專(zhuān)利名稱(chēng)：包含貝特和史達(dá)汀的固體劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以顆粒形式或固體劑型存在、包含貝特(fibrate)(特別是非諾貝特)和史達(dá)汀(statin)(也稱(chēng)作HMG CoA還原酶抑制劑)的藥物組合物。所述組合物在無(wú)需加入任何水或水性介質(zhì)的情況下進(jìn)行生產(chǎn)。因此獲得了具有極低水分(低于2％w/w水)的組合物，從而確保合適的貯存穩(wěn)定性(貝特和史達(dá)汀都可被水降解)。此外，其中至少80％的活性物質(zhì)(即貝特和史達(dá)汀)以溶解的形式存在于所述組合物中，從而確保了經(jīng)口服施用后兩種活性成分的合適的生物利用度。
背景技術(shù)：
貝特是在口服施用后難以吸收和吸收不穩(wěn)定的藥物物質(zhì)。一般情況下，其被囑咐與食物一起食用以增加生物利用度。對(duì)目前最廣泛使用的貝特(非諾貝特)的劑型已進(jìn)行了許多改進(jìn)以努力提高所述藥物的生物利用度從而提高其功效。此外，臨床指導(dǎo)方針表明不僅貝特治療法而且還有使用例如非諾貝特和史達(dá)汀的組合治療法應(yīng)該是控制膽固醇和脂的最有效方法。事實(shí)上，使用非諾貝特的治療通常被建議和使用史達(dá)汀的治療一起進(jìn)行，因?yàn)榕R床醫(yī)生似乎傾向于使用例如非諾貝特是因?yàn)槠浣档透视腿サ男?yīng)，而傾向于使用史達(dá)汀是因?yàn)槠浣档蚅DL-C和提高HDL-C的正效應(yīng)。然而，目前這種組合治療法只能通過(guò)使用兩種分開(kāi)的產(chǎn)品來(lái)實(shí)現(xiàn)，即患者需要同時(shí)服用例如一種非諾貝特片劑和另一種含有史達(dá)汀的片劑或膠囊劑。
如上面所提到的，存在獲得改進(jìn)的非諾貝特的組合物的需要，因此，近年來(lái)已出現(xiàn)許多涉及這種組合物的出版物(參見(jiàn)，例如WO04/041250)。盡管這些組合物可導(dǎo)致改進(jìn)的貝特治療法，但其不能滿(mǎn)足對(duì)提供同時(shí)含有貝特和史達(dá)汀的組合物的需要，所述組合物在貯存穩(wěn)定性上是穩(wěn)定的，同時(shí)可使兩種活性物質(zhì)都獲得合適的生物利用度。
WO 03/013608描述了含有貝特和史達(dá)汀的組合物。然而，由于生產(chǎn)方法(將活性物質(zhì)熔解后融合在一起，注入明膠膠囊中并使其冷卻)的原因，只能制備膠囊劑。此外，從藥物學(xué)的觀(guān)點(diǎn)來(lái)看，如果考慮對(duì)例如質(zhì)量變化、藥物含量的變化等管理要求，所述生產(chǎn)方法似乎難以擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模。盡管組合物可表現(xiàn)為固體組合物，但在配制原理上似乎沒(méi)有提供除膠囊劑外其它種類(lèi)劑型的靈活性。
因此，存在對(duì)發(fā)展在單個(gè)制劑中含有作為活性物質(zhì)的貝特和史達(dá)汀的組合物的需要，所述組合物是穩(wěn)定的并且為活性物質(zhì)提供合適的生物學(xué)藥物特性(例如合適的生物利用度、對(duì)食物攝取的低依賴(lài)性等)，所述組合物可容易地進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)。另外，存在對(duì)發(fā)展含有貝特和史達(dá)汀的制劑的需要，所述制劑可進(jìn)一步加工成藥物劑型，具有選擇特定類(lèi)型劑型的高度靈活性。在藥物學(xué)領(lǐng)域內(nèi)，當(dāng)制劑以粉劑或顆粒形式的固體產(chǎn)物形式存在時(shí)可獲得這種靈活性。因此，本發(fā)明提供了適合進(jìn)一步加工成例如片劑的顆粒材料。
此外，仍存在對(duì)組合物的需要，所述組合物具有合適的生物利用度，能夠顯著地減少或克服禁食的患者和進(jìn)食的患者的藥物(特別是與非諾貝特相關(guān)的)生物利用度之間的差異，和/或能夠顯著地減少或克服使用現(xiàn)有治療法觀(guān)察到的個(gè)體間和/或個(gè)體內(nèi)的差異。另外，也存在對(duì)能夠使觀(guān)察到的副作用降低的組合物的需要。
一般地，已知當(dāng)口服施用后，多種因素可影響治療活性物質(zhì)的吸收和生物利用度。這些因素包括胃腸道中存在的食物，一般地，藥物在胃部的駐留時(shí)間在食物存在的情況下明顯比禁食狀態(tài)下長(zhǎng)。如果由于食物在胃腸道的存在導(dǎo)致藥物的生物利用度受到影響而超過(guò)某個(gè)點(diǎn)，那么藥物被認(rèn)為表現(xiàn)食物效應(yīng)。食物效應(yīng)非常重要，因?yàn)榇嬖陲L(fēng)險(xiǎn)，所述風(fēng)險(xiǎn)和給剛吃過(guò)東西的患者施用藥物相關(guān)。所述風(fēng)險(xiǎn)來(lái)自于下列藥物吸收入血流可能會(huì)受到不利影響，以至于該患者可能不能獲得足夠的吸收以治療該藥物所要用于治療的病癥。在例如非諾貝特的情況下，情形不同，因?yàn)槭澄镌黾悠湮?。因此，在使用藥物時(shí)不攝入食物可導(dǎo)致吸收不足。與禁食狀況下相比，在進(jìn)食狀態(tài)下，含有非諾貝特的商購(gòu)可獲得的產(chǎn)品Tricor(來(lái)自Abbott)的吸收程度增加了大約35％。
如上所述，仍需要包含一種或多種貝特的新藥物組合物，所述組合物表現(xiàn)出活性化合物的合適的生物利用度和/或減少的或消除的食物效應(yīng)。在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“合適的生物利用度”是指和施用普通片劑中的活性物質(zhì)后獲得的生物利用度相比，本發(fā)明的組合物的施用將產(chǎn)生提高了的生物利用度；或與在以相同量施用商購(gòu)獲得的含有相同活性物質(zhì)的產(chǎn)品后獲得的生物利用度相比，所述生物利用度至少相同或得以提高。特別想要獲得更快和更大量和/或更完全的活性物質(zhì)的吸收，從而可能減少施用的劑量或減少每天施用的次數(shù)。此外，本發(fā)明的藥物組合物也可減少或消除對(duì)和劑型(特別是本發(fā)明的一種劑型或本發(fā)明的組合物包含的活性物質(zhì)，即貝特例如非諾貝特)一起攝入食物的需要，從而使患者能夠在服藥的時(shí)間上更自由。
發(fā)明描述本發(fā)明提供了以顆粒材料和固體劑型存在的用于治療對(duì)貝特和史達(dá)汀治療法起反應(yīng)的病癥的藥物組合物。
如上面所提到的，存在對(duì)發(fā)展用于口服使用的、同時(shí)含有貝特和史達(dá)汀或其藥物可接受鹽的藥物組合物的需要，所述組合物導(dǎo)致對(duì)要求控制脂的病癥(例如動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、糖尿病控制、肥胖癥、超重癥、代謝綜合征(metabolic syndrome)等)的提高的治療。
此外，獲得提高的生物利用度，特別是貝特成分的生物利用度以及如下面所描述的在一些情況下是史達(dá)汀成分的生物利用度，是有益的。貝特如非諾貝特具有極低的水溶解性，該性質(zhì)被認(rèn)為是非諾貝特的低生物利用度的一個(gè)主要原因。因此，提供其中貝特主要以溶解形式存在的組合物是非常有利的。對(duì)于具有低水溶性的史達(dá)汀也是如此。
提高的生物利用度將導(dǎo)致改善的治療。也可能用減少的劑量和/或較少的施用次數(shù)獲得相同的治療性反應(yīng)和較穩(wěn)定的血漿水平并且無(wú)食物限制。獲得疾病(其需要例如非諾貝特來(lái)進(jìn)行治療)的改善的治療的另一方式是通過(guò)以這樣的方式平衡非諾貝特至胃腸道的釋放來(lái)實(shí)現(xiàn)，所述方式使得在施用后一開(kāi)始就獲得增加的非諾貝特的血漿濃度或延遲獲得增加的非諾貝特的血漿濃度。其它治療性提高則是發(fā)展經(jīng)修飾的或延遲釋放的組合物(含有一種或多種貝特)。
特別地，存在對(duì)發(fā)展以顆粒形式存在、能夠被進(jìn)一步加工成固體劑型(例如片劑等)的固體組合物的需要。這種組合物必須含有主要以溶解形式存在的活性藥物物質(zhì)，即貝特和史達(dá)汀，但同時(shí)所述組合物必須是以能夠被進(jìn)一步加工成固體劑型例如片劑的顆粒形式存在，即含有主要以溶解形式存在的活性物質(zhì)的顆粒材料必須具有合適的性質(zhì)，例如在流動(dòng)性、粘附性(應(yīng)當(dāng)避免)、可壓制性上具有合適的性質(zhì)。
在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及包含作為活性物質(zhì)的一種或多種貝特和一種或多種史達(dá)汀的顆粒材料，其中至少80％w/w的總活性物質(zhì)溶解在選自親水性、疏水性和可與水混溶的媒介物的媒介物中。
一般地，至少85％w/w、至少90％w/w、至少95％w/w或至少98％w/w的活性物質(zhì)總量溶解在媒介物中。
在100％的活性物質(zhì)溶解在媒介物中的實(shí)施方案中，所述活性物質(zhì)以固溶體的形式存在于顆粒組合物中。通過(guò)此處提到的DSC檢測(cè)法可檢測(cè)固溶體的存在。然而，在貯存期間一些活性物質(zhì)可能會(huì)從固溶體中結(jié)晶。因此，本發(fā)明包括顆粒材料，活性物質(zhì)以固溶體的形式存在于所述顆粒材料中，但在貯存中活性物質(zhì)可能沉淀出來(lái)也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
如上所述，本發(fā)明的顆粒材料需要足夠的流動(dòng)性以獲得合適的靈活性，從而能夠獲得不同的劑型。因此，本發(fā)明的顆粒材料具有根據(jù)描述于歐洲藥典(Ph.Eur.)的方法確定的合適流動(dòng)性，其通過(guò)測(cè)量組合物通過(guò)具有10.0mm直徑管嘴的漏斗的流速來(lái)確定流動(dòng)性。
本發(fā)明的顆粒材料包含兩種活性物質(zhì)，即貝特和史達(dá)汀或其藥物可接受鹽。下面描述活性物質(zhì)。
貝特貝特包括吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特、安妥明和環(huán)丙貝特。其用作脂調(diào)節(jié)劑。其被認(rèn)為是前體藥物，在體內(nèi)通過(guò)代謝產(chǎn)生其活性代謝物。
在特定的實(shí)施方案中，貝特是非諾貝特或其類(lèi)似物。一般地，按照貝特、史達(dá)汀和媒介物的總重量計(jì)算，媒介物中貝特的濃度至少是10％w/w；特別地按照貝特、史達(dá)汀和媒介物的總重量計(jì)算，媒介物中貝特的濃度至少是15％w/w、或至少16％w/w、或至少17％w/w、或至少20％w/w、優(yōu)選地至少25％w/w、更優(yōu)選地至少30％w/w、特別是至少35％w/w。
僅為舉例說(shuō)明，下面基于貝特的特定例子即非諾貝特。因此，例如非諾貝特經(jīng)代謝成為活性物質(zhì)非諾貝酸。非諾貝酸具有大約20小時(shí)的清除半衰期?；颊哐褐锌蓹z測(cè)的非諾貝酸量的測(cè)量結(jié)果可反映非諾貝特吸收的效率。
非諾貝特化學(xué)名稱(chēng)為2-[4-(4-氯苯甲酰1-2-甲基-丙酸，1-甲基乙基酯，其具有下面的結(jié)構(gòu)式 非諾貝特是不溶于水的白色固體。熔點(diǎn)是79-82℃。
臨床研究已證明提高的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和載脂蛋白B(apo B)水平與人動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。減少的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)以及其轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合物載脂蛋白A(apo AI和apo AII)水平與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展相關(guān)。
非諾貝特在II型糖尿病治療中也是有效的。
非諾貝酸(即非諾貝特的活性代謝物)減少接受治療的患者的總膽固醇、LDL-膽固醇、載脂蛋白B、總甘油三酯和富含甘油三酯的脂蛋白。此外，使用非諾貝特治療導(dǎo)致HDL-膽固醇和載脂蛋白apoAI和apoAII增加。非諾貝特發(fā)揮有效的脂調(diào)節(jié)劑的作用，其提供了獨(dú)特的、優(yōu)于藥物物質(zhì)貝特家族中已存在的產(chǎn)品的臨床有利方面。非諾貝特導(dǎo)致高甘油三酯血癥患者的血漿甘油三酯顯著降低，并在高膽固醇血癥和混合血脂異常的患者中導(dǎo)致血漿膽固醇和LDL-C的顯著減少。
非諾貝特也可在患高尿酸血癥的受試者和正常受試者中通過(guò)增加尿酸的尿排泄來(lái)減少血清尿酸的水平。
非諾貝特也用作治療患有高甘油三酯血癥(Fredrickson IV型和V型高脂血癥)的患者的膳食輔助治療。在顯示禁食乳糜微粒血癥的糖尿病患者中改善血糖控制通常減少禁食狀態(tài)下的甘油三酯和消除乳糜微粒血癥，從而不需要進(jìn)行藥理學(xué)干預(yù)。
史達(dá)汀包括辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀和氟伐他汀，和其藥物可接受鹽例如堿金屬和堿土金屬鹽。史達(dá)汀在脂的控制上具有正效應(yīng)并被用于治療各種疾病，在這些疾病的治療中，控制血漿中的脂水平是非常重要的。一般史達(dá)汀(例如，氟伐他汀和辛伐他汀)在口服施用后會(huì)被很好地吸收，盡管一些史達(dá)汀具有較低的生物利用度(洛伐他汀具有大約30-40％的利用度，普伐他汀大約為30％，辛伐他汀大約為5％和羅蘇伐他汀大約為50％)。一些史達(dá)汀是水溶性的(例如普伐他汀和氟伐他汀)而其它的史達(dá)汀具有較低的水溶解性(例如阿托伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、羅蘇伐他汀和辛伐他汀)。一般地，史達(dá)汀對(duì)水分很敏感，即不含或只含有極低量水分的組合物表現(xiàn)出具有提高的穩(wěn)定性，這也適用于不用水性介質(zhì)而制備的組合物。
按照貝特、史達(dá)汀和媒介物的總重量計(jì)算，在本發(fā)明的顆粒材料或固體劑的情況下，媒介物中史達(dá)汀的濃度至少是1％w/w。更特別地，媒介物中史達(dá)汀的濃度至少是1.5％w/w、或至少2.5％w/w、或至少5％w/w、或至少7.5％w/w或至少10％w/w，按照貝特、史達(dá)汀和媒介物的總重量計(jì)算。
在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及含有非諾貝特和辛伐他汀或其藥物可接受鹽的顆粒材料、含有非諾貝特和阿托伐他汀或其藥物可接受鹽的顆粒材料、含有非諾貝特和洛伐他汀或其藥物可接受鹽的顆粒材料、含有非諾貝特和普伐他汀或其藥物可接受鹽的顆粒材料、含有非諾貝特和羅蘇伐他汀或其藥物可接受鹽的顆粒材料、含有非諾貝特和辛伐他汀或其藥物可接受鹽的顆粒材料。
下面給出特定的史達(dá)汀的例子，但本發(fā)明不限定于這些特定的例子中。
阿托伐他汀 阿托伐他汀鈣是呈現(xiàn)從白色至米色的晶體狀粉末，其不溶于pH 4或更低pH值的水溶液中。阿托伐他汀極少溶于蒸餾水、pH 7.4的磷酸緩沖液和乙腈，微溶于乙醇，完全溶于甲醇。
用于口服施用的Lipitor片劑含有10、20、40或80mg阿托伐他汀和下列非活性成分碳酸鈣，USP；小燭樹(shù)蠟，F(xiàn)CC；交聯(lián)羧甲纖維素鈉，NF；羥丙基纖維素，NF；乳糖一水合物，NF；硬脂酸鎂，NF；微晶纖維素，NF；Opadry White YS-1-7040(羥丙基-甲基纖維素，聚乙二醇，滑石，二氧化鈦)；聚山梨酯80，NF；西甲硅油乳劑(simethiconeemulsion)。
阿托伐他汀是合成的降脂劑。阿托伐他汀是3-羥基-3-甲戊二酰-輔酶A(HMG-CoA)還原酶的抑制劑。該酶催化HMG-CoA轉(zhuǎn)化成甲羥戊酸，該步驟是膽固醇生物合成中的早期和限速步驟。
