專利名稱：含前列腺素e的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)病人皮膚敷涂用的前列腺素藥物組合物。
前列腺素E1是一種血管擴(kuò)張劑，用于保持血管的擴(kuò)張并因此在其它疾病中治療一些外圍血管的疾病。由皮膚攝入前列腺素E1的潛在優(yōu)勢長久以來已為人們所認(rèn)識(shí)，但開發(fā)一種局部組合物以便于前列腺素接受的努力一直沒有成功。
尤其是現(xiàn)在還沒有一種局部半固體制劑的產(chǎn)品，是可以在沒有支持系統(tǒng)如膏藥、膠帶等的情況下使用的。例如Wendel等的美國專利文獻(xiàn)5,380,760號(hào)提出了一種局部施用的前列腺素制劑，包含一種壓敏的聚異丁烯貼條。
大部分藥品在單獨(dú)施用時(shí)，前列腺素制劑包含在內(nèi)，都不能有效的滲透過皮膚以達(dá)到能和其他施藥途徑相比擬的濃度。為解決這個(gè)問題，局部施用藥物制劑一般會(huì)包含有皮膚穿透增強(qiáng)劑。皮膚穿透增強(qiáng)劑也被稱為吸收促進(jìn)劑、加速劑、輔助藥、增溶劑、吸附促進(jìn)劑等。無論其稱謂，此類藥物是被用于增進(jìn)皮膚對(duì)藥品的吸收的。理想的穿透增強(qiáng)劑不僅增大透過皮膚的藥物流，而且對(duì)皮膚沒有刺激、產(chǎn)生過敏和破壞作用。并且理想的穿透增強(qiáng)劑也不應(yīng)影響藥品的給藥形式(例如乳油或凝膠)及使用后皮膚的美觀。
已有大量的化合物被認(rèn)定能夠有效的增強(qiáng)藥物通過皮膚的穿透。可以參見，《皮膚穿透增強(qiáng)劑》Maibach H.I.及Smith H.E.(編著)，CRC出版公司，Boca Raton，F(xiàn).L.(1995)，此書對(duì)皮膚穿透增強(qiáng)劑的使用和測試進(jìn)行了綜述；Büyüktimkin等的促進(jìn)外用藥滲透的化學(xué)方法出自《皮膚及局部用藥的傳送系統(tǒng)》，Gosh T.K.，Pfister W.R.，Yum S.I.(編著)，Interpharm出版公司，BuffaloGrove.I.L.(1977)。
還沒有人提出一種完全成功的前列腺素E1藥制劑。不幸的是，前列腺素E1容易在重組織或其他反應(yīng)中發(fā)生變化。這種相對(duì)的不穩(wěn)定性使皮膚施用的配方復(fù)雜化了。
本發(fā)明提供了一種半固態(tài)的耐分離的組合物以相對(duì)快速持續(xù)的導(dǎo)入前列腺素E1，解決了上述這些問題。
本發(fā)明的組合物為半固態(tài)形式以適于局部施用。作為局部施用的藥劑，該配方在不需要超量的前列腺素情況下顯現(xiàn)出相對(duì)高的前列腺素穿透率和生物藥效率。并且此制劑也進(jìn)一步減輕了對(duì)皮膚的刺激、產(chǎn)生過敏和破壞作用。
其余和進(jìn)一步的目的、效用、特色、優(yōu)勢、實(shí)施方案等等，相關(guān)領(lǐng)域的人員可以從本說明及附錄的權(quán)利要求書中了解到。
在說明書附圖中，

圖1是根據(jù)本發(fā)明制劑的七個(gè)前列腺素E1組合物透過蛇皮的累積穿透量；圖2是根據(jù)本發(fā)明制劑的兩個(gè)前列腺素E1組合物與兩個(gè)比較組合物穿透蛇皮的累積穿透量的比較圖；圖3是散入礦物油的DDAIP結(jié)晶態(tài)鹽酸加成鹽(DDAIP·HCl)的紅外譜；圖4是散入礦物油的DDAIP結(jié)晶態(tài)硫酸加成鹽的(DDAIP·H2SO4)的紅外譜；發(fā)明詳述本發(fā)明所提出的藥物組合物由前列腺素E1、一種(取代的氨基)烷基酯的含酸加成鹽、多糖膠、親脂化合物和酸性緩沖系統(tǒng)構(gòu)成。
前列腺素E1是相關(guān)領(lǐng)域人員所熟知的。其藥理活動(dòng)、邊緣效應(yīng)和一般的用量等可以從不同的參考文獻(xiàn)中得到。例如，《醫(yī)師手冊(cè)》，51版(1997)，《Merck索引》12版，Merck公司，N.J.(1996)，及《Martindale The Extra Pharmacopoeia》，28版，倫敦，藥物出版社(1982)。前列腺素E1以及這里提到的其他的化合物是包含配藥上可以接受的衍生物，包括在藥理上可用的鹽和酯的衍生物。
在本發(fā)明組合物中前列腺素E1的用量為治療上有效的量，并可根據(jù)所需劑量、給藥形式(例如栓劑或局部用藥)和前列腺素E1的特殊形式酌情改變用量。組合物中前列腺素E1含量一般占組合物總質(zhì)量的0.1％到1％，優(yōu)選在0.3％到0.5％之間。
本發(fā)明的一個(gè)重要成分是穿透增強(qiáng)劑。
適于本發(fā)明要求的穿透增強(qiáng)劑2-(取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯可被表示為 其中n是一個(gè)取值大約在4到大約18之間的整數(shù)；R代表由氫、C1到C7的烷基、芐基、苯基構(gòu)成的基元；R1和R2代表由氫、C1到C7的烷基構(gòu)成的基元；R3和R4代表由氫、甲基和乙基構(gòu)成的基元。
