的口服固體劑型包含i)雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物，其量在治療上等同于0.1mg至0.2mg的量的雌二醇半水合物。最優(yōu)選地，所述雌二醇是雌二醇半水合物的形式；ii)填充劑，優(yōu)選為乳糖一水合物，其量為50-90重量％，例如55-85重量％；iii)淀粉，優(yōu)選玉米淀粉，其量為10-26重量％；iv)預(yù)膠化(改性)淀粉其量為6-18重量％；v)粘合劑，優(yōu)選為羥丙基纖維素，其量為1-5重量％。
如以上所解釋，在令人感興趣的實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型是顆粒形式。
短語(yǔ)“顆粒形式”是指當(dāng)活性成分和一種或多種賦形劑的粉末狀混合物被轉(zhuǎn)變?yōu)椴糠謭F(tuán)聚的粒子和/或顆粒時(shí)，所得的物理形式的粒徑大于未加工的粉末狀混合物。可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何合適裝置進(jìn)行轉(zhuǎn)變，優(yōu)選通過(guò)使用合適的制粒設(shè)備例如流化床制粒使粉末狀混合物與制粒液體接觸。
因此，另一方面，本發(fā)明涉及制備雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物的口服固體劑型的方法，所述雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物的劑量為0.01mg至0.25mg，所述方法包括以下步驟a)提供雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物與至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑的粉末狀混合物；b)通過(guò)加入粘合劑將所述粉末狀混合物制粒，條件是當(dāng)使用聚乙烯吡咯烷酮時(shí)，則聚乙烯吡咯烷酮與雌二醇的重量比小于10∶1；和任選地c)將所得顆粒與其它藥學(xué)可接受的賦形劑混合；和d)將所得混合物轉(zhuǎn)變?yōu)楣腆w單元?jiǎng)┬汀?br> 術(shù)語(yǔ)“制?！崩斫鉃槠渲袑钚越M分和賦形劑的粉末部分地團(tuán)聚成粒徑大于未加工粉末的粒子和/或顆粒的機(jī)械過(guò)程。在一個(gè)實(shí)施方案中，使雌二醇與賦形劑的粉末狀混合物與制粒液體接觸，該制粒液體中可以含有部分溶解或完全溶解于制粒溶液中的膨脹的粘合劑。制粒液體可以是任何合適的溶劑，但通常水溶液或者就是水也適用。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用合適的濕法制粒設(shè)備如流化床設(shè)備使粉末狀混合物與制粒液體接觸。此外，可以使用高剪切制粒代替流化床制粒。
在本發(fā)明的另一個(gè)合適的實(shí)施方案中，所述制粒液體不含粘合劑。然后將干燥形式的粘合劑與制粒液體同時(shí)加入雌二醇的粉末狀混合物中。
以上關(guān)于諸如優(yōu)選劑型、優(yōu)選粘合劑等，包括這些賦形劑的優(yōu)選濃度在內(nèi)的優(yōu)選實(shí)施方案的所有表述經(jīng)適當(dāng)?shù)男薷倪m用于本發(fā)明的制備方面。
另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的口服固體劑型用于制備用于治療或預(yù)防女性中由不足的內(nèi)源性雌激素如雌二醇水平引起的身體病癥的藥物的用途。這些病癥包括但不限于骨質(zhì)疏松、頭痛、惡心、抑郁、潮熱、骨礦密度下降以及增加的骨折包括脊椎和髖骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)或發(fā)病率。優(yōu)選地，所述女性是絕經(jīng)后女性。因此，更特別地，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的口服固體劑型用于制備用于預(yù)防絕經(jīng)后女性中骨礦密度下降的藥物的用途。此外，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的口服固體劑型用于制備用于治療女性中不足的內(nèi)源性雌激素如雌二醇水平的癥狀的藥物的用途。
相似地，本發(fā)明還涉及用于治療或預(yù)防女性中由不足的內(nèi)源性雌激素如雌二醇水平引起的身體病癥的方法，所述方法包括口服給予有此需要的女性本發(fā)明的口服固體劑型。這些病癥包括但不限于骨質(zhì)疏松、頭痛、惡心、抑郁、潮熱、骨礦密度下降以及增加的骨折包括脊椎和髖骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)或發(fā)病率。優(yōu)選地，所述女性是絕經(jīng)后女性。因此，更特別地，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的口服固體劑型用于預(yù)防絕經(jīng)后女性中骨礦密度下降的方法，所述方法包括口服給予有此需要的女性本發(fā)明的口服固體劑型。此外，本發(fā)明還涉及用于治療女性中不足的內(nèi)源性雌激素如雌二醇水平的癥狀的方法，所述方法包括口服給予有此需要的女性本發(fā)明的口服固體劑型。
