專利名稱：前列腺素的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成前列腺素和前列腺素類似物的新方法。本發(fā)明還涉及能用于合成前列腺素和前列腺素類似物的新的合成中間體。

背景技術(shù)：
PGFα前列腺素和前列腺素的類似物包含環(huán)戊基環(huán)，其載有兩個呈順式構(gòu)型的羥基和兩個呈反式構(gòu)型的側(cè)鏈。該側(cè)鏈可以包含雙鍵和各種取代基。它們具有一些治療用途，例如用于治療青光眼和眼內(nèi)高壓或用于誘導(dǎo)和加速分娩。
已知多種合成PGFα前列腺素和前列腺素類似物的方法，并公開于例如以下文獻(xiàn)中Chem.Rev.(1993，vol.93，第1533-1564頁)、WO 02/096868、WO 02/090324和Chinese Journal of MedicinalChemistry(1998，vol.36，第213-217頁)。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明試圖找到合成PGFα前列腺素和前列腺素類似物的其它方法。理想的合成路線將普遍適于各種前列腺素化合物并能提供較高的產(chǎn)率。
因此，本發(fā)明提供了制備具有式(I)的前列腺素化合物的方法
其中A選自C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基任選被一到三個選自C1-C6烷基、鹵素和CF3的取代基取代；和(CH2)nOR′其中n為1到3且R′表示C6-C10芳基，其任選被一到三個選自C1-C6烷基、鹵素和CF3的取代基取代；B選自O(shè)R＂和NHR＂，其中R＂是C1-C6烷基；以及

表示雙鍵或單鍵。
方案1顯示了由烯丙基環(huán)戊烯酮(X)和被取代的烯烴(IX)開始合成式(I)前列腺素(P是羥基保護(hù)基) 方案1
方案1續(xù)
(a)由式(IX)化合物形成的銅酸鹽試劑的1，4加成；(b)立體選擇性還原；(c)用羥基保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)；(d)二羥基化；(e)還原；(f)二醇裂解；(g)Wittig反應(yīng)；(h)酯化或酰胺化；(i)脫保護(hù)。
JP 59-044336和JP 57-171965公開了合成前列腺素的方法，其中將式(VIIa)化合物與硫化合物進(jìn)行反應(yīng)，其中A是CR1R2OR3，其中R1是C1-10烷基，R2是H或甲基，以及R3是H或羥基保護(hù)基。該方法不適于形成前列腺素例如拉坦前列素、比馬前列胺(Bimatoprost)和曲伏前列腺素(Travoprost)，其中側(cè)鏈不包含硫。
本發(fā)明一方面提供了制備式(VIII)化合物的方法
其中A是(CH2)2Ph或CH2OR″′，其中R″′是苯基，其在間位被CF3取代；P是羥基保護(hù)基以及

表示雙鍵或單鍵； 其中將式(IX)化合物
其中A、P和

如上所定義，X是離去基，進(jìn)行反應(yīng)形成銅酸鹽試劑，其與式(X)化合物進(jìn)行1，4加成反應(yīng)
其中P如上所定義。
適宜的是，P是四氫吡喃基(THP)或甲硅烷基醚保護(hù)基。優(yōu)選的是，P為THP保護(hù)基。適宜的是，X是鹵素，優(yōu)選碘。
由式(IX)化合物形成銅酸鹽試劑的技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。例如，其中X是碘的化合物能與被鋰化的烷烴例如n-BuLi在溶劑例如四氫呋喃(THF)或叔-丁基甲醚(TBME)中于-78℃下反應(yīng)一小時。隨后，向反應(yīng)混合物中加入氰化銅和甲基鋰，并在45分鐘內(nèi)將溫度升高到0℃。銅酸鹽試劑形成于反應(yīng)混合物中。式(X)環(huán)戊烯酮被加入到反應(yīng)混合物中，優(yōu)選在-78℃下加入，銅酸鹽試劑與化合物(X)進(jìn)行1，4加成，形成化合物(VIII)。
式(IX)化合物，其中

表示雙鍵且X是鹵素，可由包含以下步驟的方法制備 a)將式(XV)?；扰c二(三烷基甲硅烷基乙炔)進(jìn)行反應(yīng)形成式(XIV)乙炔； b)將式(XIV)乙炔與溫和的堿進(jìn)行反應(yīng)形成式(XIII)乙炔； c)將(XIII)乙炔進(jìn)行氫鹵化形成式(XII)乙烯基鹵化物； d)在式(XII)乙烯基鹵化物上進(jìn)行前手性酮的立體選擇性還原形成式(XI)乙烯基鹵化物；以及 e)在式(XI)乙烯基鹵化物上對羥基進(jìn)行保護(hù)。
優(yōu)選的試劑顯示于以下反應(yīng)方案中
合成式(IX)化合物的方法，其中

表示單鍵，公開于WO02/90324中。
式(X)的環(huán)戊烯酮可由很容易得到的起始物例如烯丙基氯化鎂和2-呋喃甲醛制成
消旋的環(huán)戊烯酮可使用標(biāo)準(zhǔn)法而拆分且醇應(yīng)當(dāng)被保護(hù)。形成式(X)環(huán)戊烯酮的其它方法公開于EP 115 680中。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，A是(CH2)2Ph，