這一類中較理想的穿透增強(qiáng)劑是2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸烷基酯，例如(N，N-二取代氨基)-醋酸C4-到C18-烷基酯及(N，N-二取代氨基)-丙酸C4-到C18-烷基酯。類似2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸烷基酯的還包括2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)； 和2-(N，N-二甲基氨基)-醋酸十二烷基酯(DDAA)； 2-(取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯是眾所周知的。例如2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)可以從Steroids有限公司(芝加哥，I.L.)得到。并且按Wong等人在美國專利4,980,378中所描述的，2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸烷基酯可以用更易獲得化合物合成。該專利將在本文中適當(dāng)引用，因?yàn)樗臄⑹霾皇遣缓线壿嫷?。正如其文中所?-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸烷基酯可以由兩步反應(yīng)合成。第一步，長鏈的烷基氯代醋酸酯通過相應(yīng)的長鏈鏈烷醇同氯甲酸氯甲酯或類似物在適當(dāng)堿如三乙胺的存在下，典型地在適當(dāng)溶劑如氯仿中反應(yīng)而制得。反應(yīng)可描繪如下式 式中R、R3、R4和n如上文定義。反應(yīng)溫度可選擇約10℃至約200℃或回流，優(yōu)選處于室溫。使用的溶劑是任意的，如果用了一種溶劑，品種繁多的有機(jī)溶劑可以被選擇使用。堿的選擇同樣地不關(guān)鍵。優(yōu)選的堿包括第三胺如三乙胺、吡啶和其它等等。反應(yīng)時(shí)間一般由約一小時(shí)延伸至3天。
在第二步，長鏈烷基氯乙酸鹽同合適的胺按下式縮合 式中n、R、R1、R2、R3和R4和前面的定義一樣。過量的堿反應(yīng)物典型地作堿用，反應(yīng)通常在合適的溶劑如醚中進(jìn)行。第二步優(yōu)選在室溫進(jìn)行，雖然溫度是可變的。反應(yīng)時(shí)間一般從約一小時(shí)變到幾天。通常純化技術(shù)可以實(shí)施，準(zhǔn)備所得的酯用于藥物化合物中。
適當(dāng)取代的氨基鏈烷醇鏈烷酸酯，即(N-取代的氨基)-和(N，N-二取代的氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯，可用下式表示 式中，n是一個(gè)具有大約5至大約18的整數(shù)；y是一個(gè)具有值0至約5的整數(shù)；以及R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7是一些由氫、C1到C8烷基和C1到C8芳基組成的基；R8是一個(gè)由氫、羥基、C1到C8烷基以及C1到C8芳基構(gòu)成的基團(tuán)。
優(yōu)選的(N，N-二取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯是C5到C18羧酸酯。例如具體的(N，N-二取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯包括十二烷基酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙酯(DAIPD)。 十四烷基酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙酯(DAIPM) 油酸1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙酯(DAIPO) 前述的(N-取代氨基)和(N，N-二取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯類是易于制備的，通過相應(yīng)的氨基烷醇同氯化月桂酰在三乙基胺存在下反應(yīng)即可。溶劑如氯仿是任取的但是是優(yōu)選的。例如，1-(N，N-二取代氨)-2-丙醇在氯仿中和在三乙基胺存在下可以同氯化月桂酰反應(yīng)形成十二烷基酸1-(N，N-二甲基胺)-2-丙酯(DAIPD)。
前述的鏈烷酸酯的酸加成鹽，如2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二烷基酯(DDAIP)，可以是無機(jī)的也可以是有機(jī)的。代表性的無機(jī)酸加成鹽包括氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸加成鹽及它們的溶劑合物。作為例證的有機(jī)酸加成鹽包括乙酸、苯甲酸、水楊酸、乙二醇、琥珀酸、煙酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸、pamoic、甲磺酸、環(huán)己烷基磺酸、苦味酸和乳酸加成鹽，以及它們各自的溶劑合物。
一種皮膚穿透增強(qiáng)劑是一種酸加成鹽，它可用下式表示 式中，n是一個(gè)具有值約4至約18的整數(shù)；R選自氫、C1到C7烷基、芐基和苯基；R1和R2選自氫和C1到C7烷基；R3和R4選自氫、甲基和乙基；HX是一個(gè)酸。
另一些適合作皮膚穿透增強(qiáng)劑的酸加成鹽可以用下式來表示 式中，n是一個(gè)其值為約5至約18的整數(shù)；y是一個(gè)其值為0至約5的整數(shù)；以及R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7選自氫、C1到C8烷基以及C1到C8芳基；R8選自氫、羥基、C1到C8烷基和C1到C8芳基；HX是一個(gè)酸。