雖然本發(fā)明主要參考雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物進(jìn)行討論，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，本文描述的原理可以容易地?cái)U(kuò)展到也包括其它雌激素，特別是對(duì)聚乙烯吡咯烷酮敏感的雌激素，即在聚乙烯吡咯烷酮存在下化學(xué)不穩(wěn)定的雌激素。因此，另一方面，本發(fā)明涉及一種口服固體劑型，其包含量在治療上等同于0.01mg至0.5mg的量的雌二醇半水合物的雌激素；和至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑，條件是當(dāng)聚乙烯吡咯烷酮存在時(shí)，則聚乙烯吡咯烷酮與雌二醇的重量比小于10∶1。
術(shù)語(yǔ)“雌激素”意在包括所有具有雌激素活性的化合物(天然或合成的、甾族或非甾族的化合物)。這些化合物包括天然和合成雌二醇及其衍生物；結(jié)合雌激素；雌激素受體特異性激動(dòng)劑；以及具有雌激素活性的非甾族化合物。該術(shù)語(yǔ)還意在包括雌激素的所有異構(gòu)體和物理形式，包括水合物如半水合物；溶劑合物；鹽；和復(fù)合物，如與環(huán)糊精形成的復(fù)合物。優(yōu)選地，所述雌激素對(duì)聚乙烯吡咯烷酮敏感，即在聚乙烯吡咯烷酮存在下所述雌激素是化學(xué)上不穩(wěn)定的?？梢酝ㄟ^(guò)制備含有聚乙烯吡咯烷酮和不含聚乙烯吡咯烷酮的劑型并在暗處在40℃和75％的相對(duì)濕度下約3個(gè)月的劑型儲(chǔ)存期間監(jiān)測(cè)雌激素的化學(xué)穩(wěn)定性來(lái)檢測(cè)這些雌激素。
術(shù)語(yǔ)“結(jié)合雌激素”是指天然結(jié)合雌激素，如雌酮和馬烯雌酮以及其它從孕馬尿中獲得的激素。結(jié)合雌激素也可以通過(guò)合成制備。通過(guò)合成制備的雌激素的實(shí)例包括雌酮硫酸酯哌嗪(estropipate)和乙炔基雌二醇。另外，術(shù)語(yǔ)“結(jié)合雌激素”還指這些化合物的酯如硫酸酯、這些化合物的鹽如鈉鹽以及這些化合物的鹽的酯如硫酸酯的鈉鹽，以及現(xiàn)有技術(shù)中已知的其它衍生物。一些具體的實(shí)例包括17-α和β-二氫馬烯雌酮、馬萘雌酮、17-α和β-二氫馬萘雌酮、雌酮及它們的硫酸酯鈉鹽。
因此，以上關(guān)于涵蓋雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物各方面的所有表述經(jīng)適當(dāng)?shù)男薷囊策m用于關(guān)于雌激素的方面。因此，無(wú)論何時(shí)在本文中使用術(shù)語(yǔ)“雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物”時(shí)，應(yīng)理解該術(shù)語(yǔ)可以被術(shù)語(yǔ)“雌激素”替代。
以下非限制性實(shí)施例進(jìn)一步例示本發(fā)明。
實(shí)施例實(shí)施例1-微粉化雌二醇的體外溶出在體外溶出測(cè)試系統(tǒng)中測(cè)試微粉化雌二醇以及微粉化雌二醇和聚乙烯吡咯烷酮的混合物的溶出特征。溶出測(cè)試儀使用USP裝置2(槳系統(tǒng))(參見(jiàn)USP 27<711>)，用900ml溫度為37℃的純凈水作為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50rpm。將粉末形式的雌二醇和混合物置于溶出容器中，所述雌二醇和混合物的量相當(dāng)于100μg微粉化的雌二醇半水合物。
表1.溶出測(cè)試結(jié)果

*是指雌二醇的量低于定量限(3μg)結(jié)果表明聚乙烯吡咯烷酮對(duì)微粉化雌二醇的溶出具有顯著影響。
實(shí)施例2-低劑量雌二醇的口服固體劑型的制備制備具有以下組成的80mg片芯

標(biāo)記為“V”的玉米淀粉可以用另一種“第二選擇”粘合劑，例如1.6mg的量的(低取代)羥丙基纖維素代替。
通過(guò)向流化床制粒機(jī)中加入成分I-IV(雌二醇、乳糖一水合物、玉米淀粉和改性淀粉)并啟動(dòng)流化床來(lái)制備口服固體劑型。然后將成分V(玉米淀粉)的水溶液連續(xù)噴灑在流化床上，同時(shí)通過(guò)加熱流化床氣流進(jìn)行干燥，使得每80mg片芯施用2mg。該過(guò)程結(jié)束時(shí)，將硬脂酸鎂吸入制粒機(jī)中，并通過(guò)操作流化床使其與顆粒混合。或者，可以使用混合器加入硬脂酸鎂。使用壓片機(jī)通過(guò)壓制將所得顆粒壓制為片芯。
實(shí)施例3-低劑量雌二醇劑型的穩(wěn)定性在暗處在40℃和75％的相對(duì)濕度下儲(chǔ)存12個(gè)月測(cè)試三種不同片劑制劑A、B和C中雌二醇(半水合形式和微粉化)的化學(xué)穩(wěn)定性。儲(chǔ)存期間將片劑置于密封容器中。
穩(wěn)定性研究開(kāi)始時(shí)，三種片劑制劑(A、B和C)都含有標(biāo)示值為0.05mg的微粉化雌二醇半水合物，并向其提供含有羥丙基纖維素、聚乙二醇、滑石、二氧化鈦和氧化鐵顏料黃的包衣膜。80mg片芯具有以下組成(″+″表示給定組分存在)

片劑制劑A與實(shí)施例2中所示組成(含0.05mg雌二醇和2mg玉米淀粉(V))相同。除了分別用4mg聚乙烯吡咯烷酮和1.6mg羥丙基纖維素代替2mg玉米淀粉(成分V)之外，片劑制劑B和C與片劑制劑A相同。
表2在40℃/75％RH下儲(chǔ)存后完整雌二醇的含量

雌二醇(％)的量在98-102％之間都相當(dāng)于100％。
