專(zhuān)利名稱：含有前列腺素的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及是含有前列腺素F2α衍生物、油、水溶性高分子與水而形成的水包油型乳液的藥物組合物以及在該組合物中抑制前列腺素F2α分解的方法。
背景技術(shù)：
前列腺素是來(lái)自多元不飽和脂肪酸的生理活性物質(zhì)，因?yàn)橐晕⒘烤途哂懈鞣N重要的藥理學(xué)、生理學(xué)作用，所以，被合成各種衍生物用于開(kāi)發(fā)醫(yī)療用途。例如，前列腺素F2α的衍生物作為白內(nèi)障與高眼壓癥的治療劑有用，已經(jīng)開(kāi)發(fā)若干滴眼藥被市場(chǎng)銷(xiāo)售。但是，將前列腺素的衍生物制成水性的液劑，一般地，必須考慮前列腺素及其衍生物難溶于水、或者一溶于水就容易分解，再由對(duì)容器的吸附而帶來(lái)含量下降等的問(wèn)題。作為前列腺素或其衍生物的水性液劑，公開(kāi)了例如由將前列腺素與醚化環(huán)糊精形成配鹽而可溶化、使之穩(wěn)定的組合物(參照專(zhuān)利文獻(xiàn)1)，穩(wěn)定的PGE1類(lèi)似體的脂肪乳劑(參照專(zhuān)利文獻(xiàn)2)，含有聚乙氧基化蓖麻籽油的前列腺素組合物(參照專(zhuān)利文獻(xiàn)3)，含有精制橄欖油、磷脂質(zhì)與水的能夠在靜脈內(nèi)投與的前列腺素脂肪乳劑(參照專(zhuān)利文獻(xiàn)4)，配混非離子性表面活性劑和/或抗氧化劑的含前列腺素衍生物的滴眼藥(參照專(zhuān)利文獻(xiàn)5)等。
專(zhuān)利文獻(xiàn)1特開(kāi)平1-221317號(hào)公報(bào)(對(duì)應(yīng)EP330511)專(zhuān)利文獻(xiàn)2特開(kāi)平7-10833號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)3特表平11-500122號(hào)公報(bào)(對(duì)應(yīng)WO 97/29752)專(zhuān)利文獻(xiàn)4特開(kāi)2001-10958號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)5特開(kāi)2002-161037號(hào)公報(bào)(對(duì)應(yīng)EP1321144)發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供前列腺素F2α衍生物的分解被抑制的新型水性藥物組合物。
本發(fā)明人等就含有前列腺素F2α衍生物的水性藥物組合物、尋求可以防止前列腺素F2α衍生物分解的劑型進(jìn)行研討，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過(guò)配混油、特別是配混中鏈脂肪酸甘油三酯與水溶性高分子、制成水包油型乳液，可以得到前列腺素F2α衍生物的分解被顯著抑制的藥用組合物，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供(1)藥物組合物，由含有前列腺素F2α衍生物、油、水溶性高分子與水的水包油型乳液制成，(2)如(1)所述的藥物組合物，其中，前列腺素F2α衍生物是選自拉坦前列素(latanoprost)、異丙基烏諾前列酮(isopropylunoprostone)、曲伏前列素(travoprost)與比馬前列素(bima