表示雙鍵，P是THP和X是I
本發(fā)明另一方面提供了式(VIII)化合物
其中A、P和

如上所定義。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案提供了式(VIII)化合物，其中A是(CH2)2Ph，

表示雙鍵且P是THP
本發(fā)明另一方面提供了制備式(VIIa)化合物的方法
其中A是(CH2)2Ph或CH2OR″′，其中R″′是苯基，其在間位被CF3取代；P是羥基保護(hù)基以及

表示雙鍵或單鍵； 其中式(VIII)化合物
其中A、P和

如上所定義，被選擇性還原。
適宜的是，P是四氫吡喃基(THP)或甲硅烷基醚保護(hù)基。優(yōu)選的是，P為THP保護(hù)基。
適宜的選擇性還原劑是技術(shù)人員公知的。優(yōu)選的是，在四氫呋喃(THF)溶劑中于-78℃下使用L-Selectride對酮進(jìn)行選擇性地還原。
在一個優(yōu)選的實施方案中，A是(CH2)2Ph，

表示雙鍵且P是THP
本發(fā)明另一方面提供了式(VIIa)化合物
其中A、P和

如上所定義。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案提供了式(VIIa)化合物，其中A是(CH2)2Ph，

表示雙鍵且P是THP
本發(fā)明另一方面提供了制備式(VIIb)化合物的方法
其中A是(CH2)2Ph或CH2OR″′，其中R″′是苯基，其在間位被CF3取代；P是羥基保護(hù)基以及

表示雙鍵或單鍵； 其中式(VIIa)化合物
其中A、P和

如上所定義，被羥基保護(hù)基保護(hù)。
適宜的是，P是四氫吡喃基(THP)或甲硅烷基醚保護(hù)基。優(yōu)選的是，P是THP保護(hù)基。
保護(hù)羥基的方法是技術(shù)人員公知的。如果P是THP，那么羥基就能通過與2，3-二氫-4H-吡喃(DHP)和吡啶鎓對甲苯磺酸鹽(PPTS)在室溫下于二氯甲烷(DCM)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)而被保護(hù)。
在優(yōu)選的實施方案中，A是(CH2)2Ph，

表示雙鍵且P是THP
本發(fā)明另一方面提供了式(VIIb)化合物
其中A、P和

如上所定義。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案提供了式(VIIb)化合物，其中A是(CH2)2Ph，

表示雙鍵且P是THP
本發(fā)明另一方面提供了制備式(VIIc)化合物的方法
其中A是(CH2)2Ph或CH2OR″′，其中R″′是苯基，其在間位被CF3取代；

表示雙鍵或單鍵； 其中式(VIIa)化合物
其中A、P和

如上所定義，被脫保護(hù)。
適宜的是，P是四氫吡喃基(THP)或甲硅烷基醚保護(hù)基。優(yōu)選的是，P是THP保護(hù)基。
對羥基進(jìn)行脫保護(hù)的方法是技術(shù)人員公知的。如果P是THP，那么羥基就能通過與吡啶鎓對甲苯磺酸鹽(PPTS)在甲醇溶劑中進(jìn)行反應(yīng)而除去。
在優(yōu)選的實施方案中，A是(CH2)2Ph且

表示雙鍵
本發(fā)明另一方面提供了式(VIIc)化合物
其中A、P和

如上所定義。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案提供了式(VIIc)化合物，其中A是(CH2)2Ph且

表示雙鍵
本發(fā)明另一方面提供了制備式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(Va)、(Vb)或(Vc)化合物的方法

其中A選自C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基任選被一到三個選自C1-C6烷基、鹵素和CF3的取代基取代；和(CH2)nOR′其中n為1到3且R′表示C6-C10芳基，其任選被一到三個選自C1-C6烷基、鹵素和CF3的取代基取代；P是羥基保護(hù)基； 其中式(VIIa)化合物、式(VIIb)化合物或式(VIIc)化合物
其中A和P如上所定義，且

是雙或單鍵，被二羥基化。
如果式(VIIa)、式(VIIb)或式(VIIc)化合物中有一個以上的雙鍵，那么它就是進(jìn)行二羥基化的末端雙鍵。
適宜的是，P是四氫吡喃基(THP)或甲硅烷基醚保護(hù)基。優(yōu)選的是，P是THP保護(hù)基。
對雙鍵進(jìn)行二羥基化的適宜方法是技術(shù)人員公知的。優(yōu)選的試劑是在催化量的四氧化鋨存在下的N-甲基嗎啉-N-氧化物(NMO)。溶劑優(yōu)選是四氫呋喃(THF)和水的4:1混合物。反應(yīng)適合在-10到-4℃下進(jìn)行。
在優(yōu)選的實施方案中，A是(CH2)2Ph，P是THP，