所得數(shù)據(jù)清楚地表明聚乙烯吡咯烷酮對(duì)雌二醇具有失穩(wěn)效應(yīng)。
實(shí)施例4-含有高量雌二醇且存在聚乙烯吡咯烷酮的片劑的穩(wěn)定性經(jīng)在暗處在40℃和75％的相對(duì)濕度下儲(chǔ)存約6個(gè)月測(cè)試片劑制劑R中雌二醇(半水合物形式，微粉化)的化學(xué)穩(wěn)定性。儲(chǔ)存期間將片劑保持在密封容器中。
穩(wěn)定性研究開(kāi)始時(shí)，片劑制劑R含有標(biāo)示值為1mg的微粉化雌二醇半水合物。要求是每片0.9-1.050mg。除了片劑制劑R含有1mg微粉化雌二醇半水合物之外，片劑制劑R與實(shí)施例3中所述片劑制劑B(4mg PVP)相同。
在40℃和75％的相對(duì)濕度下分別儲(chǔ)存1、3、6個(gè)月后，完整雌二醇的量為98％。這些數(shù)據(jù)表明當(dāng)在片劑制劑R中提供聚乙烯吡咯烷酮時(shí)，片劑制劑R中的雌二醇是化學(xué)穩(wěn)定的。可以估計(jì)片劑制劑R的保存期為約4年。
實(shí)施例5-低劑量雌二醇劑型的溶出特征通過(guò)體外溶出測(cè)試系統(tǒng)使用USP裝置2(槳系統(tǒng))(參見(jiàn)USP 27<711>)，用900ml溫度為37℃的純凈水作為溶出介質(zhì)且在轉(zhuǎn)速為50rpm下測(cè)定片劑制劑A、B、C和D的溶出特征。
片劑制劑A、B和C如實(shí)施例3中所述，而片劑制劑D與片劑制劑A相同，只是包衣膜不含聚乙二醇。
表3.溶出測(cè)試結(jié)果

雌二醇(％)的量在98-102％之間都相當(dāng)于100％。
表3中的結(jié)果表明四種片劑制劑A、B、C和D在水中都具有相同的溶出特征。
實(shí)施例6-低劑量雌二醇片劑制劑的藥代動(dòng)力學(xué)終點(diǎn)(生物利用度)進(jìn)行生物利用度研究以測(cè)定單劑量給予與實(shí)施例2中所述相同的分別含190μg和100μg微粉化雌二醇半水合物的片劑制劑后雌二醇的血清水平。研究設(shè)計(jì)為開(kāi)放性標(biāo)記、3周期、3次治療的交叉設(shè)計(jì)，其中每次治療都是單劑量給予，每期之間有兩星期的清除時(shí)間。研究人群是24名健康的絕經(jīng)后女性，年齡為55-75。保持禁食條件。
圖1表示直到48小時(shí)的時(shí)間內(nèi)雌二醇的血清水平(pg/ml)。實(shí)線是指給予研究人群?jiǎn)蝿┝?90μg獲得的平均雌二醇血清水平，虛線是給予研究人群?jiǎn)蝿┝?00μg得到的平均雌二醇血清水平。內(nèi)源性雌二醇的平均血清水平為3-3.5pg/ml。
結(jié)果表明經(jīng)口服給予100μg或190μg微粉化雌二醇半水合物導(dǎo)致平均血清水平長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)在期望的5-20pg/ml范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種口服固體劑型，其含有雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物；和至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑，所述雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物的量在治療上等同于0.01mg至0.5mg的量的雌二醇半水合物，條件是當(dāng)聚乙烯吡咯烷酮存在時(shí)，則聚乙烯吡咯烷酮與雌二醇的重量比小于10∶1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的劑型，其中所述藥學(xué)可接受的衍生物是選自雌二醇戊酸酯、雌二醇乙酸酯、雌二醇丙酸酯、雌二醇庚酸酯、雌二醇十一酸酯、雌二醇苯甲酸酯、雌二醇環(huán)戊丙酸酯、雌二醇硫酸酯和雌二醇氨基磺酸酯的雌二醇的酯或其鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的劑型，其中所述雌二醇的水合物是雌二醇半水合物。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的劑型，其中所述雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物是微粉化形式。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的劑型，其中大于70％的所述雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物在30分鐘內(nèi)從所述劑型中溶出，其根據(jù)USP 27(槳系統(tǒng))使用在37℃下的900ml水作為溶出介質(zhì)以及轉(zhuǎn)速50rpm測(cè)定。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的劑型，其中大于80％的所述雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物在30分鐘內(nèi)從所述劑型中溶出。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的劑型，其中大于90％的所述雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物在30分鐘內(nèi)從所述劑型中溶出。