無機(jī)酸加成物中優(yōu)選出來的是DDAIP氯化氫鹽， 和DDAIP的硫酸鹽， 如本文以上所述的，2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸烷基酯如DDAIP可以從易于得到的原料如Wong等的US 4,980,378中描述的來合成。在第一步，長鏈鹵代乙酸酯類可以通過相應(yīng)的長鏈鏈烷醇類同鹵代甲基鹵代甲酸根化物或類似物的反應(yīng)去制備，在合適堿如三乙胺的存在下，典型的合適溶劑如氯仿中反應(yīng)。對(duì)于DDAIP，此反應(yīng)可描述如下 反應(yīng)溫度可以選擇從約10℃起至約200℃或回流，優(yōu)選用室溫。使用的溶劑是任選的。如果使用一種溶劑，品種繁多的有機(jī)溶劑可以被選擇。堿的選擇同樣不是關(guān)鍵性的。優(yōu)選的堿包括第三胺類如三乙胺，吡啶以及等等。反應(yīng)時(shí)間一般可從約一小時(shí)延伸至3天。
在第二步中，烷基取代的鹵代乙酸酯同下列的合適胺按下述方式縮合 過量的胺反應(yīng)物一般用作為堿，反應(yīng)連續(xù)地在一合適溶劑如醚中進(jìn)行。這個(gè)第二步在室溫可以理想地進(jìn)行，雖然溫度也可以改變。反應(yīng)時(shí)間一般從約一個(gè)小時(shí)到幾天變化。
達(dá)到合成DDAIP的另一個(gè)優(yōu)選的步驟是2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸乙酯的酯交換作用。2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸乙酯可以通過商業(yè)上可得的2-溴丙酸乙酯同二甲基胺反應(yīng)隨后以蒸餾分出未反應(yīng)鹵代的化合物而制得。
為觸發(fā)酯交換作用，2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸乙酯在1-十二烷醇和一種堿性酯交換作用催化劑如甲氧基鈉存在下加熱。其它合適的堿性酯交換作用催化劑是正丁基鋰、氰化鉀等等。
酸類作為酯交換作用催化劑也合適，如硫酸、對(duì)-甲苯磺酸以及等等。還有其它的酯交換作用催化劑，可用的如三溴化硼、碘化三甲代甲硅烷基、三甲代甲硅烷基碘、氧化鋁、鈦酸四異丙酯，分子篩包括四丁氧基和第三丁氧基鉀、格氏試劑、porcine胰酯肪酶、豬肝酯酶、馬肝酯酶(帶有固體支持物)、α-胰凝乳蛋白酶、三氟乙酸銀、三氟乙酸汞(II)、氯化鈀(II)、帶硫酸的乙酸汞(II)、氯化汞(II)(碳酸鎘)、三氟乙酸鉈(II)以及式X-Sn(n-Bu)2-O-Sn(n-Bu)2-OH的化合物，式中X是鹵素。
一個(gè)代表性的反應(yīng)圖式如下 2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸乙酯在10％化學(xué)計(jì)量學(xué)過量的1-十二烷基醇和催化量的甲氧基鈉(預(yù)溶解在甲醇中)中很好的回餾2小時(shí)。在此期間，形成的乙醇通過共沸蒸餾從反應(yīng)介質(zhì)中除去。按反應(yīng)相圖，其余混合物中的固體被濾出，得到了DDAIP濾液。
酯交換作用導(dǎo)致合成了DDAIP，其中含有一種產(chǎn)物，包含了相對(duì)低的副產(chǎn)品和未反應(yīng)的反應(yīng)物，它們是有害的，常刺激皮膚并難以用通常方法除去。
為制得酸加成鹽，DDAIP自由堿同水不混溶的溶劑如己烷混合，形成一反應(yīng)物溶液。反應(yīng)物溶液保持在約10°至約-10℃溫度范圍內(nèi)。然后加入酸到溫度控制的溶液中，加的量在反應(yīng)物溶液中足以形成鹽的沉淀。在加酸期間，反應(yīng)物恒定的攪拌(或攪動(dòng))是隨意的，但是是最好的。DDAIP的鹽沉淀用合適的方法如過濾來回收。
做DDAIP鹽的過去方法可以利用作為除去副產(chǎn)品和未反應(yīng)的反應(yīng)物(從DDAIP反應(yīng)中)的提純步驟。按本發(fā)明的合成步驟可以得到基本上純的DDAIP的鹽沉淀，它們可以摻合入本發(fā)明組合物中。
穿透增強(qiáng)劑以一個(gè)足以增強(qiáng)前列腺素E1的穿透力的量而存在。特殊量變化必須按所要求的釋放速率和所用前列腺素E1的特殊形式。一般來講，這個(gè)量從約0.5％至約10％，基于組分的總重量。優(yōu)選穿透增強(qiáng)劑是約組合物的5wt％。
多糖膠對(duì)于現(xiàn)在的組分而言也是一種重要的組份。合適的代表性膠是那些屬于半乳甘露聚糖膠一類的。半乳甘露聚糖膠聚合物，含D-半乳糖和D-甘露糖單位，或這類聚合物的其它衍生物。有較大數(shù)量的半乳甘露聚糖，它們?nèi)Q于它們的來源變化。半乳甘露聚糖膠特征是(1→4)連接的β-D-吡喃甘露糖單位線性結(jié)構(gòu)。單位成員的α-D-吡喃甘露糖單位，同主鍵以(1→6)相連，是作為支鏈而存在的。半乳甘露聚糖膠包括瓜耳膠，它是磨成粉狀的種子的胚乳，或是兩種豆科植物(Cyamposis Tetragonalobus and Psoraloids)和刺槐豆膠，它是在長角豆(Ceratonia Siligua)種子的胚乳中發(fā)現(xiàn)的。本發(fā)明優(yōu)選刺槐豆膠。
另外合適的代表性膠包括瓊酯膠、角義菜膠、茄替膠、刺梧桐樹膠、Rhamsan膠和黃原膠。本發(fā)明的組合物可包含一各種膠的混合物，或膠和酸性聚合物的混合物。