表示雙鍵，并將(VIIa)進(jìn)行反應(yīng)得到(VIa)
在第二個優(yōu)選的實施方案中，A是(CH2)2Ph，P是THP

表示雙鍵，并將(VIIb)進(jìn)行反應(yīng)得到(VIb)
在第三個優(yōu)選的實施方案中，A是(CH2)2Ph，

表示雙鍵，并將(VIIc)進(jìn)行反應(yīng)得到(VIc)
本發(fā)明另一方面提供了式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(Va)、(Vb)和(Vc)化合物
其中A和P如上所定義。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，提供了式(VIa)、(VIb)、(Va)和(Vb)化合物，其中A是(CH2)2Ph且P是THP，和式(VIc)及(Vc)化合物，其中A是(CH2)2Ph
本發(fā)明另一方面提供了制備式(Va)、(Vb)或(Vc)化合物的方法
其中A選自C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基任選被一到三個選自C1-C6烷基、鹵素和CF3的取代基取代；和(CH2)nOR′其中n為1到3且R′表示C6-C10芳基，其任選被一到三個選自C1-C6烷基、鹵素和CF3的取代基取代；P是羥基保護(hù)基； 其中式(VIa)化合物、式(VIb)化合物或式(VIc)化合物
其中A和P如上所定義，進(jìn)行了雙鍵的還原。
適宜的是，P是四氫吡喃基(THP)或甲硅烷基醚保護(hù)基。優(yōu)選的是，P為THP保護(hù)基。
還原雙鍵的適宜方法是技術(shù)人員公知的。在優(yōu)選的方法中，雙鍵被氫化，例如通過在40psi的壓力下將氫氣通入到反應(yīng)混合物中而進(jìn)行氫化，其中混合物包含在乙醇溶劑中的碳上的5％Pd催化劑。
在優(yōu)選的實施方案中，A是(CH2)2Ph，P是THP并將(VIa)進(jìn)行反應(yīng)得到(Va)
在第二個優(yōu)選的實施方案中，A是(CH2)2Ph，P是THP并將(VIb)進(jìn)行反應(yīng)得到(Vb)
在第三個優(yōu)選的實施方案中，A是(CH2)2Ph并將(VIc)進(jìn)行反應(yīng)得到(Vc)
本發(fā)明另一方面提供了制備式(IVa)、(IVb)或(IVc)化合物的方法
其中A選自C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基任選被一到三個選自C1-C6烷基、鹵素和CF3的取代基取代；和(CH2)nOR′其中n為1到3且R′表示C6-C10芳基，其任選被一到三個選自C1-C6烷基、鹵素和CF3的取代基取代；P是羥基保護(hù)基且

表示雙鍵或單鍵； 其中式(VIa)、(Va)、(VIb)、(Vb)、(VIc)或(Vc)化合物
其中A和P如上所定義，進(jìn)行了二醇的裂解。
適宜的是，P是四氫吡喃基(THP)或甲硅烷基醚保護(hù)基。優(yōu)選的是，P為THP保護(hù)基。
二醇裂解的適宜方法是技術(shù)人員公知的。優(yōu)選的方法使用了二當(dāng)量的高碘酸鈉和硅石，比例為1:1。適宜的溶劑是水和二氯甲烷的混合物。
在優(yōu)選的實施方案中，A是(CH2)2Ph，P是THP，

表示單鍵，并將(Va)進(jìn)行反應(yīng)得到(IVa)
在第二個優(yōu)選的實施方案中，A是(CH2)2Ph，P是THP，

表示單鍵，并將(Vb)進(jìn)行反應(yīng)得到(IVb)
在第三個優(yōu)選的實施方案中，A是(CH2)2Ph，

表示單鍵，并將(Vc)進(jìn)行反應(yīng)得到(IVc)
本發(fā)明另一方面提供了式(IVb)化合物，其中A是(CH2)2Ph，P是THP且

是單鍵
式(IVa)、(IVb)或(IVc)化合物
其中A選自C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基任選被一到三個選自C1-C6烷基、鹵素和CF3的取代基取代；和(CH2)nOR′其中n為1到3且R′表示C6-C10芳基，其任選被一到三個選自C1-C6烷基、鹵素和CF3的取代基取代；P是羥基保護(hù)基且

表示雙鍵或單鍵； 能與Wittig試劑反應(yīng)得到式(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)化合物
其中A、P和

如上所定義。
適宜的Wittig試劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。優(yōu)選的是Wittig試劑是(4-羧基丁基)三苯基膦溴化物，其能與式(IVa)、(IVb)或(IVc)化合物和叔丁醇鉀在四氫呋喃(THF)中于0℃下反應(yīng)。例如，將式(IVa)化合物，其中A是(CH2)2Ph，P是THP，