阿托伐他汀是HMG-CoA還原酶的選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，HMG-CoA還原酶是將3-羥基-3-甲戊二酰-輔酶A轉(zhuǎn)化成甲羥戊酸的限速酶，甲羥戊酸是固醇(包括膽固醇)的前體。膽固醇和甘油三酯作為脂蛋白復(fù)合物的部分在血流中循環(huán)。在超速離心下，這些復(fù)合物分成HDL(高密度脂蛋白)、IDL(中等密度脂蛋白)、LDL(低密度脂蛋白)、和VLDL(極低密度脂蛋白)級(jí)分。肝中的甘油三酯(TG)和膽固醇被整合入VLDL并被釋放入血漿中以遞送至外周組織。LDL形成自VLDL并且主要通過(guò)高親和力的LDL受體進(jìn)行分解代謝。臨床和病理研究顯示提高的總膽固醇(總-C)、LDL-膽固醇(LDL-C)和載脂蛋白B(apo B)的水平促進(jìn)人動(dòng)脈粥樣硬化并且是心血管疾病發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)因素，而增加的HDL-C水平與減少的心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。
阿托伐他汀在口服施用后迅速被吸收；最大血漿濃度發(fā)生在1至2小時(shí)內(nèi)。吸收的程度與阿托伐他汀劑量成比例。阿托伐他汀(親本藥物)的絕對(duì)生物利用度大約為14％，HMG-CoA還原酶抑制性活性的系統(tǒng)利用度大約為30％。較低的系統(tǒng)利用度歸因于胃腸粘膜的前系統(tǒng)性清除和/或肝的第一道代謝。盡管食物降低藥物吸收的速率和程度分別為25％和9％，如通過(guò)Cmax和AUC所估計(jì)的，無(wú)論阿托伐他汀與食物一起施用與否，LDL-C的減少被認(rèn)為是相似的。與早上施藥相比，晚上施藥后，血漿阿托伐他汀濃度較低(Cmax和AUC大約30％)。然而，無(wú)論在一天中什么時(shí)間施藥，LDL-C的減少據(jù)認(rèn)為是相同的。
普伐他汀普伐他汀鈉(PRAVACHOL)是新類(lèi)型的降脂化合物(HMG-CoA還原酶抑制劑)中的一種，其減少膽固醇的生物合成。這些試劑是3-羥基-3-甲戊二酰-輔酶A(HMG-CoA)還原酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，所述酶催化膽固醇生物合成早期的限速步驟，將HMG-CoA轉(zhuǎn)化成甲羥戊酸。
普伐他汀鈉化學(xué)名稱(chēng)為1-萘-庚酸，1，2，6，7，8a-六氫-(β)，(β)，6-三羥基-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧代丁氧基)-，一鈉鹽，[1S-[1(α)((β)S*，(β)S*)，2(α)，6(α)，8(β)(R*)，8a(α)]]-。結(jié)構(gòu)式顯示如下。
普伐他汀鈉是無(wú)嗅、白色至米色、細(xì)小或晶體狀粉末。其是在pH 7.0具有0.59的分配系數(shù)(辛醇/水)的相對(duì)極性的親水化合物。其溶于甲醇和水(＞300mg/ml)，微溶于異丙醇，幾乎不溶于丙酮、乙腈、氯仿和乙醚。
PRAVACHOL可以10mg、20mg、40mg和80mg的片劑口服施用。非活性成分包括交聯(lián)羧甲纖維素鈉、乳糖、氧化鎂、硬脂酸鎂、微晶纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。10mg片劑也含有紅色氧化鐵，20mg和80mg片劑也含有黃色氧化鐵，40mg片劑也含有Green Lake Blend(D & C YellowNo.10-Aluminum Lake和FD & C Blue No.1-Aluminum Lake的混合物)。
普伐他汀以?xún)煞N方式產(chǎn)生其降脂效應(yīng)。首先，作為其可逆的HMG-CoA還原酶活性的抑制性作用的結(jié)果，其適度地降低細(xì)胞內(nèi)的膽固醇庫(kù)。這導(dǎo)致了細(xì)胞表面的LDL受體數(shù)目的增加，從而增強(qiáng)了受體介導(dǎo)的循環(huán)性L(fǎng)DL的分解代謝和清除。其二，普伐他汀通過(guò)抑制VLDL(LDL的前體)的肝部合成來(lái)抑制LDL的產(chǎn)生。
臨床和病理研究已顯示提高的總膽固醇(總-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和載脂蛋白B(apo B-LDL的膜轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合物)水平促進(jìn)人動(dòng)脈粥樣硬化。類(lèi)似地，減少的HDL-膽固醇(HDL-C)和其轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合物載脂蛋白A的水平與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展相關(guān)。流行病學(xué)研究已確定心血管發(fā)病率和死亡率和總-C和LDL-C的水平成正比，和HDL-C的水平成反比。和LDL相似，富集膽固醇的富含甘油三酯的脂蛋白，包括VLDL、IDL和其它，也可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。通常發(fā)現(xiàn)提高的血漿TG與低HDL-C水平和小LDL顆粒三者聯(lián)系在一起，以及和針對(duì)冠心病的非脂代謝風(fēng)險(xiǎn)因子關(guān)聯(lián)。同樣，總血漿TG并非一直顯示是針對(duì)CHD的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子。此外，還未確定升高HDL或降低TG對(duì)冠心病和心血管病的發(fā)病率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立效應(yīng)。在正常的志愿者和患有高膽固醇血癥的患者中，使用PRAVACHOL(普伐他汀鈉)的治療都能減少總-C、LDL-C和載脂蛋白B。PRAVACHOL也減少VLDL-C和TG和增加HDL-C以及載脂蛋白A。還不清楚普伐他汀對(duì)LP(a)、血纖蛋白原和某些其它的冠心病的獨(dú)立生物化學(xué)風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志的效應(yīng)。盡管普伐他汀相對(duì)地比其它HMG-CoA還原酶抑制劑更親水，但還未確定相對(duì)親水性對(duì)功效或安全性的作用(如果有的話(huà))。
普伐他汀，和其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，具有可變的生物利用度?；谑茉囌咧g的變異性，變異系數(shù)(CV)(針對(duì)AUC)是50％至60％。在禁食條件下給成人施用20mg普伐他汀。Cmax和AUC的幾何平均值分別在23.3至26.3ng/mL和54.7至62.2ng*hr/mL的范圍內(nèi)。
羅蘇伐他汀羅蘇伐他汀是有效的HMG-CoA還原酶抑制劑(史達(dá)汀)。羅蘇伐他汀已被許可用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥、混合血脂異常、高甘油三酯血癥和純合家族性高膽固醇血癥。與阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀相比，其降低更多的低密度脂蛋白(LDL)-膽固醇。
口服劑量范圍是每天一次5至40毫克(mg)，起始劑量是每天一次5至20mg。在那些每天施用20mg而不能滿(mǎn)足其降低脂的目的的人中可將劑量調(diào)整至40mg/天。在一天中的任何時(shí)間可將藥物和食物一起或不和食物一起施用。建議對(duì)患有嚴(yán)重腎損傷的患者和接受一起施用的環(huán)孢菌素或吉非貝齊的人進(jìn)行劑量調(diào)整。
口服施藥后3至5小時(shí)出現(xiàn)峰值血漿水平，其在5至80mg的劑量范圍內(nèi)與劑量呈線(xiàn)性關(guān)系；在穩(wěn)態(tài)上的積累最少。和非肝組織相比，羅蘇伐他汀似乎被肝選擇性吸收，這歸因于相對(duì)親水性。藥物只進(jìn)行最低程度的肝代謝，大部分劑量通過(guò)膽汁排出。生物利用度大約為20％。
辛伐他汀辛伐他汀是從土曲霉(Aspergillus terreus)的發(fā)酵產(chǎn)物合成而來(lái)的降脂劑。經(jīng)口服攝入后，辛伐他汀(無(wú)活性?xún)?nèi)酯)被水解成對(duì)應(yīng)的(β)-羥酸形式。其是3-羥基-3-甲戊二酰-輔酶A(HMG-CoA)還原酶的抑制劑。該酶催化HMG-CoA轉(zhuǎn)化成甲羥戊酸，該步驟是膽固醇生物合成中的早期和限速步驟。
辛伐他汀是丁酸，2，2-二甲基-，1，2，3，7，8，8a-六氫-3，7-二甲基-8-[2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)-乙基]-1-萘酯，[1S-[1(α)，3(α)，7(β)，8(β)(2S*，4S*)，-8a(β)]]。辛伐他汀的實(shí)驗(yàn)式是C25H38O5，其分子量為418.57。其結(jié)構(gòu)式是
辛伐他汀是白色至米色的、不吸濕的、晶體狀的粉劑，其幾乎不溶于水，完全溶于氯仿、甲醇和乙醇。
口服施用的片劑ZOCOR含有5mg、10mg、20mg、40mg或80mg辛伐他汀和下列非活性成分纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、氧化鐵、乳糖、硬脂酸鎂、淀粉、滑石、二氧化鈦和其它成分。加入丁基化羥基苯甲醚作為防腐劑。
提高的總膽固醇(總-C)、LDL-C和載脂蛋白B(Apo B)水平促進(jìn)人動(dòng)脈粥樣硬化，是發(fā)展心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因子。而增加的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和其轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合物(Apo A-1)水平與降低的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。高血漿甘油三酯(TG)和富集膽固醇的富含TG的脂蛋白，包括極低密度脂蛋白(VLDL)、中等密度脂蛋白(IDL)和其它，也可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。通常發(fā)現(xiàn)提高的血漿TG與低HDL-C水平和小LDL顆粒三者聯(lián)系在一起，以及和針對(duì)冠心病的非脂代謝風(fēng)險(xiǎn)因子關(guān)聯(lián)。同樣，總血漿TG并非一直顯示是針對(duì)CHD的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子。此外，還未確定升高HDL或降低TG對(duì)冠心病和心血管病的發(fā)病率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立效應(yīng)。辛伐他汀已顯示降低正常的和提高的LDL-C濃度。LDL形成于極低密度脂蛋白(VLDL)并且主要由高親和力的LDL受體分解代謝。
辛伐他汀在肝臟(其主要作用位點(diǎn))中經(jīng)過(guò)第一道大量提取，隨后在膽汁中排出藥物等同物。由于辛伐他汀的肝臟大量提取(據(jù)估計(jì)在人中大于60％)的原因，進(jìn)入總體循環(huán)的藥物的可利用度較低。
本發(fā)明提供了用于改善的疾病治療法的顆粒材料和固體劑型，所述疾病對(duì)貝特和史達(dá)汀治療法起反應(yīng)。此外，這些組合物和固體劑型也可包含或與例如其它活性物質(zhì)例如其它抗血脂異常劑或抗II型糖尿病物質(zhì)一起使用，所述抗II型糖尿病物質(zhì)是例如格列美脲、格列本脲、格列齊特、瑞格列奈、那格列奈、二甲雙胍、吡格列酮、rosiglitazin或阿卡波糖。也可與膽固醇吸收抑制劑例如依澤替米貝和膽固醇清除劑如考來(lái)維侖一起使用。其也可以包含于可導(dǎo)致不想要的甘油三酯和/或膽固醇水平的藥物中或與所述藥物一起使用。因此，可將本發(fā)明的組合物配入藥物如異維A酸(isotretinoin)和逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑如HIV蛋白酶抑制劑以及其它藥物中，或與所述藥物一起使用。
本發(fā)明的顆粒材料具有根據(jù)描述于歐洲藥典的方法，通過(guò)測(cè)量組合物通過(guò)具有10.0mm直徑管嘴的漏斗的流速確定的流動(dòng)性。為了避免對(duì)生產(chǎn)和/或填料設(shè)備的粘附，顆粒材料自由地流動(dòng)是非常重要的。該特征在想要將顆粒材料進(jìn)一步加工成其它類(lèi)型的制劑例如固體劑型的情況下也是很重要的。
如上面所提到的，本發(fā)明的顆粒材料含有媒介物。在一些實(shí)施方案中，該媒介物具油的或油性特征和/或以相對(duì)較高的量存在。在這些情況下，在所述材料中包含具有吸附或吸收性質(zhì)的物質(zhì)可以是必要的，這樣可使最終的顆粒材料表現(xiàn)為非油性粉劑并且在貯存期間不釋放一些可導(dǎo)致油性表面的媒介物。因此，顆粒材料可含有一種或多種吸油材料(oil-sorption material)，當(dāng)如此處所描述的進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，其i)具有至少10％的吸油閾值(oil threshold value)，當(dāng)按照此處的閾值檢測(cè)法進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，和至少滿(mǎn)足下列其中一條ii)釋放至少30％的的油，當(dāng)按照此處的釋放檢測(cè)法進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，和iii)以片劑形式存在的組合物至多具有1小時(shí)的崩解時(shí)間，當(dāng)按照歐洲藥典崩解檢測(cè)法進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，所述片劑含有大約90％w/w或更多的吸油材料。在某些情況下，已發(fā)現(xiàn)將吸油材料整合入組合物以使例如高濃度的媒介物能夠具有油的或油性特征是有利的。在媒介物具有至多大約25℃的熔點(diǎn)的情況下，整合吸油材料是特別合適的。此處給出適合用作媒介物和吸油材料的材料的合適例子。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及含有一種或多種貝特和疏水性或親水性或可與水混溶的媒介物的顆粒材料，其中媒介物的濃度至少是大約10％w/w。下面描述適合用于本發(fā)明的顆粒材料的媒介物。
疏水性或親水性或可與水混溶的媒介物在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“疏水性或親水性或可與水混溶的媒介物”廣義上包括油、蠟、半固體材料和在藥物工業(yè)內(nèi)一般用作溶劑(例如有機(jī)溶劑)或共溶劑的材料，所述術(shù)語(yǔ)也包括在環(huán)境溫度下以液體形式存在的治療性和/或預(yù)防性活性物質(zhì)；此外所述術(shù)語(yǔ)還包括乳劑如微乳和納米乳劑(nanoemulsion)以及懸浮劑。疏水性或親水性或可與水混溶的媒介物在環(huán)境溫度或提高的溫度下(因?yàn)閷?shí)踐的原因，最高溫度是大約250℃)一般是液體。其可以是親水的、親脂的、疏水的和/或兩親性材料。在特定的實(shí)施方案中，媒介物是非水性的。
適合用于本發(fā)明的疏水性或親水性或可與水混溶的媒介物是具有至少大約0℃和至多大約250℃的熔點(diǎn)的物質(zhì)或材料。