膠類，特別是半乳甘露聚糖膠類，是眾所周知的物料。例如參見，工業(yè)用膠多糖類和它們的衍生物，Whistler R.L.和BeMillerJ.N.(編者)，第3版，科學(xué)院印刷(1992)以及Davidson R.L.，水溶性膠及樹脂手冊(cè)，McGraw-Hill出版公司，N.Y.(1980)。大多數(shù)膠都是商業(yè)上可得到的，可以有多種形式，通常是粉末狀的，以及為食品和局部組合物而準(zhǔn)備的。例如，刺槐豆膠處于粉末形式是從Tic膠類公司(Belcam，MD)獲得的。
多糖膠類代表性的由約0.5％至約5％，基于組合物的總量，優(yōu)選的范圍是從0.5％至2％。說明的例子在下面實(shí)例中給出。
多糖膠的一個(gè)任取的例外是聚丙烯酸聚合物。聚丙烯酸聚合物的共同變化一般已知是“Carbomer”。Carbomer是聚丙烯酸聚合物輕微地交聯(lián)上聚鏈烯基聚醚。它可從商業(yè)上購得，由B.F.Goodrich公司(Akron，Ohio)在牌號(hào)“CARBOPOL”下購得。一個(gè)特別優(yōu)選的Carbomer的變種是被稱為“CARBOPOL 940”的。
適合于本發(fā)明應(yīng)用的其它聚丙烯酸聚合物是那些在牌號(hào)“Pemulen”(B.F.Goodrich公司)和“POLYCARBOPHILTM”(A.H.Robbins，Richmond，VA)之下商業(yè)可購得的。Pemulen聚合物是C10到C30丙烯酸酯和一個(gè)或更多個(gè)丙烯酸、甲基丙烯酸或一個(gè)它們的簡單的酯同蔗糖的烯丙基醚或季戊四醇的烯丙基醚交聯(lián)的共聚物。POLYCARBOPHILTM增強(qiáng)劑是一個(gè)聚丙烯酸同二乙烯醇交聯(lián)的化合物。
在那些聚丙烯酸聚合物存在的地方，它們代表組合物的約0.5％到約5％，基于組合物全部重量。
本發(fā)明的另一個(gè)重要組分是親酯的化合物。用在本文中的術(shù)語親酯的化合物指一種試劑它既親油又親水。C1到C8脂族醇，C2到C30脂族酯，以及它們的混合物可作為親酯的化合物。作為說明的適合的醇是乙醇、正丙醇和異丙醇，而合適的酯是乙酸乙酯、乙酸丁酯、月桂酸乙酯、丙酸甲酯和肉豆蔻酸異丙酯。如本文所用的術(shù)語“脂族醇”包括多元醇如甘油、丙二醇和聚乙二醇。優(yōu)選醇和酯的混合物，尤其最優(yōu)選乙醇和月桂酸、肉豆蔻酸乙酯的混合物。
親酯化合物所需濃度必須按其它因素而變化，如所需的半固體一致性以及所需的皮膚穿透促進(jìn)影響。優(yōu)選的局部組合物含親酯化合物基于組合物的總重為7wt％至40wt％。在那些用到脂族醇和脂族酯的混合物的地方，優(yōu)選的醇的數(shù)量在5％到15％，而優(yōu)選的酯在2％到15％(基于組合物的總量)。
一個(gè)任意的但卻是優(yōu)選的本發(fā)明的組分是乳化劑。雖然不是一個(gè)關(guān)鍵因素，適合的乳化劑一般將顯示親水—親酯平衡數(shù)大于10。蔗糖酯，特別是硬脂酸蔗糖酯，可以作為本發(fā)明局部組分的乳化劑。硬脂酸蔗糖酯是一個(gè)眾所周知的乳化劑，可得之于各種商業(yè)來源。當(dāng)一種乳化劑被使用時(shí)，硬脂酸蔗糖酯，基于組合物的總重量，優(yōu)選在2％左右。硬脂酸蔗糖酯乳化劑的優(yōu)選重量也可以表示為乳化劑對(duì)多糖膠的重量比。1至6份乳化劑對(duì)膠的比例是優(yōu)選的，1至4份的比例是最優(yōu)選的，它產(chǎn)生所要求的半固體一致性和耐分離性。
現(xiàn)在的發(fā)明包括一個(gè)酸性緩沖系統(tǒng)。酸性緩沖系統(tǒng)作為保持或緩沖組合物的pH在所要求的范圍內(nèi)。本發(fā)明所用的術(shù)語“緩沖系統(tǒng)”或“緩沖”具有參照一個(gè)溶質(zhì)試劑或試劑的意義，當(dāng)在一水溶液中時(shí)，它對(duì)抗pH主要變化(或氫離子濃度或活度)，當(dāng)酸或堿被加入時(shí)，起穩(wěn)定這一溶液的作用。這樣可以在一定范圍內(nèi)阻礙pH值從初始值發(fā)生變化的溶質(zhì)試劑或試劑是廣為人知的。雖說有無數(shù)的適當(dāng)緩沖劑，但單水磷酸鉀被證明對(duì)于本發(fā)明組合物是有效的。
本發(fā)明的藥物組合物最終pH值可以隨生理上和諧共存的范圍而變化。必要的是最終pH值對(duì)人的皮膚是不起刺激作用的。不違反這條限制，當(dāng)需要時(shí)pH可以選擇以改進(jìn)前列腺素E1穩(wěn)定性和調(diào)節(jié)一致性?？紤]到這些因素，優(yōu)選的pH值約3.0到7.4。最優(yōu)選的pH范圍是從約3.5至約6.0。
組合物的其余組分是水，它是需要凈化的。組合物含水基于組合物的總重量在約50％至約90％。水存在的比重不是關(guān)鍵性的，然而，可調(diào)節(jié)的是獲得所需的一致性和/或其它組分的濃度。
此外，如果需要的話，已知的穿過皮膚的穿透增強(qiáng)劑也可以增加。說明的例子是二甲基亞砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMA)、2-吡咯烷酮、N，N-二乙基-間甲苯甲酰胺(DEET)、1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮(Azone，Nelson Research的一個(gè)注冊(cè)商標(biāo))、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲烷-2-吡咯烷酮、硫基乙醇酸鈣、Oxazolidinone、二氧戊環(huán)衍生物、Laurocapram衍生物及大環(huán)增強(qiáng)劑如大環(huán)酮類。