表示單鍵，進(jìn)行反應(yīng)得到式(IIIa)化合物
在第二個實例中，將式(IVb)化合物，其中A是(CH2)2Ph，P是THP，

表示單鍵，進(jìn)行反應(yīng)得到式(IIIb)化合物
在第三個實例中，將式(IVc)化合物，其中A是(CH2)2Ph，

表示單鍵，進(jìn)行反應(yīng)得到式(IIIc)化合物
(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物
其中A選自C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基任選被一到三個選自C1-C6烷基、鹵素和CF3的取代基取代；和(CH2)nOR′其中n為1到3且R′表示C6-C10芳基，其任選被一到三個選自C1-C6烷基、鹵素和CF3的取代基取代；P是羥基保護(hù)基且

表示雙鍵或單鍵； 可被酯化或酰胺化得到式(IIa)、(IIb)和(I)化合物
其中A、P和

如上所定義，且B選自O(shè)R＂和NHR＂，其中R＂是C1-C6烷基。
適宜的酯化/酰胺化試劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。優(yōu)選的酯化劑是2-碘丙烷(異丙基碘化物)且反應(yīng)混合物進(jìn)一步含有堿例如1，8-二氮雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。丙酮是適宜的溶劑。優(yōu)選的酰胺化試劑是乙胺(EtNH2)，且反應(yīng)混合物適合進(jìn)一步包含1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC-HCI)。酰胺化也能通過多步過程實現(xiàn)，其中式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)化合物在暴露于酰胺化試劑例如乙胺前被最初酯化。
例如，式(IIIa)化合物，其中A是(CH2)2Ph，P是THP且

表示單鍵，被酯化得到式(IIa)化合物
在第二個實例中，將式(IIIa)化合物，其中A是(CH2)2Ph，P是THP且

表示雙鍵，進(jìn)行酰胺化得到式(IIa)化合物
在第三個實例中，將式(IIIc)化合物，其中A是(CH2)2Ph且

表示單鍵，進(jìn)行酯化得到式(I)化合物，它一般已知是拉坦前列素
式(IIa)或(IIb)化合物
其中A選自C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基任選被一到三個選自C1-C6烷基、鹵素和CF3的取代基取代；和(CH2)nOR′其中n為1到3且R′表示C6-C10芳基，其任選被一到三個選自C1-C6烷基、鹵素和CF3的取代基取代；P是羥基保護(hù)基，

表示雙鍵或單鍵且B選自O(shè)R＂和NHR＂，其中R＂是C1-C6烷基； 可被脫保護(hù)得到式(I)化合物
其中A、B和

如上所定義。
適宜的脫保護(hù)試劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。優(yōu)選的試劑是在甲醇溶劑中的吡啶鎓對甲苯磺酸鹽(PPTS)。
例如，式(IIa)化合物，其中A是(CH2)2Ph，P是THP，