在本發(fā)明的特定實(shí)施方案中，疏水性或親水性或可與水混溶的媒介物具有大約5℃或更高，例如大約10℃或更高、大約15℃或更高、大約20℃或更高或大約25℃或更高的熔點(diǎn)。如上面所提到的，如果使用具有這樣低熔點(diǎn)的媒介物，一般要求加入吸油材料。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道什么時(shí)候有必要加入這種吸油材料。
在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，疏水性或親水性或可與水混溶的媒介物具有至少大約25℃例如至少大約30℃、至少大約35℃或至少大約40℃的熔點(diǎn)。因?yàn)閷?shí)踐的原因，熔點(diǎn)一般可能不會(huì)太高，因此，油或油性物質(zhì)通常具有至多大約300℃，例如，至多大約250℃、至多大約200℃、至多大約150℃或至多大約100℃的熔點(diǎn)。如果熔點(diǎn)較高，則當(dāng)包含治療性和/或預(yù)防性活性物質(zhì)時(shí)，相對(duì)高的溫度就可能促進(jìn)例如活性物質(zhì)的氧化或其它類(lèi)型的降解。
在本說(shuō)明書(shū)中，通過(guò)DSC(差式掃描量熱法)確定熔點(diǎn)。熔點(diǎn)被確定為線(xiàn)性增加的DSC曲線(xiàn)與溫度軸相交處的溫度。
引人關(guān)注的疏水性或親水性或可與水混溶的媒介物一般是在藥物生產(chǎn)中用作所謂的熔體粘合劑(melt binders)或固體溶劑(以固體劑型形式存在的)或在局部使用的藥物中用作共溶劑或成分的物質(zhì)。
其可以是親水性的、疏水性的和/或具有表面活性的特征。一般親水性和/或疏水性媒介物適合用于生產(chǎn)本發(fā)明的顆粒材料或固體劑型。在特定的實(shí)施方案中，在將活性物質(zhì)從藥物組合物中的釋放設(shè)計(jì)成立即或非修飾的或修飾的釋放時(shí)可使用其。疏水性媒介物一般用于修飾釋放的藥物組合物的生產(chǎn)。簡(jiǎn)化上面給出的考慮以舉例說(shuō)明一般原理，但在許多情況下，其它媒介物和其它目的的組合是相關(guān)的，因而上面的例子絕不應(yīng)當(dāng)限制本發(fā)明。
一般地，合適的親水性或可與水混溶的媒介物選自聚醚二醇，例如，聚乙二醇、聚丙二醇；聚氧乙烯；聚氧丙烯；泊洛沙姆和其混合物，或其可選自木糖醇、山梨醇、酒石酸鈉鉀、三山萮酸蔗糖、葡萄糖、鼠李糖、乳糖醇、山萮酸、氫醌單甲醚、醋酸鈉、乙基富馬酸酯、肉豆蔻酸、檸檬酸、Gelucire 50/13或其它Gelucire類(lèi)型，例如Gelucire 44/14等、Gelucire 50/10、Gelucire 62/05、Sucro-ester 7、Sucro-ester 11、Sucro-ester 15、麥芽糖、甘露醇和其混合物。
合適的疏水性或可與水混溶的媒介物可選自直鏈飽和烴、脫水山梨糖醇酯、石蠟；脂肪和油例如可可油、牛脂、豬脂、聚醚二醇酯；高級(jí)脂肪酸例如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、高級(jí)醇例如鯨蠟醇、硬脂醇、低熔點(diǎn)蠟例如單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、氫化牛脂、肉豆蔻醇、十八烷醇、取代的和/或非取代的甘油單酯、取代的和/或非取代的甘油二酯、取代的和/或非取代的甘油三酯、黃蜂蠟(yellowbeeswax)、白蜂蠟(white beeswax)、巴西棕櫚蠟、蓖麻蠟(castorwax)、野漆樹(shù)蠟、乙?；视蛦熙?；NVP聚合物、PVP聚合物、丙烯酸類(lèi)聚合物，或其混合物。
在一個(gè)令人感興趣的實(shí)施方案中，媒介物是具有平均分子量在大約從400至大約35,000，例如從大約800至大約35,000、從大約1,000至大約35,000范圍內(nèi)的聚乙二醇，例如聚乙二醇1,000、聚乙二醇2,000、聚乙二醇3,000、聚乙二醇4,000、聚乙二醇5,000、聚乙二醇6000、聚乙二醇7,000、聚乙二醇8,000、聚乙二醇9,000、聚乙二醇10,000、聚乙二醇15,000、聚乙二醇20,000，或聚乙二醇35,000。在某些情況下，可使用分子量從大約35,000至大約100,000的聚乙二醇。
在另一個(gè)令人感興趣的實(shí)施方案中，媒介物是具有從大約2,000至大約7,000,000，例如，從大約2,000至大約100,000、從大約5,000至大約75,000、從大約10,000至大約60,000、從大約15,000至大約50,000、從大約20,000至大約40,000、從大約100,000至大約7,000,000例如，從大約100,000至大約1,000,000、從大約100,000至大約600,000、從大約100,000至大約400,000或從大約100,000至大約300,000的分子量的聚環(huán)氧乙烷。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，媒介物是泊洛沙姆，例如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407或其它環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物例如Pluronic和/或Tetronic系列。Pluronic系列的合適嵌段共聚物包括具有大約3,000或更多，例如從大約4,000至大約20,000的分子量和/或從大約200至大約4,000cps例如從大約250至大約3,000cps的粘度(Brookfield)的聚合物。合適的例子包括PluronicF38、P65、P68LF、P75、F77、P84、P85、F87、F88、F98、P103、P104、P105、F108、P123、F123、F127、10R8、17R8、25R5、25R8等。合適的Tetronic系列的嵌段共聚物包括具有大約8,000或更高例如從大約9,000至大約35,000的分子量和/或從大約500至大約45,000cps例如從大約600至大約40,000的粘度(Brookfield)的聚合物。在60℃下確定在室溫下是糊狀的物質(zhì)的上述粘度，在77℃下確定在室溫下是固體的物質(zhì)的上述粘度。
在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明的顆粒材料包含作為媒介物的聚乙二醇和泊洛沙姆的混合物，其重量比例在1∶3和10∶1之間，優(yōu)選地在1∶1和5∶1之間，更優(yōu)選地在3∶2和4∶1之間，特別在2∶1和3∶1之間，尤其是大約7∶3。特別地，所述泊洛沙姆是泊洛沙姆188。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，聚乙二醇被用作媒介物，其具有大約6000的平均分子量(PEG6000)。
媒介物也可以是脫水山梨糖醇酯，例如脫水山梨糖醇二異硬脂酸酯、脫水山梨糖醇二油酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單異硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇倍半異硬脂酸酯、脫水山梨糖醇倍半油酸酯、脫水山梨糖醇倍半硬脂酸酯、脫水山梨糖醇三異硬脂酸酯、脫水山梨糖醇三油酸酯、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯或其混合物。
媒介物也可以包含不同媒介物的混合物例如，親水和/或疏水材料的混合物。
其它合適的媒介物可以是溶劑或半固體賦形劑，如丙二醇、聚乙二醇化(polyglycolised)甘油酯(包括Gelucire 44/14)、植物來(lái)源的混合脂肪材料包括可可油、巴西棕櫚蠟、植物油如杏仁油、椰子油、玉米油、棉花籽油、芝麻油、大豆油、橄欖油、蓖麻油、棕櫚仁油、花生油、菜油、葡萄子油等，氫化的植物油例如氫化花生油、氫化棕櫚仁油、氫化棉花籽油、氫化大豆油、氫化蓖麻油、氫化椰子油；天然的動(dòng)物來(lái)源的脂肪材料，包括蜂蠟、羊毛脂、脂肪醇，包括鯨蠟醇、十八烷醇、十二烷醇、肉豆蔻醇、棕櫚醇、硬脂酸脂肪醇；酯，包括硬脂酸甘油酯、乙二醇硬脂酸酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯；液態(tài)酯交換的半合成甘油酯，包括Miglycol 810/812；酰胺或脂肪醇酰胺，包括硬脂酰胺乙醇、脂肪椰子酸的二乙醇酰胺、乙酸單甘油酯和乙酸二甘油酯、檸檬酸單甘油酯和檸檬酸二甘油酯、乳酸單甘油酯和乳酸二甘油酯、甘油單酯和甘油二酯、脂肪酸的聚甘油酯、聚甘油聚蓖麻醇酸酯、脂肪酸的丙二醇酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯、硬脂酰乳酸鈉、硬脂酰乳酸鈣、二乙酰酒石酸甘油單酯和甘油二酯等本發(fā)明的顆粒材料或固體劑型在所述顆粒材料或固體劑型中可具有大約5％w/w或更多，例如大約10％w/w或更多、大約15％w/w或更多、大約20％w/w或更多、大約25％w/w或更多、大約30％w/w或更多、大約35％w/w或更多、大約40％w/w或更多、大約45％w/w或更多、大約50％w/w或更多、大約55％w/w或更多、大約60％w/w或更多、大約65％w/w或更多、大約70％w/w或更多、大約75％w/w或更多、大約80％w/w或更多、大約85％w/w或更多、大約90％w/w或更多或大約95％w/w或更多的媒介物濃度。
在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明的顆粒材料或固體劑型中媒介物的濃度在大約20％至大約80％w/w，例如大約25％至大約75％w/w的范圍之內(nèi)。
其中一個(gè)有利方面是可能整合相對(duì)大量的媒介物而且仍保持固體材料。因此，可能通過(guò)使用上面提到的吸油材料制備具有相對(duì)高的媒介物裝載量的固體組合物。在制藥領(lǐng)域內(nèi)，能夠?qū)⑾鄬?duì)大量的媒介物(例如具有油的或油性特征的)整合入固體組合物中是有利的，尤其是在活性物質(zhì)不具有合適的水溶性(例如，較差的水溶解度)、水介質(zhì)中的穩(wěn)定性(即在水介質(zhì)中發(fā)生降解)、口服施用的生物利用度(例如低生物利用度)等特性的情況下，或在當(dāng)想要修飾組合物中的活性物質(zhì)的釋放以獲得活性物質(zhì)的受控的、修飾的、延遲的、持續(xù)的和/或脈沖遞送的情況下。
使用普通知識(shí)和常規(guī)的實(shí)驗(yàn)選擇藥物可接受的、能夠分散或完全或至少部分地溶解活性物質(zhì)并具有想要范圍內(nèi)的熔點(diǎn)的媒介物在本領(lǐng)域技術(shù)人員的技術(shù)范圍之內(nèi)。合適的媒介物候選物描述于WO03/004001，其在此引用作為參考。
在本說(shuō)明書(shū)中，合適的媒介物是例如上面提到的媒介物和WO03/004001中描述的媒介物。
其它有利方面是獲得的顆粒材料是自由流動(dòng)的粉末，因此易于加工成例如固體劑型，例如片劑、膠囊劑或小藥囊。一般地，顆粒材料具有適合于通過(guò)直接壓制而無(wú)需添加大量其它添加劑來(lái)生產(chǎn)片劑的特性。合適的檢測(cè)顆粒材料流動(dòng)性的檢測(cè)法是描述于歐洲藥典中的方法，其通過(guò)測(cè)量材料通過(guò)具有10.0mm直徑管嘴(孔)的漏斗的流速來(lái)檢測(cè)流動(dòng)性。
藥物可接受賦形劑在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“藥物可接受賦形劑”是指任何材料，其自身基本上不具有任何治療性和/或預(yù)防性效果，因此其是惰性的。為了可能獲得具有可接受技術(shù)特性的藥物、化妝品和/或食品組合物，可加入這些賦形劑。本發(fā)明的顆粒材料或固體劑型可包含一種或多種藥物可接受賦形劑。
用于本發(fā)明的組合物或固體劑型的合適的賦形劑的例子包括填料、稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑等或其混合物。由于本發(fā)明的組合物或固體劑型可用于不同的目的，因此通?？紤]到這些不同的用途而選擇賦形劑。其它適合使用的藥物可接受的賦形劑是例如酸化劑、堿化劑、防腐劑、抗氧化劑、緩沖劑、螯合劑、著色劑、配位劑、乳化劑和/或增溶劑、矯味劑(flavor)和香料、保濕劑、甜味劑、濕潤(rùn)劑等。
合適的填料、稀釋劑和/或粘合劑的例子包括乳糖(例如噴霧干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、Tabletose、各級(jí)Pharmatose、Microtose或Fast-Floc)、微晶纖維素(各級(jí)Avicel、Elcema、Vivacel、Ming Tai或Solka-Floc)、羥丙基纖維素、L-羥丙基纖維素(低取代的)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)(例如Shin-Etsu公司的Methocel E、F和K、Metolose SH，例如4,000cps級(jí)的Methocel E和Metolose 60SH、4,000cps級(jí)的Methocel F和Metolose 65SH、4,000、15,000和100,000cps級(jí)的Methocel K；和4,000、15,000、39,000和100,000級(jí)的Metolose 90SH)、甲基纖維素聚合物(例如，Methocel A、Methocel A4C、Methocel A15C、Methocel A4M)、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧亞甲基、羧甲基羥乙基纖維素和其它纖維素衍生物、蔗糖、瓊脂糖、山梨醇、甘露醇、糊精、麥芽糖糊精、淀粉或改性淀粉(包括馬鈴薯淀粉、玉米淀粉和水稻淀粉)、磷酸鈣(例如堿性磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸二鈣水合物)、硫酸鈣、碳酸鈣、藻酸鈉、膠原等。
稀釋劑的特定例子是例如碳酸鈣、二代磷酸鈣、三代磷酸鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡聚糖、糊精、葡萄糖、果糖、高嶺土、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、預(yù)糊化的淀粉、蔗糖、糖等。
崩解劑的特定例子是例如藻酸或藻酸鹽、微晶纖維素、羥丙基纖維素和其它纖維素衍生物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、聚克立林鉀、淀粉乙醇酸鈉、淀粉、預(yù)糊化的淀粉、羧甲基淀粉(例如Primogel和Explotab)等。
粘合劑的特定例子是例如阿拉伯樹(shù)膠、藻酸、瓊脂、角叉膠鈣、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、糊精、乙基纖維素、明膠、液態(tài)葡萄糖、瓜爾豆樹(shù)膠、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、果膠、PEG、聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)糊化的淀粉等。
第二組合物也可含有助流劑和潤(rùn)滑劑。例子包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或其它硬脂酸金屬鹽、滑石、蠟和甘油酯、輕質(zhì)礦物油、PEG、甘油二十二烷酸酯、膠體二氧化硅、氫化植物油、玉米淀粉、硬脂酰富馬酸鈉、聚乙二醇、烷基硫酸酯、苯甲酸鈉、醋酸鈉等。
本發(fā)明的組合物或固體劑型可包含的其它賦形劑是例如矯味劑、著色劑、遮味劑、pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、濕潤(rùn)劑、濕度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、懸浮劑、吸收增強(qiáng)劑、用于經(jīng)修飾的釋放的試劑等。