前列腺素E1穩(wěn)定劑、著色劑、流變劑及防腐劑可以加入到一定程度，使它們不超過前列腺素E1皮膚穿透極限或阻止所要求的半固體一致性。
本發(fā)明半固體態(tài)藥物組合物的期望的劑形是乳油、凝膠以及等等，也包括(但不限于)適于用在穿過皮膚的膏藥及類似的機(jī)制。
列于上文的成份可以以任何順序和方式結(jié)合，使之產(chǎn)生穩(wěn)定的組合物，包括前列腺素E1通過半固體制劑平均地分散。制備這樣組合物的一個(gè)可用的途徑包括平均分散多糖膠(或聚丙烯酸)在一預(yù)混合的水/緩沖溶液中，然后充分地均勻化(即混合)所得混合物，這部分物質(zhì)標(biāo)為“部分A”。當(dāng)處理此事時(shí)，在分散多糖膠前將乳化劑加到水/緩沖液中。任何調(diào)節(jié)部分A的pH值至所要求的水平的適當(dāng)方法都可以用，例如，用加濃磷酸和氫氧化鈉。
前列腺素E1分別在攪動(dòng)下溶解于親酯化合物中，其本身可以是醇、酯的混合物或醇同酯。其次，將穿透增強(qiáng)劑加進(jìn)去。此外，當(dāng)親酯化合物包括醇和酯時(shí)，在加入穿透增強(qiáng)劑繼之加入酯之前前列腺素E1可以溶解在醇中。在任一情況下所得混合物將標(biāo)以“部分B”。最終步包括以恒定的混合速度將部分B慢慢加入(比如滴加)到部分A中去。
所得的局部組合物，當(dāng)與表現(xiàn)了上文所述的有利之點(diǎn)相比較時(shí)，包括改善了前列腺素E1滲透性和生物可用性，而沒有藥物過量、減少的皮膚損傷和相關(guān)的炎癥，以及在設(shè)計(jì)藥物形式時(shí)增加了靈活性。這些組合物能長期治療末稍血管疾病、男性陽萎和其它的用前列腺素E1治療的失調(diào)，而避免伴隨的其它傳遞方法的低生物可用性和迅速的化學(xué)分解。本發(fā)明局部組合物中前列腺素E1對(duì)病人皮膚的應(yīng)用使得預(yù)定量的前列腺素E1對(duì)病人給藥連續(xù)化了，并避免單次或多次用注射較大劑量的給藥而存在有害的影響。通過保持一個(gè)持續(xù)的給藥速率，前列腺素E1在病人靶組織中的水平能較好地保持在最佳的治療范圍內(nèi)。
本發(fā)明實(shí)行情況證實(shí)了下列實(shí)例。這些實(shí)例意思是說明本發(fā)明而不是限制其范圍。治療組合物的變化，這一變化對(duì)前列腺素E1的有效性沒有有害的影響，對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員是明顯的，并且在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，另加的成份如著色劑、抗微生物防腐劑、乳化劑、香料、前列腺素E1穩(wěn)定劑和其它等等可以包括在組合物中，只要所得組合物保持了如上文所述的所需要的性質(zhì)。除非另有陳述，各組合物都是通過通常的混合各別指明的組分到一起來制備的。實(shí)施例1局部的前列腺素E1組合物A組合物A如下制備。部分A形成通過溶解0.4份前列腺素E1(Alprostadil USP)在5份乙醇中。其次，5份2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯混合入醇-前列腺素E1溶液，繼之再加入5份月桂酸乙酯。
部分B從制備pH5.5水/緩沖液開始。水/緩沖液通過加足夠的量的單水磷酸鉀到純水中產(chǎn)生0.1M的液體來制備。水/緩沖液的pH用強(qiáng)堿溶液(1N氫氧化鈉)和強(qiáng)酸(1N磷酸)調(diào)節(jié)到5.5。緩沖溶液表示約80份的總組合物。
向緩沖溶液加0.5份月桂酸乙酯。其次，刺槐豆膠(粉末狀)分散在緩沖液中，并用均化器均化。下文的表1中含有各成份的表。
所得組合物是分開的，半固體適于對(duì)皮膚應(yīng)用，而不需要支持機(jī)制如膏藥和粘合帶。組合物在外觀上是均勻的并耐分離。
組合物A用脫落的蛇皮作為模型障礙物評(píng)估對(duì)皮膚的穿透性。脫落的蛇皮得之于堪薩斯大學(xué)動(dòng)物關(guān)愛單位。除掉頭、尾部份，皮隨意地分為試驗(yàn)段，然后靠浸濕來加水。
樣品然后用Franz型擴(kuò)散杯(表面積約1.8cm2)來評(píng)估。具體是，皮膚段裝在垂直擴(kuò)散杯會(huì)集的接受杯的頂部，在垂直擴(kuò)散杯中裝設(shè)一個(gè)小磁棒并充以等滲緩沖液。一個(gè)封堵物放在皮膚部分的頂部繼之以一個(gè)供體杯。二個(gè)杯子夾緊在一起。已知量的配方加到一小的有蓋玻璃小瓶(重量大約5g)的底部，它正好滿足供體杯以保證均勻地貢獻(xiàn)。小瓶放在供體杯中皮膚上。為減少成份的蒸發(fā)，供體杯和小瓶要用防水的粘性膠帶輕輕地壓接到一起。杯子被轉(zhuǎn)移到攪動(dòng)著的冰浴(32℃)中去。樣品每小時(shí)從杯中抽出一次，共四個(gè)小時(shí)，分析前列腺素E1的濃度，在濃度上的變化指出了穿透量。平均化多個(gè)皮樣品測試所得數(shù)據(jù)。