表示單鍵且B是OiPr，可被脫保護(hù)得到式(I)化合物，它一般已知是拉坦前列素
在第二個實例中，式(IIa)化合物，其中A是(CH2)2Ph，P是THP，

表示雙鍵且B是NHEt，可被脫保護(hù)得到式(I)化合物，它一般已知是比馬前列胺
本發(fā)明進(jìn)一步提供了合成拉坦前列素的方法，如方案2所示 方案2
方案2續(xù)
(a)將由式(IX)化合物形成的酮酸鹽試劑進(jìn)行1，4加成；(b)立體選擇性還原；(c)用羥基保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)；(d)二羥基化；(e)還原；(f)二醇裂解；(g)Wittig反應(yīng)；(h)酯化；(i)脫保護(hù)。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了合成比馬前列胺的方法，如方案3所示 方案3
方案3續(xù)
(a)將由式(IX)化合物形成的酮酸鹽試劑進(jìn)行1，4加成；(b)立體選擇性還原；(c)用羥基保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)；(d)二羥基化；(f)二醇裂解；(g)Wittig反應(yīng)；(h)酰胺化；(i)脫保護(hù)。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了合成曲伏前列腺素的方法，如方案4所示 方案4
方案4續(xù)
(a)將由式(IX)化合物形成的酮酸鹽試劑進(jìn)行1，4加成；(b)立體選擇性還原；(c)用羥基保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)；(d)二羥基化；(f)二醇裂解；(g)Wittig反應(yīng)；(h)酯化；(i)脫保護(hù)。
現(xiàn)在將參照實施例而對本發(fā)明進(jìn)行描述，其中實施例并不對本發(fā)明構(gòu)成限制 乙烯基碘化物(1)的合成
步驟(a)在N2氣中，在裝有機(jī)械攪拌器、滴液漏斗、冷卻浴和內(nèi)部溫度傳感器的51三頸圓底燒瓶中加入AlCl3(217.48g，1.63mole，l.leq.)和CH2Cl2(1l)。使用冰/鹽/甲醇浴對反應(yīng)混合物進(jìn)行冷卻同時開始攪拌。一旦溫度≤-10℃，就將在CH2Cl2(11)中的3-苯丙?；然?Aldrich，250g，1.48mole，leq.)和二(三甲基甲硅烷基)乙炔(GFS Chemicals，278g，1.63mole，1.1eq.)的溶液通過滴液漏斗緩慢加入，整個添加過程保持溫度≤0℃。添加一完成就除去冷卻浴并在攪拌下將混合物暖至RT?！?.5小時后，通過TLC檢測反應(yīng)的完成情況。反應(yīng)一完成(約20min)就在攪拌下將混合物緩慢倒入磷酸鹽緩沖液(pH～7，41)中。分離有機(jī)層，水層用CH2Cl2(500ml)提取。合并有機(jī)層，用10％NaCl水溶液(2×750ml)洗滌，經(jīng)無水MgSO4(500g)干燥、過濾并在真空下除去溶劑生成深色油狀物。該油狀物在高度真空中于室溫(RT)下進(jìn)一步干燥～18小時。
步驟(b)在裝有機(jī)械攪拌器、滴液漏斗的121三頸圓底燒瓶中加入步驟(a)生成的油狀物(316g，1.37mole，leq.)和甲醇(31)。通過滴液漏斗在攪拌下向其中緩慢加入0.01M的Na2B4O7·10H2O(11.44g，位于31H2O中)。在室溫下攪拌混合物。反應(yīng)進(jìn)程通過TLC監(jiān)測。反應(yīng)一完成(約30min)就用1N HCl(82.6ml)將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)到～3(pH試紙)。在真空下除去溶劑，水層用CH2Cl2(3×500ml)提取。合并有機(jī)層，用鹽水溶液(500ml)洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥、過濾并在真空下除去溶劑得到深色粘稠油狀物。將該油狀物通過硅膠塞(550g)，使用EtOAc/庚烷(v/v，5L)作為洗脫劑。
步驟(c)在裝有機(jī)械攪拌器、滴液漏斗、和內(nèi)部溫度傳感器的51三頸圓底燒瓶中加入步驟(b)生成的油狀物(121.36g，0.77mol，leq.)、NaI(117.42g，0.78mol，1.02mol)、n-Bu4NI(28.4g，0.077mol，10摩爾％)和MTBE(1213ml)。開始攪拌。在攪拌下通過滴液漏斗緩慢加入4M H2SO4(348g)?！?.5小時后，加入額外量的4M H2SO4(174g)。通過TLC檢測反應(yīng)的完成情況。反應(yīng)一完成(約4.5h)，就將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到41分液漏斗中。分離有機(jī)層，水層用MTBE(500ml)提取。合并有機(jī)層并用5％NaHCO3水溶液(2×750ml)、飽和鹽水(750ml)洗滌，經(jīng)MgSO4(300g)干燥、過濾并在真空下除去溶劑生成褐紅色粘稠油狀物。將該油狀物通過硅膠墊(600g)，使用2.5％EtOAc/庚烷(v/v，6L)，得到粘稠的油狀物，將其在高度真空中于室溫下進(jìn)一步干燥～18小時。