toprost)的至少1種，(3)如(2)所述的藥物組合物，其中，前列腺素F2α衍生物是拉坦前列素，(4)如(1)所述的藥物組合物，其中，水溶性高分子是選自聚乙烯基化合物、水溶性纖維素化合物與多糖類(lèi)的至少1種，(5)如(4)所述的藥物組合物，其中，聚乙烯基化合物是聚乙烯醇，(6)如(1)所述的藥物組合物，其中，油是動(dòng)植物油和/或中鏈脂肪酸甘油三酯，(7)如(6)所述的藥物組合物，其中，中鏈脂肪酸甘油三酯是ミグリオ一ル(miglyol)，(8)如(1)～(7)的任意1項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，藥物組合物是眼科用組合物，(9)如(8)所述的藥物組合物，其中，眼科用組合物是滴眼藥，(10)滴眼藥，其是含有拉坦前列素、ミグリオ一ル、聚乙烯醇與水的水包油型乳液，(11)抑制該乳液中的前列腺素F2α衍生物分解的方法，其特征是，配混前列腺素F2α衍生物、油、水溶性高分子與水制成水包油型乳液，(12)抑制該乳液中的拉坦前列素分解的方法，其特征是，配混拉坦前列素、ミグリオ一ル、聚乙烯醇與水制成水包油型乳液。
根據(jù)本發(fā)明，可以顯著地抑制前列腺素F2α的分解。因此，可以制造配混了前列腺素F2α的穩(wěn)定的藥物組合物，以供使用。
具體實(shí)施例方式
以下，就本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地說(shuō)明。
本發(fā)明的藥物組合物是與前列腺素F2α衍生物一同含有油、水溶性高分子與水的水包油型乳液。通過(guò)成為這樣的劑型，可以顯著地抑制前列腺素F2α衍生物的分解。
在本發(fā)明中所使用的前列腺素F2α衍生物，都含有藥學(xué)中所允許的其鹽與酯。作為藥學(xué)中所允許的鹽，可以列舉例如和鈉、鉀等堿金屬，鈣、鎂等堿土類(lèi)金屬及銨鹽等有機(jī)堿的鹽，另外，和鹽酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸與醋酸、檸檬酸、琥珀酸等有機(jī)酸等的鹽。作為藥學(xué)中所允許的酯，可以列舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基與己基等低級(jí)烷基的酯等。
作為在本發(fā)明的藥物組合物中所配混的前列腺素F2α衍生物，可以列舉例如拉坦前列素、異丙基烏諾前列酮、曲列前列素、比馬前列素(注商品名)以及特開(kāi)2002-161037號(hào)公報(bào)(上述專(zhuān)利文獻(xiàn)5)中公開(kāi)的化合物等，但特別優(yōu)選拉坦前列素。在本發(fā)明的藥物組合物中，可以下限約0.0001(W/V)％、優(yōu)選約0.001(W/V)％，上限約0.4(W/V)％、優(yōu)選約0.05(W/V)％地配混前列腺素F2α衍生物。
作為本發(fā)明中所使用的油，沒(méi)有特別限制，但可以使用中鏈脂肪酸甘油三酯或以脂肪酸甘油三酯為主要成分的動(dòng)植物油、或者并用兩者。其中，更優(yōu)選中鏈脂肪酸甘油三酯。所謂中鏈脂肪酸甘油三酯，表示碳原子數(shù)4～12的飽和脂肪酸甘油三酯、或大部分由這些碳原子數(shù)的脂肪酸甘油三酯組成的混合物。在實(shí)際應(yīng)用中，可以使用將椰子油、棕櫚仁油等一次水解以后，精制、再次化合的碳原子數(shù)8(正辛酸)或10(癸酸)等的脂肪酸甘油三酯為主要成分的制品。作為這樣的制品(商品名)，有ミグリオ一ル(ミツバ貿(mào)易)、ココナ一ド(花王)、ODO(日清オイリオ)、パナセ一ト(日本油脂)、TCG-M(高級(jí)アルコ一ル工業(yè))與アクタ一(理研ビタミン)等，但特別優(yōu)選ミグリオ一ル。在ミグリオ一ル中，特別優(yōu)選ミグリオ一ル812與810。作為動(dòng)植物油，可以列舉酪酸、己酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸、二十烷酸、二十二烷酸、二十四烷酸、十六烯酸、十八烯酸、十八碳二烯酸、十八碳三烯酸、十二羥油酸等含有碳原子數(shù)4～24的脂肪酸的甘油三酯的蓖麻籽油、大豆油、花生油、棉子油、橄欖油、胡麻油、山茶油、向日葵油、椰子油(coconutoil)、椰子油(palmoil)、棕櫚仁油、花生蛋白質(zhì)油(peanut oil)、桐油、菜籽油、玉米油、牛油、豬油等。這些油可以使用1種或適當(dāng)組合地使用2種以上。