為了討論在藥物穿透評(píng)估中脫落蛇皮的應(yīng)用，見US 4,771,004，Higuchi，它在此處結(jié)合入本文作為參考，是因?yàn)樗皇遣缓线壿嫷摹?br> 前列腺素E1在一相對(duì)維持速率下快速穿透四小時(shí)。穿透研究的結(jié)果列在下表2中，以及在圖1中。實(shí)施例2局部的前列腺素E1組合物B組合物B用列在下表1中成份制備。組合物B包含多于組合物A的前列腺素E1。不管這一增加的藥載量，組合物B顯示類似的半固體一致性和均勻的外觀。前列腺素E1的穿透力按描述于實(shí)施例1的技術(shù)測量。組合物B提供了前列腺素E1比較快的維持的傳遞速度。結(jié)果列于下文表2和圖1中。實(shí)施例3局部的前列腺素E1組合物C組合物C用列在下表1的成份制備。組合物B含有多于組合物A或B的前列腺素E1。增加的藥載荷量對(duì)一致性或表觀只有很小影響或沒有影響，基本上同組合物A或B匹配。前列腺素E1的穿透力仍按實(shí)施例1描述的技術(shù)測量。按這個(gè)實(shí)驗(yàn)，組合物C也提供了前列腺素E1比較快的，維持的傳遞速度。穿透的結(jié)果列于下文的表2和圖1中。實(shí)施例4局部的前列腺素E1組合物D組合物D用列在下表1的成份制備。前列腺素E1的數(shù)量再次增加，但基本上沒有影響有利的一致性和耐分離的力。前列腺素E1的穿透力仍按實(shí)施例1描述的技術(shù)測量。穿透的結(jié)果列于下文的表2和圖1中。實(shí)施例5局部的前列腺素E1組合物E組合物E用下文表1所列的成份制備。為評(píng)價(jià)按本發(fā)明的組合物的重復(fù)性，組合物D的處方又一次為組合物E所用。重復(fù)性基本上為組合物E的有利的半固體一致性和耐分離的力所肯定。前列腺素E1的穿透力仍按實(shí)施例1描述的技術(shù)測量。從組合物E的前列腺素E1傳遞仍是比較快和持續(xù)的。結(jié)果列于下文的表2和圖1中。實(shí)施例6局部的前列腺素E1組合物F對(duì)于組合物F前列腺素E1的數(shù)量持續(xù)增加。具體成份列于表1中。有利的一致性和耐分離的力沒有減少。穿透性分析的結(jié)果列于下文的表2和圖1中。實(shí)施例7局部的前列腺素E1組合物G組合物G用列在下表1的成份制備。對(duì)于組合物G，組合物F的處方被重復(fù)，只是酯組分(月桂酸酯)被忽略以及乙醇的數(shù)量被增加至一相當(dāng)數(shù)量。所得的組合物也是一個(gè)可鋪展的半固體狀態(tài)，有著均勻的表觀狀態(tài)及對(duì)分離的抗性。穿透性分析的結(jié)果列于下文的表2和圖1中。當(dāng)仍然有利時(shí)，這些結(jié)果反映了本發(fā)明組合物的相對(duì)利益，從包含酯性化合物和醇性化合物的親酯化合物。
表1局部的前列腺素E1組合物成分(wt％) ABCDEFG部分A預(yù)水化的刺槐豆膠 3333393水/緩沖液(pH5.5) 81 81 81 81 81 81 81硬脂酸蔗糖酯0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5部分B 前列腺素E10.1 0.2 0.3 0.4 0.4 0.5 0.4DDAIP 5555555乙醇 55555510月桂酸乙酯 555555-實(shí)施例8穿透剖面的比較表2表明了對(duì)于本發(fā)明實(shí)施例組合物前列腺素E1的穿透每一小時(shí)共4個(gè)小時(shí)的累加量。這些數(shù)據(jù)證實(shí)了本發(fā)明傳送前列腺素E1藥物穿過皮膚的能力。
圖1是由表1的數(shù)據(jù)繪制而產(chǎn)生的圖。按本發(fā)明的組合物，傳遞有效的皮膚穿透比較快而且在持續(xù)穩(wěn)定的速率，這一點(diǎn)是重要的，而且以圖的形式很好地表示出來。如所期望的，積累性穿透性隨著組合物源的前列腺素E1的增加而增加。
表2前列腺素E1積累穿透(μg/cm2)小時(shí) A BC D E F G1 1.963.37 5.477.20 7.09 10.38 3.032 5.499.7218.06 21.26 16.6 25.03 8.173 11.25 18.1830.34 35.53 28.24 42.18 12.934 13.98 23.4838.49 47.98 41.1 52.13 18.71為進(jìn)一步評(píng)價(jià)按本發(fā)明的組合物的有效性，制備了比較實(shí)施例的組合物。第一個(gè)比較實(shí)施例(比較實(shí)施例1)是按組合物D與E同樣處方制備的，只是DDAIP穿透增強(qiáng)劑被省略了。第二個(gè)比較實(shí)施例(比較實(shí)施例2)DDAIP仍然省略，只是醇的數(shù)量被增加到相當(dāng)?shù)牧?。具體所用的成份列于以下的表3中。
表3比較實(shí)施例成份(wt％) 比較實(shí)施例1 比較實(shí)施例2部分A 預(yù)水化的刺槐豆膠 33水/緩沖液(pH 5.5) 86 81硬脂酸蔗糖酯 0.5 0.5部分B 前列腺素E10.4 0.4乙醇 510月桂酸乙酯 55前列腺素E1的穿透力按實(shí)施例1描述的技術(shù)評(píng)估。結(jié)果列于下面表4中。