步驟(d)在裝有冷卻浴、磁力攪拌器、N2進(jìn)氣孔和內(nèi)部溫度傳感器的11三頸圓底燒瓶中加入步驟(c)生成的油狀物(35g，0.12mol，leq.)、干燥甲苯(350ml)和R-2-甲基-CBS-oxazoborolidine(CalleryChemicals，24.47ml，20mol％，1M的甲苯溶液)。在攪拌下在丙酮-干冰浴中將混合物冷卻到-78℃(內(nèi)部溫度)，并通過注射器泵經(jīng)8到9小時加入在干燥甲苯(260ml)中的兒茶酚硼烷(Gallery Chemicals，29.34g，0.25mol，2eq.)溶液。加入一完成，便將反應(yīng)燒瓶保持在浴中，并將反應(yīng)混合物緩慢暖至室溫過夜。TLC分析顯示反應(yīng)已完成。將該混合物冷卻到≤10℃(鹽/冰浴)并緩慢加入甲醇(150ml)。將混合物暖至室溫(～20℃)并加入4N NaOH溶液(165ml)。在室溫下攪拌該兩相溶液～45分鐘，然后轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。分離有機(jī)層，水層用甲苯(100ml)反洗。合并有機(jī)層并用4N HCl(2×150ml)、飽和鹽水溶液(250ml)洗滌，經(jīng)MgSO4(100g)干燥、過濾并在真空下除去溶劑得到粘稠油狀物，其在室溫下凝固。該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜使用5％EtOAc-庚烷(v/v)純化。得到固體產(chǎn)物(30g)，其進(jìn)一步于室溫下用庚烷(60mL)研磨得到灰白色固體。將該固體抽濾并在高度真空中于室溫下干燥～16小時。
步驟(e)使用3，4-二氫-2H-吡喃和標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)對步驟(d)產(chǎn)物的羥基進(jìn)行保護(hù)。
合成環(huán)戊烯酮(2)
步驟(a)用氮凈化裝有高架機(jī)械攪拌器、溫度傳感器和滴液漏斗的2213頸圓底燒瓶并加入在THF(81，16mol)中的2M烯丙基氯化鎂溶液。在冰浴中冷卻燒瓶使內(nèi)部溫度為5℃。向Grignard溶液中經(jīng)4.75小時緩慢加入無水THF(21)中的2-糠醛溶液(1.2kg，12.5mol)保持內(nèi)部溫度低于12℃。15分鐘后TLC分析指示反應(yīng)已反成。反應(yīng)通過連續(xù)加入飽和的NH4Cl(41)、水(21)和濃縮的HCl(1.41)而終止。進(jìn)行分層，水層用乙酸乙酯(31)提取。合并的有機(jī)層用鹽水(溶解在31水中的800g NaCl)洗滌并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮得到呈深色油狀的加成產(chǎn)品(2.1kg)，其無需進(jìn)一步純化就能使用。1H NMR譜與結(jié)構(gòu)相符。
步驟(b)在裝有高架機(jī)械攪拌器、溫度傳感器和加熱罩的2213頸圓底燒瓶中加入pH為4.80的緩沖液。加入一部分位于1，4-二噁烷(1.51)中的步驟(a)產(chǎn)物(500g，2.9mol)的溶液，并經(jīng)5.5h將該混合物加熱到約95℃。在這個溫度下攪拌反應(yīng)混合物約60h，此時TLC分析指示步驟(a)產(chǎn)物已幾乎被消耗掉。將反應(yīng)混合物冷卻到50℃，并在攪拌下加入固體NaCl(6kg)。得到的溶液用乙酸乙酯(1×31和1×21)提取，合并的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥。濾出干燥劑并在減壓下濃縮濾出液。殘留的油用甲苯(250ml)共蒸發(fā)并在高度真空下干燥得到赤褐色的粘稠油狀物(456g)。
步驟(c)在裝有高架機(jī)械攪拌器和氮進(jìn)氣孔的513頸圓底燒瓶中加入上述烯酮混合物(456g)、甲苯(3.51)、三乙胺(367.3g，3.6mol)和無水三溴乙醛(92.65g，0.33mol)。將得到的混合物在室溫下攪拌21h并用水(31)稀釋。進(jìn)行分層，水層用乙酸乙酯(3×0.751)提取。合并的有機(jī)層用25％wt/v鹽水溶液(21)洗滌并經(jīng)MgSO4干燥。濾出干燥劑并在減壓下濃縮濾出液得到深色粘稠油狀物(415g)。在硅膠色譜上用15:85的乙酸乙酯-庚烷(71)、30:70的乙酸乙酯-庚烷(21)和50:50的乙酸乙酯-庚烷(51)對該油狀物進(jìn)行洗脫得到油狀烯酮(199g，產(chǎn)率50％)。
步驟(d)通過模擬移動床手性色譜(SMB)拆分步驟(c)制備的烯酮。得到>99％光學(xué)純度的預(yù)期R-對映體。
為了形成環(huán)戊烯酮(2)，我們使用3，4-二氫-2H-吡喃和標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)對步驟(d)形成的R-對映體醇進(jìn)行保護(hù)。
實施例1由式(IX)化合物形成的酮酸鹽試劑的1，4加成
用氮凈化裝有機(jī)械攪拌棒、溫度傳感器和橡膠隔片的250ml干燥3頸圓底燒瓶。在燒瓶中加入位于叔-丁基甲基醚(TBME，40ml)中的乙烯碘化物(1)(8.43g，22.65mmol)溶液并在丙酮-干冰浴中冷卻。加入位于己烷中的n-丁基鋰溶液(2.517M，9.5ml，23.8mmol)并在-78℃下攪拌該混合物2h。