本發(fā)明的藥物組合物中的油配混量，在形成水包油型乳液的范圍內(nèi)，可以根據(jù)前列腺素F2α衍生物的配混量等適當(dāng)?shù)卦O(shè)定，但下限是約0.005W/V％、優(yōu)選是約0.1W/V％，上限是約20W/V％、優(yōu)選是約5W/V％。
本發(fā)明的藥物組合物中，將水溶性高分子作為乳化劑使用。該水溶性高分子以外，作為乳化劑，也能夠適當(dāng)組合使用蛋黃卵磷脂等的磷脂質(zhì)或表面活性劑等。
所謂水溶性高分子的水溶性，指的是該高分子化合物在100g的20℃水中顯示1g以上的溶解性。作為水溶性高分子，可以列舉甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素鈉等的水溶性纖維素化合物，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等的聚乙烯基化合物，藻酸、呫噸膠、角叉菜膠、殼聚糖等的多糖類(lèi)等，優(yōu)選的是聚乙烯醇與羥丙基甲基纖維素，最優(yōu)選的是聚乙烯醇。聚乙烯醇的部分皂化物與完全皂化物都可以使用。這些水溶性高分子化合物可以單獨(dú)使用1種或適當(dāng)組合2種以上使用。
本發(fā)明的藥物組合物中的水溶性高分子的配混量，在水包油型乳液能形成的范圍內(nèi)，由油等的配混量等適當(dāng)設(shè)定，但下限是約0.001(W/V)％、優(yōu)選是約0.1(W/V)％，上限是約20(W/V)％、優(yōu)選是約5(W/V)％。
在本發(fā)明的藥物組合物中，還可以適當(dāng)配混緩沖劑、等滲劑、保存劑、溶解助劑、穩(wěn)定劑、螯合劑、增稠劑、pH調(diào)節(jié)劑等各種添加劑。
作為緩沖劑，可以列舉例如硼酸或其鹽(硼砂等)、檸檬酸或其鹽(檸檬酸鈉等)、酒石酸或其鹽(酒石酸鈉等)、葡糖酸或其鹽(葡糖酸鈉等)、醋酸或其鹽(醋酸鈉等)、磷酸或其鹽(磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等)、谷氨酸或ε氨基己酸等的各種氨基酸和三羥甲基氨基甲烷緩沖劑等、或這些的組合。
作為等滲劑，可以列舉例如山梨糖醇、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、丙二醇、氯化鈉、氯化鉀等。
作為保存劑，可以列舉例如對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)、苯扎氯銨(benzalkonium chloride)、氯化芐乙氧胺(benzethoniumchloride)、苯甲醇、山梨酸或其鹽、氯己定葡糖酸鹽、脫氫醋酸鈉、十六烷基氯吡啶鎓、鹽酸烷基二氨基乙基甘氨酸、氯丁醇等。
作為溶解助劑，可以列舉例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、丙二醇、聚氧乙烯硬化蓖麻籽油60、硬脂酸聚乙二醇40(stearic acidpolyoxyl 40)等。
作為穩(wěn)定劑，可以列舉例如依地酸鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸、環(huán)糊精、縮合磷酸或其鹽、亞硫酸鹽、檸檬酸或其鹽、二丁基羥基甲苯等。
作為螯合劑，可以列舉例如依地酸鈉、檸檬酸鈉、縮合磷酸或其鹽(縮合磷酸鈉等)等。
作為增稠劑，可以列舉例如甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硫酸軟骨素鈉、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇等。