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的劑型，其中大于70％的所述雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物在15分鐘內(nèi)從所述劑型中溶出，其根據(jù)USP 27(槳系統(tǒng))使用在37℃下的900ml水作為溶出介質(zhì)以及轉(zhuǎn)速50rpm測(cè)定。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的劑型，其中大于80％的所述雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物在15分鐘內(nèi)從所述劑型中溶出。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的劑型，其中所述口服固體劑型含有的雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物的量在治療上等同于0.05mg至0.4mg的量的雌二醇半水合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的劑型，其中所述口服固體劑型含有的雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物的量在治療上等同于0.05mg至0.3mg的量的雌二醇半水合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的劑型，其中所述口服固體劑型含有的雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物的量在治療上等同于0.05mg至0.25mg的量的雌二醇半水合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的劑型，其中所述口服固體劑型含有的雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物的量在治療上等同于0.1mg至0.2mg的量的雌二醇半水合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的劑型，其中所述口服固體劑型含有的雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物的量在治療上等同于0.15mg至0.2mg的量的雌二醇半水合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的劑型，其中所述口服固體劑型含有的雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物的量在治療上等同于約0.2mg的量的雌二醇半水合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的劑型，其中所述口服固體劑型含有的雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物的量在治療上等同于約0.19mg的量的雌二醇半水合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求14的劑型，其中所述口服固體劑型含有的雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物的量在治療上等同于約0.15mg的量的雌二醇半水合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求13的劑型，其中所述口服固體劑型含有的雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物的量在治療上等同于約0.1mg的量的雌二醇半水合物。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的劑型，其中在40℃和75％相對(duì)濕度(RH)下在暗處儲(chǔ)存3個(gè)月后，所述雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物的起始量的至少95重量％存在于所述劑型中。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的劑型，其中在40℃和75％相對(duì)濕度(RH)下在暗處儲(chǔ)存12個(gè)月后，所述雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物的起始量的至少85重量％存在于所述劑型中。
21.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的劑型，其中所述至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑是粘合劑，所述粘合劑選自淀粉、淀粉衍生物、部分或完全改性或預(yù)膠化淀粉、纖維素、纖維素衍生物和它們的混合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的劑型，其中所述淀粉選自玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、米淀粉、樹(shù)薯淀粉和小麥淀粉。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的劑型，其中所述淀粉是玉米淀粉。