本發(fā)明的組合物或固體劑型中的其它添加劑可以是抗氧化劑，例如抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油、偏亞硫酸氫鉀、沒(méi)食子酸丙酯、甲醛次硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、二氧化硫、生育酚、乙酸生育酚、半琥珀酸生育酚、TPGS或其它生育酚衍生物等。載體組合物也可以含有例如穩(wěn)定劑。載體組合物中的抗氧化劑和/或穩(wěn)定劑的濃度通常是從大約0.1％w/w至大約5％w/w。
本發(fā)明的組合物或固體劑型也可包含一種或多種表面活性劑或具有表面活性特征的物質(zhì)。這些物質(zhì)參與潤(rùn)濕微溶的活性物質(zhì)，從而對(duì)提高活性物質(zhì)的溶解性作出貢獻(xiàn)。
下面給出表面活性劑的例子。
用于本發(fā)明的組合物或固體劑型的合適的表面活性劑是例如如Lipocine，Inc.的WO 00/50007中公開(kāi)的疏水性和/或親水性表面活性劑。合適的表面活性劑的例子是i)聚乙氧基化脂肪酸，例如聚乙二醇的脂肪酸單酯或二酯或其混合物，例如，聚乙二醇和月桂酸、油酸、硬脂酸、肉豆蔻酸、蓖麻油酸的單酯或二酯，聚乙二醇可選自PEG 4、PEG 5、PEG 6、PEG 7、PEG 8、PEG 9、PEG 10、PEG 12、PEG 15、PEG 20、PEG 25、PEG 30、PEG 32、PEG 40、PEG 45、PEG 50、PEG 55、PEG 100、PEG 200、PEG400、PEG 600、PEG 800、PEG 1000、PEG 2000、PEG 3000、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000、PEG 7000、PEG 8000、PEG 9000、PEG 1000、PEG 10,000、PEG 15,000、PEG 20,000、PEG 35,000ii)聚乙二醇甘油脂肪酸酯，即如上面提到的但以單個(gè)脂肪酸的甘油酯的形式存在的酯；iii)與例如植物油如氫化蓖麻油、杏仁油、棕櫚仁油、蓖麻油、杏仁油、橄欖油、花生油、氫化棕櫚仁油等形成的甘油、丙二醇、乙二醇、PEG或山梨醇酯，iv)聚脂肪酸甘油酯如聚硬脂酸甘油酯、聚油酸甘油酯、聚蓖麻醇酸甘油酯、聚亞油酸甘油酯，v)丙二醇脂肪酸酯例如丙二醇單月桂酸酯、丙二醇蓖麻醇酸酯等，vi)單和二甘油酯如單油酸甘油酯、glyceryl dioleae、甘油單油酸酯和/或二油酸酯、甘油辛酸酯、甘油癸酸酯等；vii)固醇和固醇類(lèi)衍生物；viii)聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯(PEG-脫水山梨糖醇脂肪酸酯)例如具有上面指出的各種分子量的PEG的酯，和各種Tween系列；ix)聚乙二醇烷基醚例如PEG油基醚和PEG十二烷基醚；x)糖酯如蔗糖單棕櫚酸酯和蔗糖單月桂酸酯；xi)聚乙二醇烷基苯酚例如TritonX或N系列；xii)聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物例如Pluronic系列、Synperonic系列、Emkalyx、Lutrol、Supronic等。這些聚合物的類(lèi)名是“泊洛沙姆”，本說(shuō)明書(shū)中相關(guān)的例子是泊洛沙姆105、108、122、123、124、181、182、183、184、185、188、212、215、217、231、234、235、237、238、282、284、288、331、333、334、335、338、401、402、403和407；xiii)脫水山梨糖醇脂肪酸酯如Span系列或Ariacel系列例如脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯等；xiv)低級(jí)醇脂肪酸酯如油酸酯、異丙基肉豆蔻酸酯、異丙基棕櫚酸酯等；xv)離子型表面活性劑，包括陽(yáng)離子、陰離子和兩親性離子表面活性劑例如脂肪酸鹽、膽汁鹽、磷脂、磷酸酯、羧酸酯、硫酸酯和磺酸酯等。
當(dāng)表面活性劑或表面活性劑的混合物存在于本發(fā)明的組合物或固體劑型中時(shí)，表面活性劑的濃度通常在大約0.1至80％w/w，例如從大約0.1至大約20％w/w、從大約0.1至大約15％w/w、大約0.5至大約10％w/w、或可選擇地從大約0.10至大約80％w/w，例如從大約10至大約70％w/w、從大約20至大約60％w/w或從大約30至50％w/w的范圍之內(nèi)。
在本發(fā)明的特定方面，一種或多種藥物可接受賦形劑中的至少一種選自硅酸或其衍生物或鹽，包括硅酸鹽、二氧化硅和其聚合物；硅酸鋁鎂和/或正硅酸鋁鎂(magnesium aluminometasilicate)、膨潤(rùn)土、高嶺土、三硅酸鎂、蒙脫石和/或皂石。
吸收性材料(sorption material)材料，例如上面剛提到的材料特別適用于作為藥物、化妝品和/或食品中的油或油性物質(zhì)的吸收性材料。在特定的實(shí)施方案中，所述材料用作藥物中的油或油性物質(zhì)的吸收性材料。具有充當(dāng)油或油性物質(zhì)的吸收性材料的能力的材料也稱(chēng)作“吸油材料”。如上面所提到的，適合用于本發(fā)明的顆粒材料或劑型的媒介物可具有油或油性特征，因此在組合物中含有吸油材料是有利的。
此外，在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“吸收”用于表示“吸收”和“吸附”。應(yīng)當(dāng)理解無(wú)論使用哪一個(gè)術(shù)語(yǔ)，其都包括吸收和吸附現(xiàn)象。術(shù)語(yǔ)“吸收性材料”和“吸油材料”具有相同的意思。
適合于用于本發(fā)明的吸收性材料是固體藥物可接受材料，當(dāng)如此處所描述的進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，其i)其具有10％或更多的吸油閾值，當(dāng)按照此處的閾值檢測(cè)法進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，和下列中的至少一項(xiàng)ii)釋放至少30％的油，當(dāng)按照此處的釋放檢測(cè)法進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，和iii)片劑形式具有至多1小時(shí)的崩解時(shí)間，當(dāng)按照歐洲藥典崩解檢測(cè)法進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，所述片劑含有大約90％w/w或更多的藥物可接受材料。
所述材料特別適用于作為藥物、化妝品和/或食品特別是藥物中的油或油性物質(zhì)的吸收性材料。
如上面所表現(xiàn)的，吸油材料滿(mǎn)足至少兩個(gè)檢測(cè)是很重要的。其中一個(gè)檢測(cè)是強(qiáng)制性的，即必須滿(mǎn)足閾值檢測(cè)(Threshold Test)。該檢測(cè)測(cè)量了吸油材料能夠吸收多少油或油性物質(zhì)，同時(shí)又能保持合適的流動(dòng)性特征。用于本發(fā)明(在吸收或不吸收油的情況下)的吸油材料具有合適的流動(dòng)性是很重要的，從而其可容易地與其它賦形劑混合和/或進(jìn)一步加工成組合物而無(wú)明顯的涉及例如粘附使用的設(shè)備的問(wèn)題。下面在實(shí)驗(yàn)部分中描述所述檢測(cè)法，并提供了進(jìn)行所述檢測(cè)的使用說(shuō)明。閾值檢測(cè)包括確定載有不同油量的固體材料的流動(dòng)性。
從上可見(jiàn)，吸油閾值一般必須超過(guò)10％，吸油材料通常具有至少大約15％，例如至少大約20％、至少大約25％、至少大約30％、至少大約35％、至少大約40％或至少大約45％的吸油閾值。
特別適合用于本發(fā)明的材料，即Aeroperl 300，具有非常高的大約60％的吸油閾值。因此，在本發(fā)明的特定實(shí)施方案中使用具有至少50％例如至少大約55％或至少大約60％的吸油閾值的材料。
此外，用于本發(fā)明的吸油材料必須滿(mǎn)足至少一個(gè)其它的檢測(cè)，即釋放檢測(cè)(Release Test)和/或崩解檢測(cè)。
釋放檢測(cè)測(cè)量在與水接觸時(shí)吸油材料釋放被吸收至所述材料中的油的能力。該能力非常重要，尤其是在油或油性物質(zhì)包含活性物質(zhì)的情況下。如果吸油材料不能從材料中釋放油，那么就存在活性物質(zhì)只能很少程度地從材料中釋放出來(lái)的主要風(fēng)險(xiǎn)。因此，涉及例如較差吸收性等的生物利用度的問(wèn)題將在這些情況下發(fā)生。
釋放檢測(cè)的要求是在如此處描述的方法進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，固體藥物可接受材料釋放至少大約30％，例如至少大約35％、至少大約40％、至少大約45％、至少大約50％、至少大約55％或至少大約60％的油。從此處的例子中來(lái)看，合適的吸油材料如Aeroperl 300具有高得多的釋放。因此，本發(fā)明的特定實(shí)施方案中，在如此處描述的方法進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，固體藥物可接受材料釋放至少大約65％例如至少大約70％、至少大約75％或至少大約80％的油。
檢測(cè)(用于本發(fā)明的吸油材料必須要滿(mǎn)足其中至少一個(gè))中的第二檢測(cè)是崩解檢測(cè)。不在顆粒形式的固體材料上而是在用固體材料制備的片劑上進(jìn)行崩解檢測(cè)。關(guān)于崩解的要求是非常重要的，其目的是確保在固體劑型包含固體材料時(shí)，所述固體材料不給劑型提供不想要的特性，例如使劑型中所含的活性物質(zhì)產(chǎn)生不想要的溶解和生物利用度特性。對(duì)于一些適合用于本發(fā)明的材料來(lái)說(shuō)，可能壓制出其自身含有100％w/w固體材料的片劑。如果是在該情況下，那么在這種片劑上進(jìn)行檢測(cè)。然而，要正視可能存在很難只從固體材料制備片劑的情況。在這些情況下，可能加入通常用于制備壓制片劑的藥物可接受的賦形劑，其濃度可達(dá)10％w/w或較低。合適的藥物可接受賦形劑的例子包括填料、稀釋劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑。然而，應(yīng)當(dāng)避免使用一般被分類(lèi)為崩解劑的賦形劑。
因此，當(dāng)如此處描述的方法進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，用于本發(fā)明的固體藥物可接受材料，iii)其片劑形式應(yīng)當(dāng)具有至多1小時(shí)的崩解時(shí)間，當(dāng)按照歐洲藥典崩解檢測(cè)法進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，所述片劑含有大約90％w/w或更多例如大約92.5％w/w或更多、大約95％w/w或更多、大約97.5％w/w或更多或大約100％的藥物可接受材料。
在其它實(shí)施方案中，當(dāng)如此處描述的進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，固體藥物可接受材料，iii)其片劑形式具有至多大約50分鐘的崩解時(shí)間，例如至多大約40分鐘、至多大約30分鐘、至多大約20分鐘、至多大約10分鐘或至多大約5分鐘，當(dāng)按照歐洲藥典崩解檢測(cè)法進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，所述片劑含有大約90％w/w或更多例如大約92.5％w/w或更多、大約95％w/w或更多、大約97.5％w/w或更多或大約100％的藥物可接受材料。
在特定的實(shí)施方案中，用作吸收性材料的固體材料滿(mǎn)足所有三個(gè)檢測(cè)。因此，當(dāng)如此處描述的方法進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，固體藥物可接受材料，i)具有至少大約10％，例如至少大約15％、至少大約20％、至少大約25％、至少大約30％、至少大約35％、至少大約40％、至少大約45％、至少大約50％、至少大約55％或至少60％的吸油閾值，ii)釋放至少大約30％，例如至少大約35％、至少大約40％、至少大約45％、至少大約50％、至少大約55％、至少大約60％、至少大約65％、至少大約70％、至少大約75％或至少大約80％的油，和iii)片劑形式具有至多1小時(shí)例如至多大約50分鐘、至多大約40分鐘、至多大約30分鐘、至多大約20分鐘、至多大約10分鐘或至多大約5分鐘的崩解時(shí)間，當(dāng)按照歐洲藥典崩解檢測(cè)法進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，所述片劑含有大約90％w/w或更多，例如大約92.5％w/w或更多、大約95％w/w或更多、大約97.5％w/w或更多或大約100％的藥物可接受材料。
本發(fā)明的其它特定實(shí)施方案是這樣的實(shí)施方案，其中當(dāng)如此處所描述的進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，在本發(fā)明的組合物中用作吸收性材料的固體藥物材料i)具有至少大約55％的吸油閾值；當(dāng)如此處所描述的方法進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，固體藥物材料
ii)釋放至少大約75％的油；和/或當(dāng)如此處所描述的方法進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，固體藥物材料iii)具有至多大約10分鐘的崩解時(shí)間，當(dāng)按照歐洲藥典崩解檢測(cè)法進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，片劑含有大約97.5％w/w的藥物可接受材料。
在本發(fā)明的組合物中用作吸收性材料的固體藥物可接受材料通常是以例如粉末、顆粒、顆粒體(granule)、顆粒狀(granulate)等形式存在的顆粒材料。
這些適合用作吸油材料的顆粒材料一般具有大約0.15g/cm3或更多例如至少大約0.20g/cm3或至少大約0.25g/cm3的體積密度。
此外，吸油材料一般具有至少大約100g油/100g、例如至少大約150g油/100g、至少大約200g油/100g、至少大約250g油/100g、至少大約300g油/100g或至少大約400g油/100g藥物可接受材料的油吸收值。按照此處實(shí)驗(yàn)部分所描述的方法確定油吸收值。
本發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)一些適合用作吸油材料的材料的共同特征為具有相對(duì)較大的表面積。因此，用作本發(fā)明的吸油材料的藥物可接受材料可具有至少5m2/g例如至少大約25m2/g、至少大約50m2/g、至少大約100m2/g、至少大約150m2/g、至少大約200m2/g、至少大約250m2/g或至少大約275m2/g的BET表面積。
如上面所提到的，用作本發(fā)明的吸油材料的藥物可接受材料的一個(gè)特征是其保持良好的流動(dòng)性，即使其加載了油或油性物質(zhì)。因此，加載了25％w/w或更多，例如30％w/w或更多、40％w/w或更多、45％w/w或更多、50％w/w或更多、55％w/w或更多、60％w/w或更多、65％w/w或更多或大約70％w/w viscoleo的藥物可接受材料的流動(dòng)性一般滿(mǎn)足歐洲藥典的要求。
很明顯，吸油材料可包含硅酸或其衍生物或鹽(例如二氧化硅或其聚合物)作為藥物可接受賦形劑。然而，依賴(lài)于所用的質(zhì)量，二氧化硅可以是潤(rùn)滑劑或其可以是吸油材料。滿(mǎn)足后一功能的質(zhì)量似乎是最重要的。
在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物或固體劑型包含藥物可接受的賦形劑，所述賦形劑是具有對(duì)應(yīng)于A(yíng)eroperl300(可從Degussa，F(xiàn)rankfurt，Germany獲得)的特性的二氧化硅產(chǎn)物。