作為pH調(diào)節(jié)劑，可以列舉例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、硼酸或其鹽(硼砂)、鹽酸、檸檬酸或其鹽(檸檬酸鈉、檸檬酸二氫鈉等)、磷酸或其鹽(磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀等)、醋酸或其鹽(醋酸鈉、醋酸銨等)、酒石酸或其鹽(酒石酸鈉等)等。
本發(fā)明的藥物組合物油滴的中值粒徑，優(yōu)選是0.0001～5μm、更優(yōu)選0.001～1μm、特別優(yōu)選0.01～1μm。中值粒徑的測(cè)定可以使用粒度分布測(cè)定裝置進(jìn)行。
本發(fā)明的藥物組合物的pH，被調(diào)整為3～10、優(yōu)選被調(diào)整為5～8。
本發(fā)明的藥物組合物，除可以以注射劑等劑型全身地投與外，還可以作為局部地投與的滴眼藥等的眼科用組合物使用。本發(fā)明的藥物組合物，因?yàn)榍傲邢偎谾2α衍生物的分解被顯著抑制，所以，在啟封后持續(xù)一定期間使用的情況多的滴眼藥中特別有用。
本發(fā)明的含有前列腺素F2α衍生物的藥物組合物，可以由配制水包油型乳液的常用方法提供。作為優(yōu)選的調(diào)制方法，可例示以下的方法。即，在水中添加乳化劑和根據(jù)需要的上述添加劑后，添加溶解了前列腺素F2α衍生物的油成為乳化物，使用pH調(diào)節(jié)劑將pH調(diào)節(jié)為3～10。為了均勻地乳化，可以使用混合器、均化器、均質(zhì)混合器、微射流分散儀(microfluidizer)、高壓均化器等公知的設(shè)備。
實(shí)施例以下，列舉試驗(yàn)例與制劑實(shí)施例，更具體地說(shuō)明本發(fā)明，但這些僅僅是例示，本發(fā)明不被這些所限定。
拉坦前列素的油中穩(wěn)定性試驗(yàn)方法作為油類(lèi)，使用橄欖油、棉子油、花生蛋白質(zhì)油、菜籽油、大豆油、桐油與ミグリオ一ル812。稱取5mg拉坦前列素(異丙基-(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羥基-2-[(3R)-3-羥基-5-苯基戊基]環(huán)戊基]-5-庚酸酯)，在其中分別稱量、加入1000mg各種油。使用磁力攪拌器攪拌30分鐘使拉坦前列素溶解，配制約1000mg拉坦前列素油溶液(5mg/g)。以目測(cè)觀察溶解后，將拉坦前列素油溶液取樣，以HPLC法測(cè)定拉坦前列素含量(第0日)。在玻璃取樣瓶中各注入500μL這些拉坦前列素油溶液，在60℃或80℃保存7日。在第7日進(jìn)行取樣，測(cè)定拉坦前列素含量，從與第0日測(cè)定值的比算出殘留率。各取樣，量取一定量的拉坦前列素油溶液，以四氫呋喃和下述流動(dòng)相A進(jìn)行稀釋?zhuān)┙oHPLC測(cè)定。
HPLC分析條件使用ウオ一タ一ズエクステラRP18，5μm，Ф4.6×150mm柱。流動(dòng)相A是乙腈∶10mM的1-辛烷磺酸鈉鹽水溶液(pH3.5)＝35∶65，流動(dòng)相B是乙腈∶10mM的1-辛烷磺酸鈉鹽水溶液(pH3.5)＝10∶90。注入體積為50μL，檢測(cè)器使用紫外吸光光度計(jì)(測(cè)定波長(zhǎng)210nm)。柱溫為25℃左右的確定溫度。分析是流動(dòng)流動(dòng)相A 30分鐘，此后為了清洗柱、流動(dòng)流動(dòng)相B5分鐘，為了平衡化，流動(dòng)流動(dòng)相A7分鐘。流動(dòng)相的流速是1.5mL/分鐘。
試驗(yàn)結(jié)果在表1中表示各油中拉坦前列素殘留率(％)。
油中拉坦前列素殘留率(％)

從這些試驗(yàn)結(jié)果可以明確地確認(rèn)，通過(guò)在油中溶解拉坦前列素進(jìn)行保存，盡管加熱，在60℃下的各種油中拉坦前列素是穩(wěn)定的，在80℃中，特別是在ミグリオ一ル812是穩(wěn)定的。