用氮凈化裝有機(jī)械攪拌棒、溫度傳感器和橡膠隔片的11干燥3頸圓底燒瓶并加入固體氰化亞銅(2.12g，23.78mmol)。加入無水TBME(60ml)并在丙酮-干冰浴中將燒瓶冷卻到-78℃。向攪拌著的混懸液中緩慢加入位于THF-枯烯中的甲基鋰(1M，23.78ml，23.78mmol)。完成加入后將燒瓶置于冰浴中并攪拌內(nèi)容物30分鐘以得到澄清溶液。將酮酸鹽溶液再次冷卻到-78℃，并通過套管從250ml燒瓶中加入乙烯鋰溶液。將得到的黃色溶液快速暖至-40℃，攪拌20分鐘并再次冷卻到-78℃。通過套管加入無水TBME(30ml)中的環(huán)戊烯酮(2)溶液(2.52g，11.34mmol)，并將該混合物在-78℃下攪拌30分鐘。從冷卻浴中取出反應(yīng)燒瓶并通過小心加入飽和的NH4Cl(15ml)來終止反應(yīng)。進(jìn)行分層，有機(jī)層用19的NH4OH-NH4Cl(2×200ml)洗滌。合并的水洗物用TBME(100ml)反提取。合并的有機(jī)層用飽和鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥、過濾并濃縮得到淺黃色油狀物(22.80g)。在硅膠(200g)色譜上用19的乙酸乙酯-庚烷(11)和1.58.5的乙酸乙酯-庚烷(31)對該油狀物進(jìn)行洗脫得到純產(chǎn)物(3)(4.15g，產(chǎn)率78.6％)。1H NMR譜與結(jié)構(gòu)相符。
實施例2立體選擇性還原
用氮凈化裝有機(jī)械攪拌棒、溫度傳感器和滴液漏斗的250ml 3頸圓底燒瓶。在燒瓶中加入位于THF中的L-Selectride溶液(1M，16.25ml，16.25mmol)并在丙酮-干冰浴中冷卻到-78℃。從滴液漏斗中經(jīng)35分鐘緩慢加入位于無水THF(60ml)中的(3)溶液(3.80g，8.13mmol)，并將混合物在-78℃下攪拌4.5h。TLC分析指示反應(yīng)已完成。除去冷卻浴，并通過加入30％過氧化氫(2.2ml，19.4mmol)然后加入飽和的NH4Cl(50ml)來終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯(200ml)并進(jìn)行分層。水層用乙酸乙酯(200ml)提取。合并的有機(jī)層用10％亞硫酸氫鈉(50ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥、過濾并濃縮得到粗產(chǎn)物(5.05g)。在硅膠(75g)色譜上用19的乙酸乙酯-庚烷和37的乙酸乙酯-庚烷對該物質(zhì)進(jìn)行洗脫得到純產(chǎn)物(4)(3.25g，產(chǎn)率85.1％)。1H NMR譜與結(jié)構(gòu)相符。
實施例3a選擇性二羥基化
將位于THF(20ml)中的烯烴(4)(2.5g，5.3mmol)溶液冷卻到-9℃并加入位于水(4ml)中的N-甲基嗎啉氧化物一水合物溶液(NMO，1.6g，11.7mmol)。緩慢加入位于水(1.5ml)中的四氧化鋨溶液(60mg，0.236mmol)同時保持反應(yīng)溫度低于-7℃。完成加入后，在-7到-5℃下攪拌反應(yīng)混合物4h。通過加入固體亞硫酸氫鈉(1.5g)來終止反應(yīng)，攪拌混合物5分鐘并經(jīng)硅藻土床過濾。濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并的濾出液用飽和的碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。對有機(jī)層進(jìn)行干燥(Na2SO4)、過濾并濃縮得到呈暗褐色油狀的粗產(chǎn)物。在硅膠(50g)色譜上用199的甲醇-二氯甲烷和595的甲醇-二氯甲烷對該油狀物進(jìn)行洗脫得到呈黃色油狀的純?nèi)?7)(2.3g，產(chǎn)率86.8％)。1H NMR譜與結(jié)構(gòu)相符。
實施例3b選擇性二羥基化
將位于THF(100ml)中的烯烴(5)(11.37g，20.17mmol)溶液冷卻到-9℃并加入位于水(20ml)中的N-甲基嗎啉氧化物一水合物溶液(NMO，6.84g，50.42mmol)。緩慢加入位于水(6.42ml)中的四氧化鋨溶液(256mg，1.010mmol)同時保持反應(yīng)溫度低于-6.5℃。完成加入后，在-10到-7.8℃下攪拌反應(yīng)混合物4h。通過加入固體亞硫酸氫鈉(6.84g)來終止反應(yīng)，攪拌混合物5分鐘并經(jīng)硅藻土床過濾。濾餅用乙酸乙酯(200ml)洗滌，合并的濾出液用飽和的碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。對有機(jī)層進(jìn)行干燥(Na2SO4)、過濾并濃縮得到呈暗褐色油狀的粗產(chǎn)物。在硅膠(140g)色譜上用7030的乙酸乙酯-庚烷、乙酸乙酯和298的甲醇-乙酸乙酯對該油狀物進(jìn)行洗脫得純?nèi)?8)(8.70g，產(chǎn)率72.1％)。1H NMR譜與結(jié)構(gòu)相符。
實施例4a還原