表4比較實(shí)施例前列腺素E1積累穿透(μg/cm2)小時(shí) 比較實(shí)施例1比較實(shí)施例21 0.64 1.552 4.46 3.693 6.59 6.634 9.67 11.05表4的數(shù)據(jù)與具有同樣前列腺素E1藥載量的組合物實(shí)施例，實(shí)施例D與E，作圖像比較。穿透力數(shù)據(jù)證明，按本發(fā)明的組合物利益大于DDAIP穿透力增強(qiáng)劑的存在。DDAIP·HCl或DDAIP·H2SO4可以用在前述的組合物中以代替DDAIP自由堿的應(yīng)用。實(shí)施例9制備DDAIP的HCl加成鹽DDAIP通過酯交換由2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸乙酯制得，而后者由Varsal儀器公司(Warminster，PA)獲得。具體地說2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸乙酯、1-十二醇及甲醇鈉混合物預(yù)先溶解于甲苯中，此物回流約2小時(shí)。當(dāng)乙醇形成時(shí)，用共沸蒸餾去除。在約2小時(shí)回流后，其余反應(yīng)產(chǎn)物過濾，除去固體。
DDAIP·HCl是這樣制備的，通過用200ml己烷在燒瓶中稀釋50gDDAIP過濾物，己烷與DDAIP充分混合。所得的己烷-DDAIP混合物冷卻至約5℃。下一步，在恒定的攪動(dòng)下，HCl氣以氣泡通過混合物約2至5分，在此以后可以看到沉淀物。用過濾法回收沉淀?；厥占s49g沉淀。
回收物質(zhì)的樣品用碳-氮-氫含量、熔點(diǎn)、X-射線粉末衍射光譜、質(zhì)譜、紅外光譜和1H及13C模式上的核磁共振(NMR)來分析。在性質(zhì)試驗(yàn)前，回收的沉淀溶解在沸騰的乙酸乙酯中，然后讓混合物冷卻至室溫，使其重結(jié)晶。
元素碳-氮-氫分析測出63.29％碳、4.26％氮和11.34％氫，一般符合DDAIP·HCl(C17H35NO2·HCl)的63.4％碳、4.3％氮和11.2％氫。試驗(yàn)了熔點(diǎn)并證實(shí)在約88°至約90℃之間。
對(duì)于X-射線粉末衍射試驗(yàn)，基礎(chǔ)樣品DDAIP·HCl用Siemens D500自動(dòng)粉末衍射計(jì)，裝設(shè)以石墨單色儀以及在50Kv和40mA操作的Cu(λ＝1.54)X射線源測定的。二個(gè)θ掃描范圍是4°到40°，步掃描窗為0.05每1.2秒。光狹縫置于No(1)1°、(2)1°、(3)1°、(4)0.15°和(5)0.15°寬度。在下列二值測定充分定義好的峰19.5°、21°、25°、29.6°。
樣品溶于二氯甲烷中的質(zhì)譜產(chǎn)生最大分子峰，檢測其質(zhì)量單位為284和286，與DDAI P分子的分子量，約285.47，相比得很好。
DDAIP·HCl樣品(在礦物油中)的紅外光譜分析的結(jié)果表示在圖3中。據(jù)1H和13C譜的NMR分析產(chǎn)生的數(shù)據(jù)沒有揭示與DDAIP·HCl不一致的位移。實(shí)施例10制備DDAIP的H2SO4加成鹽DDAIP·H2SO4是這樣制備的，通過混合200ml己烷同50g DDAIP，后者在實(shí)施例9中描述為在燒餅中制成，己烷與DDAIP充分混合在一起。所得的己烷-DDAIP混合物冷卻至約5℃。然后用滴加方式在恒定的攪拌下將濃硫酸加入以形成沉淀物。在加了約18g硫酸后，攪拌中斷，用過濾分出沉淀DDAIP·H2SO4?；厥占s60g沉淀。
用實(shí)施例9中的同樣方法分析樣品。在性質(zhì)試驗(yàn)前，DDAIP·H2SO4先溶解在沸騰的乙酸乙酯中并重結(jié)晶。
元素分析指出53.41％碳、3.63％氮和9.61％氫。這些數(shù)值一般符合DDAIP·H2SO4(C17H37NO6S)的計(jì)算值53.32％碳、3.65％氮和9.72％氫。熔點(diǎn)做了試驗(yàn)并且證實(shí)在約58°至約60℃的范圍內(nèi)。
就X射線粉末衍射來說，基礎(chǔ)樣品DDAIP·H2SO4用實(shí)施例9中描述的衍射計(jì)和設(shè)備裝置來檢測。在下列二θ值檢測到了充分定義好的峰值13.3°、16.6°、21.8°、23.3°。
樣品在二氯甲烷中的質(zhì)譜產(chǎn)生最大分子峰，檢測其質(zhì)量單位為284和286，與DDAIP的分子量，約285.47，相比得很好。紅外光譜分析的結(jié)果表示在圖4中。據(jù)1H和13C譜的NMR分析產(chǎn)生的數(shù)據(jù)沒有揭示與DDAIP·H2SO4不一致的位移。
作為說明在前文中詳細(xì)地描述了本發(fā)明，而不是作為限制。在不違背本發(fā)明的精神和范圍的情況下本領(lǐng)域技術(shù)人員可以進(jìn)行各種改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.局部組合物包括前列腺素E1；皮膚穿透增強(qiáng)劑，是化合物的酸加成鹽，該化合物選自2-(取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯、(取代的氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯以及它們的混合物；多糖類膠；親酯化合物，選自C1到C8脂肪醇、C8到C30脂肪酯及它們的混合物；以及酸性緩沖體系，能為所說的組合物提供緩沖pH值，在約3至約7.4范圍內(nèi)。
2.按權(quán)利要求1的局部組合物，其中所說穿透增強(qiáng)劑是以下式表示的鏈烷酸酯 式中，n是一個(gè)具有值約4至約18的整數(shù)；R選自氫、C1到C7烷基、芐基和苯基；R1到R2選自氫和C1到C7烷基；R3和R4選自氫、甲基和乙基；以及HX是一個(gè)酸。
3.按權(quán)利要求1的局部組合物，其中所說穿透增強(qiáng)劑是(N，N-二取代氨基)-乙酸C4到C18的烷基酯的酸加成鹽。