本發(fā)明的組合物或劑型中的吸油材料的用途在藥物、化妝品、營(yíng)養(yǎng)物和/或食品組合物的制備上非常有利，其中所述組合物包含油或油性物質(zhì)。其中一個(gè)有利方面是可能整合入相對(duì)大量的油或油性物質(zhì)但仍具有固體形式的材料。因此，通過(guò)使用本發(fā)明的吸油材料可能制備具有相對(duì)較高的油或油性物質(zhì)加載量的固體組合物。在制藥領(lǐng)域，能夠?qū)⑾鄬?duì)大量的油或油性物質(zhì)整合入固體組合物中是有利的，特別是在活性物質(zhì)不具有合適的水溶性(例如，較差的水溶解度)、水介質(zhì)中的穩(wěn)定性(即在水介質(zhì)中發(fā)生降解)、口服生物利用度(例如低生物利用度)等特性的情況下，或在當(dāng)想要修飾組合物中活性物質(zhì)的釋放以獲得活性物質(zhì)的受控的、延遲的、持續(xù)的和/或脈沖遞送的情況下。因此，在特定的實(shí)施方案中，其用于制備藥物組合物。
用于加工入固體組合物中的吸油材料一般吸收大約5％w/w或更多，例如大約10％w/w或更多、大約15％w/w或更多、大約20％w/w或更多、大約25％w/w或更多、大約30％w/w或更多、大約35％w/w或更多、大約40％w/w或更多、大約45％w/w或更多、大約50％w/w或更多、大約55％w/w或更多、大約60％w/w或更多、大約65％w/w或更多、大約70％w/w或更多、大約75％w/w或更多、大約80％w/w或更多、大約85％w/w或更多、大約90％w/w或更多或大約95％w/w或更多的油或油性物質(zhì)，并且其依然是固體材料。
制備本發(fā)明的顆粒材料或固體劑型的方法在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及生產(chǎn)本發(fā)明的藥物組合物的方法。一般地，可使用制藥領(lǐng)域內(nèi)的任何合適的方法。
以前，本發(fā)明者已發(fā)明了用于獲得特別適合于整合活性物質(zhì)的顆粒組合物的方法，所述活性物質(zhì)水溶性較差，由此可以想象較差的水溶性可導(dǎo)致產(chǎn)生生物利用度的問(wèn)題。可通過(guò)任何方便的方法例如制粒、混合、噴霧干燥等制備藥物組合物。特別有用的方法是國(guó)際申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO 03/004001中描述的方法，其在此引用作為參考。此處描述了通過(guò)受控制的凝聚方法(即能夠使顆粒在大小上受控制地生長(zhǎng)的方法)制備顆粒材料的方法。所述方法包括將含有例如活性物質(zhì)和已經(jīng)熔化的媒介物的第一組合物噴射至第二固體載體介質(zhì)上。一般情況下，可熔化的媒介物具有至少5℃的熔點(diǎn)，但所述熔點(diǎn)低于活性物質(zhì)的熔點(diǎn)。媒介物的熔點(diǎn)可以在10℃至150℃的范圍內(nèi)，例如在30℃至100℃的范圍內(nèi)或在40℃至50℃的范圍內(nèi)是最優(yōu)選的。
因此，在另一方面，本發(fā)明涉及生產(chǎn)本發(fā)明的顆粒材料或固體劑型的生產(chǎn)方法，其包括步驟i)產(chǎn)生液體形式的媒介物，如果可行的話(huà)，ii)在低于貝特和/或史達(dá)汀的熔點(diǎn)的溫度下保持液體狀態(tài)的媒介物，iii)將想要量的貝特和史達(dá)汀溶解在媒介物中，iv)將所得的溶液噴射至具有低于所述媒介物熔點(diǎn)的溫度的固體載體上，v)機(jī)械地操作所得的組合物以獲得顆粒，即顆粒材料，和vi)任選地使顆粒材料接受常規(guī)方法以制備固體劑型。
使用WO 03/004001中描述的受控凝聚方法的有利方面是可能對(duì)顆粒材料使用相對(duì)大量的熔化物而不會(huì)有不想要的顆粒尺寸生長(zhǎng)。因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物的顆粒材料具有的幾何重量平均直徑dgw≥10μm，例如≥20μm，從大約20至2000、從大約30至大約2000、從大約50至大約2000、從大約60至大約2000、從大約75至大約2000，例如從大約100至大約1500μm、從大約100至大約1000μm、或從大約100至大約700μm、或至多大約400μm或至多300μm，例如從大約50至大約400μm，例如從大約50至大約350μm，從大約50至大約300μm，從大約50至大約250μm或從大約100至大約300μm。
基于有機(jī)溶劑的固體分散體和固溶體的描述在本發(fā)明的重要實(shí)施方案中，至少部分貝特和史達(dá)汀可以固體分散體和固溶體的形式存在于組合物中，所述固體分散體包括分子分散體。一般地，其中有10％或更多，例如20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多例如95％或更多或大約100％w/w的貝特或史達(dá)汀以固體分散體的形式(假定至少80％w/w的貝特和史達(dá)汀總量溶解在媒介物中)存在于媒介物中。
可以不同的方法例如通過(guò)使用有機(jī)溶劑或通過(guò)將活性物質(zhì)分散或溶解在另一種合適的介質(zhì)(例如在室溫下或在提高的溫度下以液體形式存在的媒介物)中來(lái)獲得固體分散體。
通過(guò)將活性物質(zhì)(例如，藥物物質(zhì))和媒介物的物理混合物溶解在普通有機(jī)溶劑中，然后通過(guò)溶劑蒸發(fā)來(lái)制備固體分散體(溶劑方法)。載體通常是親水性聚合物。合適的有機(jī)溶劑包括藥物可接受的、可溶解活性物質(zhì)的溶劑，例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮或其混合物。
合適的水溶性媒介物包括聚合物，例如聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚-ε-己內(nèi)酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物PVP-PVA(Kollidon VA64)、聚甲基丙烯酸聚合物(Eudragit RS、Eudragit RL、Eudragit NE、Eudragit E)、聚乙烯醇(PVA)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素和聚(環(huán)氧乙烷)(PEO)。
含有酸性官能團(tuán)的聚合物可適合用于固體分散體，其在優(yōu)選的pH范圍內(nèi)釋放活性物質(zhì)，從而在腸內(nèi)提供可接受的吸收。這些聚合物可以是選自下列的一種或多種羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HMPCP)、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、藻酸鹽、卡波姆、羧甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L、Eudragit S)、紫膠、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯(CAP)、淀粉甘醇酸酯、聚克立林、甲基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸對(duì)苯二甲酸酯、纖維素乙酸間苯二甲酸酯和纖維素乙酸苯三酸酯。
至于固體分散體中活性物質(zhì)和媒介物的量，活性物質(zhì)與聚合物的重量比可以在大約3∶1至大約1∶20的范圍內(nèi)。當(dāng)然，也可使用更窄的從大約3∶1至大約1∶5的范圍，例如從大約1∶1至大約1∶3的范圍等。
優(yōu)選地通過(guò)噴霧干燥技術(shù)、受控凝聚法、凍干或?qū)d體顆粒的包被或任何其它除去溶劑的方法形成固體分散體。經(jīng)干燥的產(chǎn)品含有以固體分散體和固溶體(包括分子分散體)形式存在的活性物質(zhì)。
使用任何本領(lǐng)域已知的用于制備藥物組合物的合適方法可制備包含至少以部分固體分散體或溶液形式存在的活性物質(zhì)的藥物組合物。
除了使用基于有機(jī)溶劑的方法，也可通過(guò)將活性物質(zhì)分散和/或溶解于在受控凝聚方法中使用的載體組合物中來(lái)獲得一種或多種貝特的固體分散體或固溶體?？杉尤敕€(wěn)定劑等以確保固體分散體/溶液的穩(wěn)定性。
固體劑型本發(fā)明的藥物組合物以顆粒的形式存在并且可如此使用。然而，在許多情況下，將組合物以顆粒體、微型藥片、微球、納米顆粒等的形式或以固體劑型包括片劑、膠囊劑和小藥囊等的形式存在更顯方便。本發(fā)明的固體劑型可以是單個(gè)單位的劑型或其可以含有多種單個(gè)單位例如微型藥片、珠和/或顆粒體的多庫(kù)(polydepot)劑型存在。
通常本發(fā)明的藥物組合物或固體劑型通過(guò)口服、口腔或舌下施用途徑來(lái)進(jìn)行施用。
本發(fā)明也涉及上述表現(xiàn)形式。用于以快速釋放、緩釋或經(jīng)修飾的釋放方式釋放活性物質(zhì)的組合物/固體劑型在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的固體劑型包含以上述顆粒形式存在的藥物組合物。一般地，以顆粒形式存在的藥物組合物的濃度在從大約5至100％w/w，例如從大約10％至大約90％w/w、從大約15％至大約85％w/w、從大約20％至大約80％w/w、從大約25％至大約80％w/w、從大約30％至大約80％w/w、從大約35％至大約80％w/w、從大約40％至大約75％w/w、從大約45％至大約75％w/w或從大約50％至大約70％的劑型的范圍之內(nèi)。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，以顆粒形式存在的藥物組合物的濃度是劑型的50％w/w或更多。
通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)加工本發(fā)明的顆粒材料可獲得本發(fā)明的固體劑型。通常，這包括進(jìn)一步添加一種或多種此處提到的藥物可接受賦形劑。
本發(fā)明的組合物或固體劑型也可包被薄膜包衣、腸溶衣、經(jīng)修飾的釋放包衣(release coating)、保護(hù)性包衣(protective coating)、防粘包衣等(anti-adhesive coating)。
也可對(duì)本發(fā)明的固體劑型進(jìn)行包被以獲得合適的特性，例如有關(guān)活性物質(zhì)釋放的特性?？蓪?duì)單個(gè)單位的劑型(例如，片劑、膠囊劑)使用包衣或包衣可用于多庫(kù)劑型或其單個(gè)單位。
合適的包衣材料是例如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸聚合物、乙基纖維素、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、纖維素乙酸酯、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、明膠、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇、紫膠、蔗糖、二氧化鈦、巴西棕櫚蠟、微晶蠟、玉米醇溶蛋白。
可在包衣材料中加入增塑劑和其它成分。也可將相同或不同的活性物質(zhì)加入包衣材料。
本發(fā)明的顆粒材料或固體劑型經(jīng)設(shè)計(jì)用來(lái)以任何合適的方式釋放貝特和史達(dá)汀。在特定的實(shí)施方案中，組合物(即顆粒材料或固體劑型)可增加口服施用后貝特和/或史達(dá)汀的生物利用度。可相對(duì)快速地釋放活性物質(zhì)以獲得增加的起始作用，其可以遵從零或一級(jí)動(dòng)力學(xué)的方式釋放或其可以受控制的或經(jīng)修飾的方式釋放以獲得預(yù)先確定的釋放模式。普通制劑(plain formulation)也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
在特定的實(shí)施方案中，相對(duì)于已存在的商業(yè)貝特和/或史達(dá)汀劑型，當(dāng)給需要其的哺乳動(dòng)物施用時(shí)，本發(fā)明的固體劑型導(dǎo)致增加的貝特和/或史達(dá)汀生物利用度。
就非諾貝特而言，相對(duì)于商購(gòu)獲得的Tricor片劑的AUC值，本發(fā)明的固體劑型可提供至少大約1.1、或至少大約1.2、或至少大約1.3、或至少大約1.4、或至少大約1.5、或至少大約1.7或更多、或至少大約2.0、或至少大約2.5、或至少大約3.0的AUC值，在相似的條件下確定AUC值。此外，相對(duì)于商購(gòu)獲得的Tricor片劑的Cmax值，固體劑型可提供至少大約1.1、或至少大約1.2、或至少大約1.3、或至少大約1.4、或至少大約1.5、或至少大約1.6或更多、或至少大約2.0、或至少大約2.5、或至少大約3.0的Cmax值，在相似的條件下確定Cmax值。
本發(fā)明的其它方面在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含貝特和史達(dá)汀的顆粒形式的藥物組合物，其中口服給需要其的哺乳動(dòng)物后，組合物表現(xiàn)至少大約1.0的AUC/AUCcontrol值，使用商購(gòu)獲得的含有相同貝特和/或史達(dá)汀的產(chǎn)品確定AUCcontrol，并在相似的條件下確定AUC值。
不能獲得基于可注射組合物例如非諾貝特的絕對(duì)生物利用度的數(shù)據(jù)(很可能是由于水性介質(zhì)中的溶解性問(wèn)題造成的)。含有非諾貝特的商購(gòu)獲得的組合物包含表面活性劑和/或例如親脂性介質(zhì)。表面活性劑可提供提高的生物利用度，因而這樣的組合物的生物利用度可以是足夠的。然而，仍然需要發(fā)展靈活的能夠配制各種劑型的制劑技術(shù)。因此，對(duì)這種提高的和/或更靈活的組合物的要求可能是獲得與已從商購(gòu)獲得的產(chǎn)物中看到的相同的生物利用度或比其更高的生物利用度。
因此，在其它實(shí)施方案中，AUC/AUCcontrol值至少是大約1.1，例如，至少大約1.2、至少大約1.3、至少大約1.4、至少大約1.5、至少大約1.75或更多、大約1.8或更多、大約1.9或更多、大約2.0或更多、大約2.5或更多、大約2.75或更多、大約3.0或更多、大約3.25或更多、大約3.5或更多、大約3.75或更多、大約4.0或更多、大約4.25或更多、大約4.5或更多、大約4.75或更多、大約5.0或更多，在相似的條件下確定AUC值。
在上述的比較檢測(cè)中，當(dāng)所述貝特是非諾貝特時(shí)，商購(gòu)獲得的產(chǎn)品是片劑形式的Tricot或膠囊劑形式的Tricot。當(dāng)貝特是吉非貝齊時(shí)，則合適的商購(gòu)獲得的產(chǎn)品是Lopid；當(dāng)貝特是苯扎貝特時(shí)，合適的商購(gòu)獲得的產(chǎn)品是Bezalip；當(dāng)貝特是安妥明時(shí)，則合適的商購(gòu)獲得的產(chǎn)品是Atromid；當(dāng)貝特是環(huán)丙貝特時(shí)，則合適的商購(gòu)獲得的產(chǎn)品是Lipanon。與食物一起攝入的Tricor的推薦劑量是54-160mg/天。以54和160mg的強(qiáng)度提供Tricor片劑，但以67和200mg的強(qiáng)度提供Tricor膠囊劑。片劑比膠囊劑具有更高的生物利用度。其它商品名稱(chēng)為L(zhǎng)ipanthyl、Lipantil或Catalip。
在討論單個(gè)史達(dá)汀時(shí)，上面提到了關(guān)于單個(gè)史達(dá)汀的對(duì)照組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是減少或消除食物效應(yīng)。因此，在另一方面，本發(fā)明涉及含有貝特和史達(dá)汀的藥物組合物(顆粒材料或固體劑型)，其中口服給需要其的哺乳動(dòng)物后，如通過(guò)至少大約0.85的AUCfed/AUCfasted值(在更低的90％置信限下為至少0.75)所證明的，所述組合物不表現(xiàn)明顯不利的食物效應(yīng)，要確定的ACU是關(guān)于貝特或史達(dá)汀或兩者的AUC。