24.根據(jù)權(quán)利要求21的劑型，其中所述淀粉衍生物是麥芽糖糊精。
25.根據(jù)權(quán)利要求21的劑型，其中所述纖維素是微晶纖維素。
26.根據(jù)權(quán)利要求21的劑型，其中所述纖維素衍生物選自羧甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的劑型，其中所述纖維素衍生物是羥丙基纖維素。
28.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的劑型，其中所述劑型不含聚乙烯吡咯烷酮。
29.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的劑型，其中所述劑型不含異黃酮。
30.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的劑型，其中所述劑型不含增溶劑。
31.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的劑型，其中所述劑型不含超崩解劑。
32.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的劑型，其中所述劑型是片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、扁囊劑或丸劑的形式。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的劑型，其中所述劑型是片劑的形式。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的劑型，其中所述片劑是薄膜包衣的。
35.雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物的口服固體劑型的制備方法，所述雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物的劑量為0.01mg至0.25mg，所述方法包括以下步驟a)提供雌二醇或其水合物、鹽或藥學(xué)可接受的衍生物與至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑的粉末狀混合物；b)通過(guò)加入粘合劑將所述粉末狀混合物制粒，條件是當(dāng)使用聚乙烯吡咯烷酮時(shí)，則聚乙烯吡咯烷酮與雌二醇的重量比小于10∶1；和任選地c)將所得顆粒與其它藥學(xué)可接受的賦形劑混合；和d)將所得混合物轉(zhuǎn)變?yōu)楣腆w單元?jiǎng)┬汀?br> 36.一種口服固體劑型，其可從權(quán)利要求35定義的方法獲得。
37.權(quán)利要求1-34或36之任一項(xiàng)定義的口服固體劑型，其用作藥物。
38.權(quán)利要求1-34或36之任一項(xiàng)定義的口服固體劑型用于制備用于治療或預(yù)防女性中由不足的內(nèi)源性雌激素水平引起的身體病癥的藥物的用途。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的用途，其中所述雌激素是雌二醇。
40.根據(jù)權(quán)利要求38或39的用途，其中所述身體病癥是骨質(zhì)疏松、頭痛、惡心、抑郁、潮熱、骨礦密度下降或者增加的骨折風(fēng)險(xiǎn)或發(fā)病率。
41.根據(jù)權(quán)利要求38-40之任一項(xiàng)的用途，其中所述女性是絕經(jīng)后女性。
42.一種用于預(yù)防或治療女性中由不足的內(nèi)源性雌激素水平引起的身體病癥的方法，所述方法包括口服給予有此需要的女性權(quán)利要求1-34或36之任一項(xiàng)定義的口服固體劑型。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中所述雌激素是雌二醇。
44.根據(jù)權(quán)利要求42或43的方法，其中所述身體病癥是骨質(zhì)疏松、頭痛、惡心、抑郁、潮熱、骨礦密度下降或者增加的骨折風(fēng)險(xiǎn)或發(fā)病率。
45.根據(jù)權(quán)利要求42-44之任一項(xiàng)的方法，其中所述女性是絕經(jīng)后女性。
46.一種口服固體劑型，其含有量在治療上等同于0.01mg至0.5mg的量的雌二醇半水合物的雌激素；和至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑，條件是當(dāng)聚乙烯吡咯烷酮存在時(shí)，則聚乙烯吡咯烷酮與所述雌激素的重量比小于10∶1。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有極低劑量的雌二醇的口服固體劑型。該劑型以使得避免雌二醇降解并將聚乙烯吡咯烷酮含量降至最低的方式配制，同時(shí)還實(shí)現(xiàn)雌二醇的相似快速溶出。該劑型用于治療或預(yù)防女性中由不足的內(nèi)源性雌二醇水平引起的身體病癥。
文檔編號(hào)A61K31/565GK101094656SQ200580045694
公開(kāi)日2007年12月26日 申請(qǐng)日期2005年11月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月2日
發(fā)明者A·豐克, K·米勒, T·瓦格納, C·祖爾特 申請(qǐng)人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司