4.按權(quán)利要求1的局部組合物，其中所說穿透增強(qiáng)劑是(N，N-二甲基氨基)-乙酸十二烷基酯的酸加成鹽。
5.按權(quán)利要求1的局部組合物，其中所說穿透增強(qiáng)劑是2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯的酸加成鹽。
6.按權(quán)利要求1的局部組合物，其中所說穿透增強(qiáng)劑是2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯氫氯酸鹽。
7.按權(quán)利要求1的局部組合物，其中所說穿透增強(qiáng)劑是2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯硫酸氫鹽。
8.按權(quán)利要求1的局部組合物，其中所說穿透增強(qiáng)劑是一個(gè)以下式表示的鏈烷酸酯 式中，n是一個(gè)其值為約5至約18的整數(shù)；y是一個(gè)具有0至約5的整數(shù)；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7選自氫、C1到C8烷基和C1到C8芳基；R8選自氫、羥基、C1到C8烷基和C1到C8芳基；以及HX是一個(gè)酸。
9.按權(quán)利要求1的局部組合物，其中所說穿透增強(qiáng)劑是一個(gè)C5到C18的羧酸酯的酸加成鹽。
10.按權(quán)利要求1的局部組合物，其中所說穿透增強(qiáng)劑是1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙醇十二烷基酸酯的酸加成鹽。
11.按權(quán)利要求1的局部組合物，其中所說穿透增強(qiáng)劑是1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙醇肉豆蔻酸酯的酸加成鹽。
12.按權(quán)利要求1的局部組合物，其中所說穿透增強(qiáng)劑是1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙醇油酸酯的酸加成鹽。
13.按權(quán)利要求1的局部組合物，其中所說的多糖膠是半乳甘露聚糖膠。
14.按權(quán)利要求13的局部組合物，其中所說半乳甘露聚糖膠是刺槐豆膠。
15.按權(quán)利要求13的局部組合物，其中所說半乳甘露聚糖膠是瓜爾膠。
16.按權(quán)利要求1的局部組合物，其中所說的親脂化合物是乙醇。
17.按權(quán)利要求1的局部組合物，其中所說的親脂化合物是多羥基化合物脂族醇。
18.按權(quán)利要求1的局部組合物，其中所說的親脂化合物是肉豆蔻酸異丙酯。
19.按權(quán)利要求1的局部組合物，其中所說的親脂化合物是月桂酸乙酯。
20.按權(quán)利要求1的局部組合物，其中所說的親脂化合物是乙醇和肉豆蔻酸異丙酯的混合物。
21.按權(quán)利要求1的局部組合物，其中所說的親脂化合物是乙醇和月桂酸乙酯的混合物。
22.按權(quán)利要求1的局部組合物，其中所說穿透增強(qiáng)劑是2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯的氫氯酸鹽，所說得多糖膠是刺槐豆膠，以及所說的親脂化合物是乙醇和月桂酸乙酯的混合物。
23.按權(quán)利要求1的局部組合物，基于組合物的總重量，其中所說的多糖膠是0.5～5wt％刺槐豆膠，所說的穿透增強(qiáng)劑是0.5～25wt％2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯氫氯酸鹽，以及所說的親酯化合物是0.5～80wt％乙醇和0.5～80wt％肉豆蔻酸異丙酯的混合物。
24.按權(quán)利要求1的局部組合物，基于組合物的總重量，其中所說的多糖膠是0.5～5wt％刺槐豆膠，所說的穿透增強(qiáng)劑是0.5～5wt％2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯氫氯酸鹽，以及所說的親酯化合物是0.5～25wt％乙醇和0.5～25wt％月桂酸乙酯的混合物。
25.按權(quán)利要求1的局部組合物，其中進(jìn)一步含有乳化劑。
26.按權(quán)利要求24的局部組合物，其中所說的乳化劑是蔗糖酯。
27.按權(quán)利要求24的局部組合物，其中所說的乳化劑是硬脂酸蔗糖酯。
28.局部的前列腺素組合物，它包含前列腺素E1皮膚穿透增強(qiáng)劑，它是選自2-(取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯、(取代的氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯的酸加成鹽；聚丙烯酸聚合物；親酯化合物，它選自脂族的C1到C8醇，脂族的C8到C30酯和它們的混合物；以及酸性緩沖體系，能為所說的組合物提供緩沖pH值，在約3至約7.4范圍內(nèi)。
29.按權(quán)利要求28的局部組合物，其中所說的聚丙烯酸聚合物是聚羧乙烯制劑。
全文摘要
為穿透皮膚應(yīng)用前列腺素E
文檔編號(hào)A61K9/00GK1449270SQ01810316
公開日2003年10月15日 申請(qǐng)日期2001年4月4日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月4日
發(fā)明者S·布玉克蒂金, N·布玉克蒂金, J·L·耶亞格 申請(qǐng)人:尼克斯梅德控股公司