在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物具有大約0.9或更高例如大約0.95或更高、大約0.97或更高或大約1或更高的AUCfed/AUCfasted值。
換句話(huà)說(shuō)，分別在進(jìn)食和不進(jìn)食情況下口服給哺乳動(dòng)物施用后，測(cè)得的生物等同性參數(shù)之間的差異低于25％，例如低于20％、低于15％、低于10％或低于5％。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及包含貝特和史達(dá)汀的顆粒形式藥物組合物，其中當(dāng)以和商購(gòu)獲得的含有相同貝特和/或史達(dá)汀的產(chǎn)品以相同的或更低的劑量施用時(shí)，口服給需要其的哺乳動(dòng)物施用的本發(fā)明組合物與商購(gòu)獲得的含有相同貝特和/或史達(dá)汀的產(chǎn)品基本上是生物等同的。
在其特定的實(shí)施方案中，所述劑量至多大約為以含有相同貝特的商購(gòu)獲得的產(chǎn)品的形式施用的貝特劑量和/或以含有相同史達(dá)汀的商購(gòu)獲得的產(chǎn)品的形式施用的史達(dá)汀劑量的98％w/w，例如，至多大約95％w/w、至多大約90％w/w、至多大約85％w/w、至多大約80％w/w、至多大約75％w/w、至多大約70％w/w、至多大約65％w/w、至多大約60％w/w、至多大約55％w/w或至多大約50％w/w。
一般地，通過(guò)下列至少一種參數(shù)確定生物等同性tmax(達(dá)到最大血漿濃度的時(shí)間)、cmax(最大血漿濃度)、AUC0-t(從時(shí)間0至t的曲線(xiàn)下面積)、AUC0-infinity(從時(shí)間0至?xí)r間無(wú)窮大的曲線(xiàn)下面積)、W50(血漿濃度為cmax的50％或更高時(shí)的時(shí)間長(zhǎng)度)、W75(血漿濃度為cmax的75％或更高時(shí)的時(shí)間長(zhǎng)度)和/或MRT(平均駐留時(shí)間)。
用貝特治療的主要問(wèn)題是巨大的個(gè)體內(nèi)或個(gè)體間差異。因此，在進(jìn)一方面，本發(fā)明涉及包含貝特和史達(dá)汀的顆粒形式的藥物組合物，其中在相同條件下和在以提供相同治療性效果的劑量下，與商購(gòu)獲得的含有相同貝特的產(chǎn)品的個(gè)體間或個(gè)體內(nèi)差異相比，口服給需要其的哺乳動(dòng)物施用所述組合物減少了個(gè)體間和/或個(gè)體內(nèi)差異。
用于確定是否已吸收了合適量的貝特和/或史達(dá)汀的方便方法可以是通過(guò)確定經(jīng)糞便排泄但未發(fā)生變化的貝特的含量來(lái)進(jìn)行。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中本發(fā)明涉及固體藥物組合物，其中在口服施用后，至多大約25％w/w例如至多大約20％w/w、至多大約15％w/w、至多大約10％w/w、至多大約5％w/w的所述組合物中的貝特和/或史達(dá)汀經(jīng)糞便被排泄掉。
本發(fā)明的藥物組合物或固體劑型經(jīng)設(shè)計(jì)用來(lái)以合適的方式釋放貝特。下面描述特定的釋放模式和特定的吸收模式。
在特定的實(shí)施方案中，當(dāng)在根據(jù)USP溶出度檢測(cè)法(攪拌)的體外溶出度檢測(cè)法中在100rpm和大約37℃下使用水作為溶解介質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，在口服施用后大約2小時(shí)內(nèi)，例如大約1.5小時(shí)內(nèi)或大約1小時(shí)內(nèi)從組合物中釋放貝特和/或史達(dá)汀，和/或在口服施用后大約30分鐘內(nèi)從組合物中釋放大約50％w/w或更多的貝特和/或史達(dá)汀，和/或在口服施用后大約20分鐘內(nèi)從組合物中釋放大約50％w/w或更多的貝特和/或史達(dá)汀，和/或在口服施用后大約1.5小時(shí)內(nèi)從組合物中釋放大約60％w/w或更多的貝特，和/或在口服施用后大約1小時(shí)內(nèi)從組合物中釋放大約60％w/w或更多的貝特和/或史達(dá)汀，和/或在口服施用后大約1.5小時(shí)內(nèi)從組合物中釋放大約70％w/w或更多的貝特和/或史達(dá)汀，和/或在口服施用后大約1小時(shí)內(nèi)從組合物中釋放大約70％w/w或更多的貝特和/或史達(dá)汀，和/或在大約45分鐘內(nèi)從組合物中釋放大約85％w/w或更多的貝特和/或史達(dá)汀。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)在根據(jù)USP溶出度檢測(cè)法(攪拌)的體外溶出度檢測(cè)法中在100rpm和大約37℃下使用水作為溶解介質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，在大約20分鐘、15分鐘或10分鐘內(nèi)從組合物中釋放出大約50％w/w或更多的貝特和/或史達(dá)汀，和/或在大約20分鐘或15分鐘內(nèi)從組合物中釋放出大約60％w/w或更多的貝特和/或史達(dá)汀，和/或在大約20分鐘或15分鐘內(nèi)從組合物中釋放大約70％w/w或更多的貝特和/或史達(dá)汀。
在其它實(shí)施方案中，在口服施用后大約8小時(shí)、7小時(shí)、6小時(shí)或5小時(shí)，大約50％w/w或更多的組合物中的貝特和/或史達(dá)汀被吸收，和/或在口服施用后大約8小時(shí)或7小時(shí)，大約60％w/w或更多的組合物中的貝特和/或史達(dá)汀被吸收，和/或在口服施用后大約7小時(shí)，大約60％w/w或更多的組合物中的貝特被吸收，和/或在口服施用后大約8小時(shí)或7小時(shí)，大約70％w/w或更多的組合物中的貝特被吸收。
在本發(fā)明的該主要方面公開(kāi)的詳情和細(xì)節(jié)已作必要的修正地應(yīng)用于發(fā)明的其它方面。因此，此處描述和/或聲稱(chēng)的針對(duì)顆粒形式的藥物組合物的生物利用度的增加、生物利用度參數(shù)的改變、不利的食物效應(yīng)的降低以及一種或多種貝特的釋放等特性同樣適用于本發(fā)明的固體劑型。
材料和方法材料非諾貝特(由Sigma提供)乳糖一水合物200目(來(lái)自DMV)顆?；趸瑁珹eroperl300，(Degussa)聚乙二醇6000，PluracolE6000(來(lái)自BASF)泊洛沙姆188，Pluronic，F(xiàn)-68(來(lái)自BASF)單硬脂酸甘油酯，Rylo，MD50，(來(lái)自Danisco Cultor)，Ph.Eur.
Avicel PH200(微晶纖維素)(來(lái)自FMC)硬脂酸鎂可用不同類(lèi)型的聚合物例如羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(Aqoat)、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯CAP、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯HPMCP或甲基丙烯酸類(lèi)共聚物例如Eudragit L30D、Eudragit100/S、Eudragit 100/L對(duì)片劑、膠囊劑或顆粒體包被腸溶衣。
Tricor片劑制劑TRICORN片劑是含有非諾貝特、可用于口服施用的片劑，每片劑含有54mg或160mg的非諾貝特。
片劑含有下列非活性成分膠體二氧化硅、交聚維酮、乳糖一水合物、卵磷脂、微晶纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、滑石、二氧化鈦、黃原酸膠、色料。
設(shè)備實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的流化床設(shè)備Strea-1。
熔體進(jìn)料單位是由用于加熱噴霧器、壓力槽和進(jìn)料管的氣源的分開(kāi)的單位構(gòu)成的原型。人工篩分顆粒并在Turbula混合器中與超顆粒(extragranular)賦形劑混合。
在單沖壓沖床Diaf TM20上進(jìn)行片劑壓制。
方法按照本發(fā)明的方法，將非諾貝特藥物溶解在熔化的媒介物中并如下應(yīng)用在顆粒載體上將媒介物在置于微波爐中的燒杯中熔化。將燒杯轉(zhuǎn)移至配有磁力攪拌器的、溫度受控制的加熱盤(pán)中。在75℃溫度下在磁力攪拌的作用下慢慢將非諾貝特溶解在熔化物中。將熱的溶液轉(zhuǎn)移至壓力槽中以對(duì)流化床中的載體進(jìn)行熔體噴霧。從流化床中釋放顆粒產(chǎn)物并通過(guò)0.7mm或1.0mm的篩子進(jìn)行人工篩選。將篩選的產(chǎn)物與硬脂酸鎂在Turbula混合器中混合0.5分鐘。如果必須整合超顆粒相，將超顆粒相與顆粒在Turbula混合器中預(yù)混合3分鐘。
在單沖壓沖床Diaf TM20上進(jìn)行片劑壓制。
閾值檢測(cè)檢測(cè)包括按照歐洲藥典中描述的方法通過(guò)測(cè)量材料通過(guò)具有10.0mm直徑管嘴的漏斗的流速來(lái)確定本發(fā)明的流動(dòng)性。
將Viscoleo(中鏈甘油三酯MCT；Miglyol 812N，來(lái)自Condea)加入至100g的固體藥物可接受材料中并進(jìn)行人工混合，所述材料是就本發(fā)明的用途接受檢測(cè)的材料。通過(guò)0.3mm的篩子篩選所得的混合物以確保均一的混合物。逐步地加入油直至100g的混合物的物流不能流過(guò)管口為止。如果受試材料具有高的總體積(例如如Aeroperl300那樣)，當(dāng)檢測(cè)這些混合物時(shí)，只使用50g混合物。能夠使材料保持流動(dòng)的最大油濃度被稱(chēng)為閾值(以％w/w表示)。
釋放檢測(cè)將14.3mg從BDH VWR International獲得的脂溶性色料Sudan II(BDH Gur)溶解在50.0g viscoleo(分級(jí)的中鏈甘油三酯)中。
將10g油加入至10.0g固體藥物可接受材料中并進(jìn)行混合直至油完全被吸收入固體材料，所述固體藥物可接受材料是就本發(fā)明的用途接受檢測(cè)的材料。然后通過(guò)0.3mm的篩子篩選混合物以獲得均一的混合物。
將1.00g混合物轉(zhuǎn)移至離心管中并加入3.00ml水。在血液樣品翻轉(zhuǎn)器(blood sample turner)中混合懸浮液1小時(shí)，然后在5000rpm下離心10分鐘。將油和水的上部相小心地轉(zhuǎn)移至燒杯中，在80℃下在烘箱中蒸發(fā)水分直至重量恒定。基于水相蒸發(fā)后剩余物的重量計(jì)算從固體材料中釋放的油量。
崩解檢測(cè)按照歐洲藥典中描述的方法確定崩解時(shí)間。
溶出度檢測(cè)按照歐洲藥典2.9.3使用攪拌裝置(paddle apparatus)進(jìn)行檢測(cè)。使用具有UV檢測(cè)功能的HPLC進(jìn)行定量。
介質(zhì)900ml含有0.75％十二烷基硫酸鈉(SLS)的水旋轉(zhuǎn)速度50rpm溫度37℃取樣時(shí)間10、20、30、45和60分鐘接受標(biāo)準(zhǔn)在45分鐘時(shí)＞75％(適用于穩(wěn)定性研究)體積密度的確定通過(guò)將100g所述粉劑倒入250ml量筒中測(cè)量體積密度。體積密度被定為以g/ml表示的經(jīng)拍打的體積密度。按照歐洲藥典(表觀(guān)容積)進(jìn)行確定。
油吸收值的確定通過(guò)將明確量(10g)的viscoleo加入至明確量的受試藥物可接受材料(100g)中來(lái)確定油吸收值。當(dāng)進(jìn)一步加入10g油導(dǎo)致產(chǎn)生具有不合適的流動(dòng)性性質(zhì)的材料時(shí)，即材料不滿(mǎn)足當(dāng)按照歐洲藥典(流動(dòng)性檢測(cè)；參見(jiàn)上面的閾值檢測(cè))進(jìn)行檢測(cè)時(shí)需要滿(mǎn)足的要求時(shí)，達(dá)到了油吸收值(表示為g viscoleo/100g材料)。
BET表面積的確定所用的設(shè)備是Micromertics Gemini 2375。所用的方法是按照基于多點(diǎn)確定的USP體積測(cè)定方法。
流動(dòng)性的確定按照歐洲藥典中描述的方法通過(guò)測(cè)量材料通過(guò)具有10.0mm直徑的管嘴的漏斗的流速來(lái)確定流動(dòng)性。
重量變化的確定將在此處實(shí)施例中制備的片劑接受按照歐洲藥典進(jìn)行的重量變化檢測(cè)。
平均片劑硬度的確定將在此處實(shí)施例中制備的片劑接受片劑硬度檢測(cè)，使用Schleuniger Model 6D儀器并按照儀器的一般說(shuō)明進(jìn)行檢測(cè)。
固溶體的確定根據(jù)本發(fā)明，將貝特溶解在媒介物中。具體地，進(jìn)行涉及示差掃描量熱法的檢測(cè)。對(duì)顆粒組合物、固體劑型或媒介物和貝特的混合物(在假定固溶體形成后)進(jìn)行檢測(cè)。使用連接至PC上的標(biāo)準(zhǔn)DSC設(shè)備。
樣品大小10mg，在鋁鍋中加熱速率5℃/分鐘，從27℃至110℃評(píng)估如果沒(méi)有觀(guān)察到貝特和史達(dá)汀的吸熱峰(endoterm peak)并且如果與單獨(dú)的媒介物相比，熔解間隔沒(méi)有顯著偏移，那么認(rèn)為貝特和史達(dá)汀是以溶解狀態(tài)或非晶體狀態(tài)存在的。
幾何重量平均直徑dgw的確定通過(guò)在空氣中對(duì)獲得的顆粒(或起始材料)使用激光衍射分散法確定幾何重量平均直徑。在Sympatec Helos設(shè)備中在1巴分散壓下進(jìn)行測(cè)量，所述設(shè)備記錄相同球體直徑的分布。該分布擬合成體積-大小對(duì)數(shù)正態(tài)分布。
此處使用的“幾何重量平均直徑”是指體積-大小對(duì)數(shù)正態(tài)分布的平均直徑。
小獵犬(Beagle dog)中的體內(nèi)研究為確定相對(duì)于商購(gòu)獲得的非諾貝特片劑制劑即Tricor，本發(fā)明的組合物的生物利用度，使用小獵犬進(jìn)行體內(nèi)研究。
在丹麥?zhǔn)褂?條雄性小獵犬進(jìn)行實(shí)驗(yàn)工作，各條狗體重12-18kg(起始重量)。以開(kāi)放的、非隨機(jī)、交叉的研究方式進(jìn)行所述研究。各動(dòng)物是其自身的對(duì)照。按照下列的數(shù)據(jù)施用非諾貝特的口服劑量。
在施藥(隨意獲得水)前將狗禁食過(guò)夜并在施藥(隨意獲得水)后5小時(shí)喂食。以明確劑量的非諾貝特給各狗服用而不考慮狗的體重。
在下面的時(shí)間點(diǎn)上在頸靜脈外側(cè)收集血液樣品施藥前、施藥后1、1.5、2、3、4、6、8、12和24小時(shí)。收集4ml血液，與EDTA混合，將樣品冷凍(-80℃)。使用在線(xiàn)提取LC/MS分析血液樣品，結(jié)果以mg/mL表示。
使用藥物動(dòng)力學(xué)軟件WinNonlin(Pharsight，California；USA)處理所確定的非諾貝特的全血濃度分布以計(jì)算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。需要時(shí)，對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行劑量調(diào)整。
下面實(shí)施例用于舉例說(shuō)明本發(fā)明而不限定本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1含有非諾貝特和阿托伐他汀的立即釋放片劑
在70℃下將非諾貝特和阿托伐他汀大部分溶解在聚乙二醇6000和泊洛沙姆188(70∶30w/w的比例)中。用Phast FS-1.7熔體噴霧單位將分散體噴射至流化床Phast FB-100中的250g乳糖上。通過(guò)0.7mm的篩子篩選獲得的顆粒材料并在Turbula混合器中與硬脂酸鎂混合0.5分鐘。