含有拉坦前列素的水包油型乳液的穩(wěn)定性試驗(yàn)方法使用0.01g拉坦前列素、2.0gミグリオ一ル812、4.0g ゴ一セノ一ルEG05(商品名、聚乙烯醇部分皂化物、日本合成化學(xué)工業(yè)生產(chǎn))、5.2g濃甘油(甘油含量98重量％以上)、適量精制水，將全部體積調(diào)成為100mL。即，首先將部分精制水加熱到70℃，加入Gosenol與濃甘油溶解得到水相。另外，在ミグリオ一ル812中加入拉坦前列素溶解作為油相。接著，邊以均質(zhì)混合器(ROBO MICS、東京特殊機(jī)化工業(yè)生產(chǎn))攪拌水相、邊慢慢加入油相進(jìn)行粗乳化(8000rpm、15分鐘)，在粗乳化物中加入滅菌精制水配成規(guī)定量。使用微射流分散儀(M-110EH、Microfluidics Corporation)對(duì)該粗乳化物進(jìn)行微?；?1500kgf/cm2、通過(guò)10次)、得到0.01％拉坦前列素乳劑(原液)。
以另外配制的pH是5、6或7的下述各緩沖液將該0.01％拉坦前列素乳劑稀釋為約2倍，使用NaOH和/或HCl調(diào)整為與緩沖液相同的pH，配制最終濃度為0.005％的拉坦前列素的6種乳劑(處方1～6)。
處方10.3％ε-氨基己酸緩沖液(pH5)處方20.2％醋酸鈉緩沖液(pH5)處方30.2％醋酸鈉緩沖液(pH6)處方40.2％磷酸緩沖液(pH6)處方50.2％磷酸緩沖液(pH7)處方60.2％硼酸緩沖液(pH7)在2mL褐色玻璃安瓿中各充填2mL各處方，遮光下在4℃或60℃保存4周。保存的樣品每周進(jìn)行取樣，以與試驗(yàn)例1同樣條件的HPLC法測(cè)定拉坦前列素含量。不稀釋各樣品原樣供給測(cè)定。作為比較對(duì)照處方，以同樣的保存條件保存適利達(dá)(Xalatan)點(diǎn)眼液(商品名、含有0.005％拉坦前列素、pH6.5～6.9、フアルマシア生產(chǎn)、LotNo.PT480)，測(cè)定拉坦前列素含量。
試驗(yàn)結(jié)果在表2表示各處方中的拉坦前列素殘留率％＝(60℃的殘留量/4℃的殘留量)×100 處方中的拉坦前列素殘留率(％)

60℃保存4周的1～6處方中的拉坦前列素殘留率都比適利達(dá)的殘留率高，表示拉坦前列素在這些處方中是穩(wěn)定的。
從以上的試驗(yàn)結(jié)果可清楚地確認(rèn)，通過(guò)將拉坦前列素制成為含有中鏈脂肪酸甘油三酯與水溶性高分子的水包油型乳液，拉坦前列素的分解被顯著抑制。
以下，表示本發(fā)明的含有前列腺素F2α衍生物的水包油型乳液的制劑實(shí)施例。
滴眼藥拉坦前列素0.01g濃甘油2.4g聚乙烯醇 2g醋酸鈉0.1g依地酸鈉 0.01g氯己定葡糖酸鹽液(20W/V％) 0.025mLミグリオ一ル812 1g鹽酸 適量精制水全部體積成為100mLpH7.0根據(jù)上述處方，在醋酸鈉水溶液中分散濃甘油與聚乙烯醇，加熱，邊以均質(zhì)混合器激烈攪拌邊使之溶解，再加入溶解了拉坦前列素的ミグリオ一ル、使之乳化。冷卻到室溫，加入依地酸鈉、氯乙定葡糖酸鹽液，加入1N鹽酸調(diào)整pH后，混合均勻、過(guò)濾滅菌，制得滴眼藥。
滴眼藥拉坦前列素 0.005g濃甘油 2.4g硼酸1.6g依地酸鈉0.01g山梨酸 0.2g羥丙基甲基纖維素0.9gミグリオ一ル812 0.6g鹽酸適量精制水 全部體積成為100mLpH 7.0根據(jù)上述處方，在硼酸水溶液中慢慢分散濃甘油與羥丙基甲基纖維素，加熱，邊以均質(zhì)混合器激烈攪拌邊溶解后，再加入溶解了拉坦前列素的ミグリオ一ル、使之乳化。冷卻到室溫，加入依地酸鈉、山梨酸，加入鹽酸調(diào)整pH后，混合均勻、過(guò)濾滅菌，制得滴眼藥。
滴眼藥拉坦前列素 0.005g濃甘油 2.4g醋酸鈉 0.1g依地酸鈉0.01g山梨酸 0.2g呫噸膠 0.9g花生蛋白質(zhì)油0.6g鹽酸適量精制水 全部體積成為100mLpH 6.0