將粉劑混合物壓制成13mm具有160mg非諾貝特和20mg阿托伐他汀強(qiáng)度的667mg的杯形片劑(具有化合物)(with compound cupshaped)。
平均崩解時(shí)間20分鐘，硬度45N實(shí)施例2含有非諾貝特和普伐他汀的立即釋放片劑
在70℃下將非諾貝特和普伐他汀大部分溶解在聚乙二醇6000和泊洛沙姆188(70∶30w/w的比例)中。用Phast FS-1.7熔體噴霧單位將分散體噴射至流化床Phast FB-100中的250g乳糖上。通過(guò)0.7mm的篩子篩選獲得的顆粒材料并在Turbula混合器中與硬脂酸鎂混合0.5分鐘。
將粉末混合物壓制成13mm具有160mg非諾貝特和40mg普伐他汀強(qiáng)度的688mg的杯形片劑(具有化合物)。
平均崩解時(shí)間25分鐘，硬度47N實(shí)施例3含有非諾貝特和羅蘇伐他汀的立即釋放片劑
在70℃下將非諾貝特和羅蘇伐他汀大部分溶解在聚乙二醇6000和泊洛沙姆188(70∶30w/w的比例)中。用Phast FS-1.7熔體噴霧單位將分散體噴射至流化床Phast FB-100中的250g乳糖上。通過(guò)0.7mm的篩子篩選獲得的顆粒材料并在Turbula混合器中與硬脂酸鎂混合0.5分鐘。
將粉末混合物壓制成12mm具有160mg非諾貝特和40mg羅蘇伐他汀強(qiáng)度的658mg的杯形片劑(具有化合物)。
平均崩解時(shí)間22分鐘，硬度41N
實(shí)施例4含有非諾貝特和辛伐他汀的立即釋放片劑
在70℃下將非諾貝特和辛伐他汀大部分溶解在聚乙二醇6000和泊洛沙姆188(70∶30w/w的比例)中。用Phast FS-1.7熔體噴霧單位將分散體噴射至流化床Phast FB-100中的250g乳糖上。通過(guò)0.7mm的篩子篩選顆粒材料并在Turbula混合器中與硬脂酸鎂混合0.5分鐘。
將粉末混合物壓制成13mm具有160mg非諾貝特和40mg辛伐他汀強(qiáng)度的688mg的杯形片劑(具有化合物)。
平均崩解時(shí)間25分鐘，硬度39N實(shí)施例5基于單硬脂酸甘油酯親脂性基質(zhì)的片劑物質(zhì) 成份 ％mg藥物 非諾貝特 28.0 160.00藥物 羅蘇伐他汀1.7 10.00載體 200目的乳糖 17.5 100.00媒介物單硬脂酸甘油酯52.4 300.00賦形劑硬脂酸鎂 0.4 2.00100.00572.00
在70℃下將非諾貝特和羅蘇伐他汀大部分溶解在單硬脂酸甘油酯中。用Phast FS-1.7熔體噴霧單位將溶液噴射至流化床PhastFB-100中的200g乳糖上。通過(guò)0.7mm的篩子篩選顆粒材料并在Turbula混合器中與硬脂酸鎂混合0.5分鐘。
將粉末混合物壓制成11mm 572mg的杯形片劑(具有化合物)。
平均崩解時(shí)間45分鐘，硬度48N實(shí)施例6基于羥丙基纖維素膨脹性水膠體基質(zhì)(hydrocolloid matrix)的修飾性釋放多庫(kù)(polydepot)膠囊劑物質(zhì) 成份 ％ mg藥物 非諾貝特 23.5 160.00藥物 阿托伐他汀2.9 20.00載體 HPMC 2910 3cp 22.1 150.00載體 200目乳糖 7.4 50.00媒介物單硬脂酸甘油酯44.1 300.00總計(jì) 100.0680.00在70℃下將非諾貝特和阿托伐他汀大部分溶解在單硬脂酸甘油酯中。用Phast FS-1.7熔體噴霧單位將溶液噴射至流化床PhastFB-100中的50g乳糖和150g HPMC混合物上。通過(guò)0.7mm的篩子篩選顆粒材料并裝填入硬的明膠膠囊(680mg)。
實(shí)施例7立即釋放片劑
在70℃下將非諾貝特和普伐他汀大部分溶解在聚乙二醇3000中。用Phast FS-1.7熔體噴霧單位將分散體噴射至流化床PhastFB-100中的250g Aeroperl上。通過(guò)0.7mm的篩子篩選顆粒材料并在Turbula混合器中與硬脂酸鎂混合0.5分鐘。
將粉末混合物壓制成11mm具有160mg非諾貝特和40mg阿托伐他汀強(qiáng)度的478mg的杯形片劑(具有化合物)。
平均崩解時(shí)間29分鐘，硬度51N實(shí)施例8本發(fā)明的固體劑型按照上面實(shí)施例1中描述的方法制備下列組合物
實(shí)施例9本發(fā)明的組合物中非諾貝特和史達(dá)汀的優(yōu)選范圍可改變例如實(shí)施例1-7中描述的組分以調(diào)整貝特和史達(dá)汀的含量。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何調(diào)整活性物質(zhì)和藥物可接受賦形劑的量而不背離本發(fā)明的目的。下面給出了本發(fā)明的組合物中合適的非諾貝特和單個(gè)史達(dá)汀的范圍。
非諾貝特140-170mg和阿托伐他汀10-80mg，或氟伐他汀20-80mg，或洛伐他汀20-80mg，或匹伐他汀2-4mg，或普伐他汀10-80mg，或羅蘇伐他汀5-40mg，或辛伐他汀5-80mg實(shí)施例10本發(fā)明的組合物的穩(wěn)定性對(duì)于藥物物質(zhì)如非諾貝特和史達(dá)汀，濕氣嚴(yán)重地威脅著所述化合物的穩(wěn)定性。當(dāng)將兩種不穩(wěn)定的化合物配制成單個(gè)片劑單位時(shí)，情況尤其如此。極少量的濕氣/水可顯著地增加“藥物相互作用性”降解。晶體生長(zhǎng)也潛在地威脅含有水分的組合產(chǎn)品。
通過(guò)制備的獨(dú)特性，在加工過(guò)程中避免水，慎重選擇含水量低的成分，來(lái)確?；衔锏膬?yōu)良穩(wěn)定性。最終制劑的平均總含水量要低于0.5％w/w。聚合物基質(zhì)充當(dāng)不穩(wěn)定分子的濕氣/氧保護(hù)層。
實(shí)施例10用于狗中體內(nèi)研究的制劑在狗中的體內(nèi)研究中研究本發(fā)明的組合物。因?yàn)榉侵Z貝特是具有主要生物利用度問(wèn)題的藥物物質(zhì)，所以所述研究主要是考察是否可獲得提高的生物利用度。因此，沒(méi)有關(guān)于史達(dá)汀組分的數(shù)據(jù)。
如實(shí)施例1中描述的方法制備分別具有50mg和160mg非諾貝特強(qiáng)度和具有下列組分的片劑。
實(shí)施例11溶出度檢測(cè)將來(lái)自實(shí)施例10的片劑制劑A接受方法部分描述的溶出度檢測(cè)，結(jié)果如下
實(shí)施例12穩(wěn)定性檢測(cè)分別在下列條件下貯存來(lái)自實(shí)施例10的片劑制劑A的樣品，并在貯存1和3個(gè)月后接受在方法部分描述的溶解性(穩(wěn)定性)檢測(cè)。％溶解是45分鐘后溶解的非諾貝物的百分比。
分別在下列條件下貯存片劑制劑A的樣品，并接受貝特測(cè)定，結(jié)果如下
分別在下列條件下貯存本發(fā)明的片劑制劑A的樣品，并將其接受按照歐洲藥典(降解產(chǎn)品A、B、G和未知產(chǎn)物累積成總降解產(chǎn)物；HPLC方法)的降解產(chǎn)品檢測(cè)，結(jié)果如下
實(shí)施例13
在狗中的體內(nèi)研究如上面方法部分所描述的，在小獵犬中使用160mg實(shí)施例10中的制劑A和160mg Tricor(批號(hào)098212E21)進(jìn)行體內(nèi)研究，結(jié)果如下施用制劑后的血液濃度(ml/mL)(4條狗的平均值)
基于A(yíng)UC的相對(duì)生物利用度(本發(fā)明，A/Tricor)306％。
相對(duì)cmax(本發(fā)明，A/Tricor)356％。
實(shí)施例14在狗中的體內(nèi)研究如上面方法部分所描述的，在小獵犬中使用160mg的制劑A(實(shí)施例10)和160mg Tricor(批號(hào)098212E21)進(jìn)行第二體內(nèi)研究，結(jié)果如下施用制劑后的血液濃度(mg/mL)(4條狗的平均值)
基于A(yíng)UC的相對(duì)生物利用度(發(fā)明，A/Tricor)198％。
相對(duì)cmax(發(fā)明，A/Tricor)238％。
實(shí)施例15在狗中的體內(nèi)研究如上面方法部分所描述的，在小獵犬中使用2×50mg的制劑B、C和D(實(shí)施例10)和2×67mg Lipanthyl(批號(hào)75641)進(jìn)行體內(nèi)研究，結(jié)果如下施用制劑后的血液濃度(mg/mL)(4條狗的平均值)
基于A(yíng)UC的相對(duì)生物利用度(發(fā)明，B/Lipanthyl67M)532％。
相對(duì)cmax(發(fā)明，BA/Lipanthyl67M)548％。
基于A(yíng)UC的相對(duì)生物利用度(發(fā)明，C/Lipanthyl67M)228％。
相對(duì)cmax(發(fā)明，C/Lipanthyl67M)161％。
基于A(yíng)UC的相對(duì)生物利用度(發(fā)明，D/Lipanthyl67M)424％。
相對(duì)cmax(發(fā)明，D/Lipanthyl67M)329％。
權(quán)利要求
1.含有作為活性物質(zhì)的一種或多種貝特和一種或多種史達(dá)汀或其藥物活性鹽的顆粒材料，其中至少80％w/w的活性物質(zhì)總量溶解在選自疏水性、親水性和可與水混溶的媒介物的媒介物中。
2.權(quán)利要求1的顆粒材料，其中至少85％w/w、至少90％w/w、至少95％w/w、至少98％、至少99％w/w或至少99.9％w/w的活性物質(zhì)總量溶解在媒介物中。
3.權(quán)利要求1或2中的顆粒材料，當(dāng)按照歐洲藥典中描述的方法通過(guò)測(cè)量所述組合物通過(guò)具有10.0mm直徑管嘴的漏斗的流速來(lái)測(cè)定時(shí)，其具有合適的流動(dòng)性。
4.前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)的顆粒材料，其進(jìn)一步包含一種或多種吸油材料，當(dāng)按照此處描述的進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，其i)具有10％或更大的吸油閾值，當(dāng)按照此處的閾值檢測(cè)法進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，和具有至少下列一項(xiàng)ii)釋放至少30％的油，當(dāng)按照此處的釋放檢測(cè)法進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，和iii)片劑形式具有至多1小時(shí)的崩解時(shí)間，當(dāng)按照歐洲藥典崩解檢測(cè)法進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，所述片劑含有大約90％w/w或更多的吸油材料。
5.前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)的顆粒材料，其中所述媒介物具有至多大約250℃的熔點(diǎn)。
6.權(quán)利要求1的顆粒材料，其中所述媒介物是疏水性的。
7.權(quán)利要求6的顆粒材料，其中所述疏水性媒介物選自直鏈飽和烴、石蠟；脂肪和油，例如可可油、牛脂、豬脂；低熔點(diǎn)蠟例如黃蜂蠟、白蜂蠟、巴西棕櫚蠟、蓖麻蠟、野漆樹(shù)蠟、取代和/或非取代甘油三酯、丙烯酸類(lèi)聚合物，和其混合物。
8.權(quán)利要求1的顆粒材料，其中所述媒介物是親水性或可與水混溶的媒介物。
9.權(quán)利要求8的顆粒材料，其中所述親水性或可與水混溶的媒介物選自聚乙二醇、聚氧乙烯氧化物、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚-ε己內(nèi)酯、脂肪酸、甘油單酯、甘油二酯、脂肪醇、分級(jí)的磷脂和其混合物。
10.權(quán)利要求8的顆粒材料，其中所述親水性或可與水混溶的媒介物選自聚乙二醇化甘油酯例如Gelucire。
11.權(quán)利要求8的顆粒材料，其中所述親水性或可與水混溶的媒介物選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-PVA)、聚乙烯醇(PVA)、聚甲基丙烯酸聚合物(Eudragit RS；Eudragit RL、Eudragit NE、Eudragit E)、纖維素衍生物包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、果膠、環(huán)糊精、半乳甘露聚糖、藻酸鹽、角叉酸鹽、黃原酸膠、NVP聚合物、PVP聚合物和其混合物。
12.權(quán)利要求9的顆粒材料，其中所述媒介物是聚乙二醇(PEG)。
13.權(quán)利要求12的顆粒材料，其中所述聚乙二醇具有至少1500的平均分子量。
14.權(quán)利要求8的顆粒材料，其包含兩種或更多種親水性或可與水混溶的媒介物的混合物。
15.權(quán)利要求14的顆粒材料，其中所述混合物包含聚乙二醇和泊洛沙姆，其比例在1∶3和10∶1之間，優(yōu)選地在1∶1和5∶1之間，更優(yōu)選地在3∶2和4∶1之間，特別在2∶1和3∶1之間，尤其是大約7∶3。
16.權(quán)利要求15的顆粒材料，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆188。
17.權(quán)利要求15的顆粒材料，其中所述聚乙二醇具有大約6000的平均分子量(PEG6000)。
18.權(quán)利要求1的顆粒材料，其中所述媒介物是非水性的。
19.前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)的顆粒材料，其中所述媒介物的濃度至少大約為10％w/w。
20.前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)的顆粒材料，其中所述媒介物的濃度是大約15％w/w或更多、大約20％w/w或更多、大約25％w/w或更多、大約30％w/w或更多、大約35％w/w或更多、或大約40％w/w或更多。
21.前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)的顆粒材料，其中所述一種或多種貝特選自吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特、安妥明、環(huán)丙貝特和其活性代謝物和類(lèi)似物，包括任何相關(guān)的苯氧酸例如非諾貝酸。
22.前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)的顆粒材料，其中所述貝特是非諾貝特或其類(lèi)似物。
23.前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)的顆粒材料，其中按照貝特、史達(dá)汀和媒介物的總重量計(jì)算，媒介物中貝特的濃度是至少10％w/w。
24.前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)的顆粒材料，其中按貝特、史達(dá)汀和媒介物的總重量計(jì)算，媒介物中貝特的濃度至少是15％w/w、或至少16％w/w、或至少17％w/w、或至少20％w/w、優(yōu)選至少25％w/w，更優(yōu)選地至少30％w/w、特別是至少35％w/w。
25.前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)的顆粒材料，其中所述一種或多種史達(dá)汀選自辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀和氟伐他汀，和其藥物可接受鹽。
26.前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)的顆粒材料，其中按貝特、史達(dá)汀和媒介物的總重量計(jì)算，媒介物中史達(dá)汀的濃度至少是1％w/w。
27.前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)的顆粒材料，其中按貝特、史達(dá)汀和媒介物的總重量計(jì)算，媒介物中史達(dá)汀的濃度至少是1.5％w/w、或至少2.5％w/w、或至少5％w/w、或至少7.5％w/w、或至少10％w/w。
28.前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)的顆粒材料，其含有非諾貝特和辛伐他汀或其藥物可接受鹽。
29.權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的顆粒材料，其含有非諾貝特和阿托伐他汀或其藥物可接受鹽。
30.權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的顆粒材料，其含有非諾貝特和洛伐他汀或其藥物可接受鹽。
31.權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的顆粒材料，其含有非諾貝特和普伐他汀或其藥物可接受鹽。
32.權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的顆粒材料，其含有非諾貝特和羅蘇伐他汀或其藥物可接受鹽。
33.權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的顆粒材料，其含有非諾貝特和氟伐他汀或其藥物可接受鹽。
34.前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)的顆粒材料，其具有至多大約2.5％w/w水的含濕量。
35.前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)的顆粒材料，其具有至多大約2％w/w或1％w/w水的含濕量。
36.前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)的顆粒材料，當(dāng)在40℃下和75％RH下檢測(cè)時(shí)，其具有2個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的貯存穩(wěn)定性。
37.前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)的顆粒材料，當(dāng)在40℃下和75％RH下檢測(cè)時(shí)，其具有3個(gè)月或更長(zhǎng)、4個(gè)月或更長(zhǎng)、5個(gè)月或更長(zhǎng)或6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的貯存穩(wěn)定性。
38.前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)的顆粒材料，其用于珠、顆粒體、顆粒、微型藥片、粉劑、微球和納米顆粒的生產(chǎn)。
39.前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)的顆粒材料，其用于固體劑型的生產(chǎn)。
40.權(quán)利要求39的顆粒材料，其中所述固體劑型用于通過(guò)口服、口腔或舌下施用途徑進(jìn)行施用。
41.權(quán)利要求39或40的顆粒材料，其中所述固體劑型以片劑包括泡騰片劑的形式存在，或以膠囊劑或小藥囊的形式存在。
42.權(quán)利要求1-40中任一項(xiàng)的顆粒材料，其用于通過(guò)直接壓制獲得的片劑的生產(chǎn)。
43.前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)的顆粒材料，其中所述顆粒材料具有的幾何重量平均直徑dgw≥10μm，例如≥20μm，從大約20至大約2000、從大約30至大約2000、從大約50至大約2000、從大約60至大約2000、從大約75至大約2000，例如從大約100至大約1500μm、從大約100至大約1000μm、或從大約100至大約700μm、或至多大約400μm或至多300μm，例如從大約50至大約400μm，例如從大約50至大約350μm，從大約50至大約300μm，從大約50至大約250μm或從大約100至大約300μm。
44.前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)的顆粒材料，其包含一種或多種選自填料、崩解劑、粘合劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑和助流劑的藥物可接受賦形劑。
45.前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)的顆粒材料，其進(jìn)一步包含選自矯味劑、著色劑、遮味劑、pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、濕潤(rùn)劑、濕度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、懸浮劑和吸收增強(qiáng)劑的藥物可接受添加劑。
46.權(quán)利要求44的顆粒材料，其中一種或多種藥物可接受賦形劑中的至少一種選自硅酸或其衍生物或鹽，包括硅酸鹽、二氧化硅和其聚合物；硅酸鋁鎂和/或正硅酸鋁鎂、膨潤(rùn)土、高嶺土、三硅酸鎂、蒙脫石和/或皂石。
47.權(quán)利要求46的顆粒材料，其包含硅酸或其衍生物或鹽。
48.權(quán)利要求46的顆粒材料，其包含二氧化硅或其聚合物。
49.權(quán)利要求46的顆粒材料，其包含Aeroperl300。
50.包含如權(quán)利要求1-49中任一項(xiàng)所定義的顆粒材料的固體劑型。
51.權(quán)利要求50的固體劑型，當(dāng)在40℃下和75％RH下檢測(cè)時(shí)，其具有2個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的貯存穩(wěn)定性。
52.權(quán)利要求50或51的固體劑型，當(dāng)在40℃下和75％RH下檢測(cè)時(shí)，其具有3個(gè)月或更長(zhǎng)、4個(gè)月或更長(zhǎng)、5個(gè)月或更長(zhǎng)或6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的貯存穩(wěn)定性。
53.權(quán)利要求50-52中任一項(xiàng)的劑型，其中當(dāng)在根據(jù)歐洲藥典溶出度檢測(cè)法(攪拌)的體外溶出度檢測(cè)中在大約37℃的溫度下和50rpm下使用水和0.75％的十二烷基硫酸鈉作為溶解介質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，在大約45分鐘內(nèi)至少75％的貝特和/或史達(dá)汀從組合物中釋放。
54.權(quán)利要求53的固體劑型，其中所述溶出度檢測(cè)在大約40℃的溫度下和大約75％相對(duì)濕度下貯存1個(gè)月后進(jìn)行。
55.權(quán)利要求50-54中任一項(xiàng)的固體劑型，其中顆粒材料的濃度在劑型的大約5％至100％w/w，例如大約10％至大約90％w/w、大約15％至大約85％w/w、大約20％至大約80％w/w、大約25％至大約80％w/w、大約30％至大約80％w/w、大約35％至大約80％w/w、大約40％至大約75％w/w、大約45％至大約75％w/w或大約50％至大約70％的范圍之內(nèi)。
56.權(quán)利要求55的固體劑型，其中所述顆粒材料的濃度是劑型的50％w/w或更多。
57.權(quán)利要求50的固體劑型，其包含多種單個(gè)單位例如微型藥片、珠和/或顆粒體。
58.權(quán)利要求50的固體劑型，其以片劑、膠囊劑或小藥囊的形式存在。
59.權(quán)利要求58的固體劑型，其以片劑的形式存在。
60.權(quán)利要求57-59中任一項(xiàng)的固體劑型，其中用選自薄膜包衣、經(jīng)修飾的釋放包衣、腸溶衣、保護(hù)性包衣和防粘包衣的包衣來(lái)包被單個(gè)單位或固體劑型。
61.權(quán)利要求50的固體劑型，其中所述活性物質(zhì)包埋在基質(zhì)中，所述基質(zhì)通過(guò)擴(kuò)散釋放所述貝特。
62.權(quán)利要求61的固體劑型，其中在藥物釋放期間，所述基質(zhì)基本上保持完整。
63.權(quán)利要求50的固體劑型，其中所述活性物質(zhì)包埋在基質(zhì)中，所述基質(zhì)通過(guò)侵蝕釋放所述貝特。
64.權(quán)利要求50的固體劑型，其中通過(guò)擴(kuò)散經(jīng)過(guò)基本上不溶于水的包衣而從所述劑型釋放所述活性物質(zhì)。
65.權(quán)利要求50的固體劑型，其以多庫(kù)劑型的形式存在，在施用后，其分解成活性物質(zhì)從其中釋放的多種單個(gè)單位。
66.權(quán)利要求50-65中任一項(xiàng)的固體劑型，其具有至多大約2.5％w/w水的含濕量。
67.權(quán)利要求50-66中任一項(xiàng)的固體劑型，其具有至多大約2％w/w或1％w/w水的含濕量。
68.權(quán)利要求50的固體劑型，其以單位劑型的形式存在，其中所述單位劑型包含大約140至大約170mg的非諾貝特和大約10至大約80mg的阿托伐他汀或其藥物可接受鹽。
69.權(quán)利要求50的固體劑型，其以單位劑型的形式存在，其中所述單位劑型包含大約50至大約100mg非諾貝特和大約5至大約50mg的阿托伐他汀或其藥物可接受鹽。
70.權(quán)利要求50的固體劑型，其以單位劑型的形式存在，其中所述單位劑型包含非諾貝特和阿托伐他汀或其藥物可接受鹽，非諾貝特和阿托伐他汀或其藥物可接受鹽之間的重量比是從大約1∶1至大約20∶1。
71.權(quán)利要求50的固體劑型，其以單位劑型的形式存在，其中所述單位劑型包含大約140至大約170mg非諾貝特和大約20至大約80mg的氟伐他汀或其藥物可接受鹽。
72.權(quán)利要求50的固體劑型，其以單位劑型的形式存在，其中所述單位劑型包含大約50至大約100mg非諾貝特和大約5至大約50mg的氟伐他汀或其藥物可接受鹽。
73.權(quán)利要求50的固體劑型，其以單位劑型的形式存在，其中所述單位劑型包含非諾貝特和氟伐他汀或其藥物可接受鹽，非諾貝特和阿托伐他汀或其藥物可接受鹽之間的重量比是從大約1∶1至大約20∶1。
74.權(quán)利要求50的固體劑型，其以單位劑型的形式存在，其中所述單位劑型包含大約140至大約170mg的非諾貝特和大約20至大約80mg的洛伐他汀或其藥物可接受鹽。
75.權(quán)利要求50的固體劑型，其以單位劑型的形式存在，其中所述單位劑型包含大約50至大約100mg的非諾貝特和大約5至大約50mg的洛伐他汀或其藥物可接受鹽。
76.權(quán)利要求50的固體劑型，其以單位劑型的形式存在，其中所述單位劑型包含非諾貝特和氟伐他汀或其藥物可接受鹽，非諾貝特和洛伐他汀或其藥物可接受鹽之間的重量比是從大約1∶1至大約20∶1。
77.權(quán)利要求50的固體劑型，其以單位劑型的形式存在，其中所述單位劑型包含大約140至大約170mg的非諾貝特和大約10至大約80mg的普伐他汀或其藥物可接受鹽。
78.權(quán)利要求50的固體劑型，其以單位劑型的形式存在，其中所述單位劑型包含大約50至大約100mg的非諾貝特和大約5至大約50mg的普伐他汀或其藥物可接受鹽。
79.權(quán)利要求50的固體劑型，其以單位劑型的形式存在，其中所述單位劑型包含非諾貝特和普伐他汀或其藥物可接受鹽，非諾貝特和普伐他汀或其藥物可接受鹽之間的重量比是從大約1∶1至大約20∶1。
80.權(quán)利要求50的固體劑型，其以單位劑型的形式存在，其中所述單位劑型包含大約140至大約170mg的非諾貝特和大約5至大約80mg的辛伐他汀或其藥物可接受鹽。
81.權(quán)利要求50的固體劑型，其以單位劑型的形式存在，其中所述單位劑型包含大約50至大約100mg非諾貝特和大約2.5至大約50mg的辛伐他汀或其藥物可接受鹽。
82.權(quán)利要求50的固體劑型，其以單位劑型的形式存在，其中所述單位劑型包含非諾貝特和辛伐他汀或其藥物可接受鹽，非諾貝特和辛伐他汀或其藥物可接受鹽之間的重量比是從大約1∶1至大約40∶1。
83.權(quán)利要求50的固體劑型，其以單位劑型的形式存在，其中所述單位劑型包含大約140至大約170mg的非諾貝特和大約5至大約40mg的羅蘇伐他汀或其藥物可接受鹽。
84.權(quán)利要求50的固體劑型，其以單位劑型的形式存在，其中所述單位劑型包含大約50至大約100mg的非諾貝特和大約2.5至大約25mg的羅蘇伐他汀或其藥物可接受鹽。
85.權(quán)利要求50的固體劑型，其以單位劑型的形式存在，其中所述單位劑型包含非諾貝特和羅蘇伐他汀或其藥物可接受鹽，非諾貝特和羅蘇伐他汀或其藥物可接受鹽之間的重量比是從大約2∶1至大約40∶1。
86.權(quán)利要求50的固體劑型，其以單位劑型的形式存在，其中所述單位劑型包含大約140至大約170mg的非諾貝特和大約1至大約10mg的匹伐他汀或其藥物可接受鹽。
87.權(quán)利要求50的固體劑型，其以單位劑型的形式存在，其中所述單位劑型包含大約50至大約100mg的非諾貝特和大約0.5至大約5mg的匹伐他汀或其藥物可接受鹽。
88.權(quán)利要求50的固體劑型，其以單位劑型的形式存在，其中所述單位劑型包含非諾貝特和匹伐他汀或其藥物可接受鹽，非諾貝特和匹伐他汀或其藥物可接受鹽之間的重量比是從大約10∶1至大約200∶1。
89.權(quán)利要求50-88中任一項(xiàng)的固體劑型，當(dāng)施用給需要其的哺乳動(dòng)物后，相對(duì)于已有的商購(gòu)貝特劑型，其導(dǎo)致增加的貝特生物利用度。
90.權(quán)利要求89的固體劑型，其提供的AUC值相對(duì)于商購(gòu)獲得的Tricor片劑的AUC值至少是大約1.1、或至少大約1.2、或至少大約1.3、或至少大約1.4、或至少大約1.5、或至少大約1.75或更多、或至少大約2.0、或至少大約2.5、或至少大約3.0，所述AUC值在相似的條件下確定。
91.權(quán)利要求89的固體劑型，其提供的Cmax值相對(duì)于商購(gòu)獲得的Tricor片劑的cmax值至少是大約1.1、或至少大約1.2、或至少大約1.3、或至少大約1.4、或至少大約1.5、或至少大約1.6或更多、或至少大約2.0、或至少大約2.5、或至少大約3.0，所述cmax值在相似的條件下確定。
92.權(quán)利要求50-91中任一項(xiàng)的固體劑型，其中所述貝特和/或史達(dá)汀是穩(wěn)定的。
93.權(quán)利要求92的固體劑型，其中當(dāng)在大約40℃的溫度下和大約75％的相對(duì)濕度下貯存3個(gè)月后進(jìn)行測(cè)定時(shí)，相對(duì)于貯存前的量，所述貝特和/或史達(dá)汀以至少90％、或至少95％、或至少100％的量存在。
94.生產(chǎn)權(quán)利要求50的固體口服劑型的方法，其包括步驟i)如果合適，產(chǎn)生液體形式的媒介物，ii)維持液體媒介物的溫度低于貝特和/或史達(dá)汀的熔點(diǎn)，iii)將所需量的貝特和史達(dá)汀溶解在媒介物中，iv)將所得的溶液噴在具有低于所述媒介物熔點(diǎn)的溫度的固體載體上，v)機(jī)械地操作所得的組合物以獲得顆粒，即顆粒材料，和vi)任選地用常規(guī)方法處理顆粒材料用于制備固體劑型。
95.權(quán)利要求1-49中任一項(xiàng)所定義的顆粒材料或權(quán)利要求50-93中任一項(xiàng)所定義的固體劑型的用途，其用于增強(qiáng)貝特，特別是非諾貝特，和/或史達(dá)汀，特別是羅蘇伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀或辛伐他汀的口服生物利用度。
全文摘要
本發(fā)明涉及以顆粒形式或固體劑型存在、包含貝特(fibrate)(特別是非諾貝特)和史達(dá)汀(也稱(chēng)作HMG CoA還原酶抑制劑)的藥物組合物，所述組合物在無(wú)需加入任何水或水性介質(zhì)的情況下進(jìn)行生產(chǎn)，其中至少80％的活性物質(zhì)(即貝特和史達(dá)汀)以溶解的形式存在于所述組合物中，從而確保經(jīng)口服施用后兩種活性成分的合適生物利用度。
文檔編號(hào)A61K31/21GK1874758SQ200480031841
公開(kāi)日2006年12月6日 申請(qǐng)日期2004年10月1日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月10日
發(fā)明者P·霍爾姆, T·諾林 申請(qǐng)人:生命周期藥物公司