根據(jù)上述處方，在醋酸鈉水溶液中慢慢分散濃甘油與呫噸膠，加熱，邊以均質(zhì)混合器激烈攪拌邊溶解后，再加入溶解了拉坦前列素的ミグリオ一ル、使之乳化。冷卻到室溫，加入依地酸鈉、山梨酸，加入1N鹽酸調(diào)整pH后，混合均勻、過(guò)濾滅菌，制得滴眼藥。
異丙基烏諾前列酮 0.12g濃甘油 2.4g聚乙烯醇 2.0g醋酸鈉 0.1g依地酸鈉 0.01g氯己定葡糖酸鹽液(20W/V％)0.025mLミグリオ一ル812 1.0g鹽酸 適量精制水 全部體積成為100mLpH 6.0根據(jù)上述處方，在醋酸鈉水溶液中分散濃甘油與聚乙烯醇，加熱，邊以均質(zhì)混合器激烈攪拌邊使之溶解。再加入溶解了異丙基烏諾前列酮的ミグリオ一ル、乳化。冷卻到室溫，加入依地酸鈉、氯己定葡糖酸鹽液。加入1N鹽酸調(diào)整pH后，混合均勻、過(guò)濾滅菌，制得滴眼藥。
異丙基烏諾前列酮0.12g濃甘油 2.4g聚乙烯醇2.0g聚山梨酯80 2.0g醋酸鈉 0.1g依地酸鈉0.01g山梨酸 0.2gミグリオ一ル812 5.0g鹽酸適量精制水全部體積成為100mLpH6.5根據(jù)上述處方，在醋酸鈉水溶液中分散濃甘油、聚山梨酯80與聚乙烯醇，加熱，邊以均質(zhì)混合器激烈攪拌邊使之溶解。再加入溶解了異丙基烏諾前列酮的ミグリオ一ル、乳化。冷卻到室溫，加入依地酸鈉、山梨酸。加入1N鹽酸調(diào)整pH后，混合均勻、過(guò)濾滅菌，制得滴眼藥。
本發(fā)明可以提供含有前列腺素F2α衍生物的穩(wěn)定的藥物組合物，例如可以提供適用于白內(nèi)障與高眼壓癥的滴眼藥。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其中，由含有前列腺素F2α衍生物、油、水溶性高分子與水的水包油型乳液制成。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，前列腺素F2α衍生物是選自拉坦前列素、異丙基烏諾前列酮、曲伏前列素與比馬前列素的至少1種。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中，前列腺素F2α衍生物是拉坦前列素。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，水溶性高分子是選自聚乙烯基化合物、水溶性纖維素化合物與多糖類(lèi)的至少1種。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中，聚乙烯基化合物是聚乙烯醇。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，油是動(dòng)植物油和/或中鏈脂肪酸甘油三酯。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中，中鏈脂肪酸甘油三酯是ミグリオ一ル。
8.如權(quán)利要求1～7的任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，藥物組合物是眼科用藥物組合物。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中，眼科用組合物是滴眼藥。
10.一種滴眼藥，其是含有拉坦前列素、ミグリオ一ル、聚乙烯醇與水的水包油型乳液。
11.一種抑制乳液中的前列腺素F2α衍生物分解的方法，其特征是，配混前列腺素F2α衍生物、油、水溶性高分子與水制成水包油型乳液。
12.一種抑制乳液中的拉坦前列素分解的方法，其特征是，配混拉坦前列素、ミグリオ一ル、聚乙烯醇與水制成水包油型乳液。
全文摘要
本發(fā)明提供在含有前列腺素F
文檔編號(hào)A61P27/00GK1871014SQ200480031550
公開(kāi)日2006年11月29日 申請(qǐng)日期2004年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月7日
發(fā)明者境祐輔, 大鳥(niǎo)聰 申請(qǐng)人:千壽制藥株式會(huì)社