將位于乙醇(200ml)和5％位于活性碳上的鈀(包含50-60wt％的水，300mg)中的烯烴(7)(2.3g，4.6mmol)溶液在40psi氫下攪拌4h。加入新的催化劑(200mg)繼續(xù)氫化8h。1H NMR分析指示已完成了對雙鍵的還原。將反應(yīng)混合物通過硅藻土床過濾并濃縮濾出液得到呈油狀的三醇(10)(2.1g，產(chǎn)率91.3％)。
實施例4b還原
將位于乙酸乙酯(200ml)和5％位于活性碳上的鈀(包含50-60wt％的水，1.0g)中的烯烴(8)(9.32g，15.59mmol)溶液在45psi氫下攪拌18h。加入新的催化劑(0.5g)繼續(xù)氫化2天。第二次加入新的催化劑(0.5g)并持續(xù)氫化1天。1H NMR分析指示雙鍵沒有被完全還原。對反應(yīng)混合物進(jìn)行過濾，濃縮至干燥，將剩余物溶解在乙醇(200ml)中，并在位于活性碳上的5％鈀(0.5g，40psi氫)上氫化24h。將反應(yīng)混合物通過硅藻土床過濾并濃縮濾出液得到呈無色油狀的二醇(11)(8.40g，產(chǎn)率89.8％)。
實施例5a二醇裂解
對高碘酸鈉(1.90g，8.14mmol)、硅膠(2.00g)和水(2ml)的混合物進(jìn)行攪拌直至得到自由流動的粉末。將這種粉末一次性加入到位于二氯甲烷(25ml)中的三醇(10)(2.10g，4.14mmol)溶液內(nèi)并在室溫下攪拌該混合物2h。經(jīng)Na2SO4(5g)短墊過濾除去固體，并將濾出液濃縮至干燥。在硅膠(30g)色譜上用2080的乙酸乙酯-庚烷對粗產(chǎn)物進(jìn)行洗脫得到油狀產(chǎn)物，其在貯存期間緩慢凝固(1.65g，產(chǎn)率83.8％)。1H NMR與結(jié)構(gòu)相符。
實施例5b二醇裂解
對高碘酸鈉(5.00g，23.38mmol)、硅膠(5.00g)和水(5ml)的混合物進(jìn)行攪拌直至得到自由流動的粉末。將這種粉末一次性加入到位于二氯甲烷(50ml)中的二醇(11)(7.00g，11.69mmol)溶液內(nèi)并在室溫下攪拌該混合物3h。經(jīng)Na2SO4(10g)短墊過濾除去固體，并將濾出液濃縮至干燥。在硅膠(55g)色譜上用1585的乙酸乙酯-庚烷對粗產(chǎn)物進(jìn)行洗脫得到醛(2.25g，產(chǎn)率33.9％)。1H NMR譜與結(jié)構(gòu)相符。
實施例5c二醇裂解
對高碘酸鈉(155.0g，724.6mmol)、硅膠(275g)和水(175ml)的混合物進(jìn)行攪拌直至得到自由流動的粉末。將這種粉末一次性加入到位于二氯甲烷(1.51)中的粗三醇(7)(230g，369mmol)溶液內(nèi)并在室溫下攪拌該混合物4h。加入固體無水硫酸鈉(500g)并攪拌混合物10分鐘。經(jīng)真空過濾收集固體，并將濾出液通過硅膠(750g)塞。用二氯甲烷(21)和乙酸乙酯(2.51)連續(xù)洗滌塞子，并將合并的濾出液濃縮至干燥。將剩余物溶解在甲苯(0.51)中并濃縮至干燥得到粗乳醇(23)(180g)。1H NMR與結(jié)構(gòu)相符。
實施例6aWittig烯化
用氮凈化裝有機(jī)械攪拌棒、溫度傳感器和橡膠隔片的250ml干燥3頸圓底燒瓶。在燒瓶中加入固體4-羧基丁基膦溴化物(3.67g，8.27mmol)和無水THF(20ml)，并在冰-甲醇浴中冷卻到-12℃。通過注射器加入位于無水THF(20ml)中的叔丁醇鉀(1.86g，16.54mmol)溶液，保持內(nèi)部溫度低于-9℃。將得到的橙紅色混懸液在-9℃到-12℃下攪拌1h。通過注射器加入位于無水THF(20ml)中的乳醇(13)(1.60g，3.39mmol)溶液，保持溫度低于-6℃。在冷卻下(In the cold)攪拌得到的混懸液2h，并通過加水(50ml)終止。在減壓下除去THF并將TBME(100ml)加入到剩余物中。進(jìn)行分層，有機(jī)層用6％氯化鈉水溶液(60ml)洗滌。用5％檸檬酸水溶液將合并的水層酸化到pH4.0，并用乙酸乙酯(2×100ml)提取。合并的乙酸乙酯提取物用水(100ml)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并濃縮成無色漿液(1.90g)，其無需進(jìn)一步純化就能被接著使用。1H NMR顯示這個漿液是酸(16)和未反應(yīng)的Wittig鹽的混合物。
實施例6bWittig烯化
用氮凈化裝有機(jī)械攪拌棒、溫度傳感器和橡膠隔片的250ml干燥3頸圓底燒瓶。在燒瓶中加入固體4-羧基丁基膦溴化物(3.51g，7.93mmol)和無水THF(100ml)，并在冰-甲醇浴中冷卻到-10℃。通過注射器加入位于無水THF(10ml)中的叔丁醇鉀(1.78g，15.85mmol)溶液。在0℃下攪拌得到的橙紅色混懸液1h，冷卻到--10℃，并通過注射器加入位于無水THF(15ml)中的醛(14)(2.25g，3.96mmol)。在冷卻下攪拌得到的混懸液2h，并通過加水(50ml)終止。在減壓下除去THF并用TBME(2×70ml)洗滌混合物。合并的有機(jī)層用水(50ml)提取。合并的水層用5％檸檬酸水溶液酸化到pH3.0，并用乙酸乙酯(2×100ml)提取。對合并的乙酸乙酯提取物進(jìn)行干燥(Na2SO4)、過濾并濃縮成粗酸(17)(3.30g)，其無需進(jìn)一步純化就能被接著使用。
實施例6cWittig烯化
用氮凈化裝有高架攪拌器、溫度傳感器和橡膠隔片的51干燥3頸圓底燒瓶。在燒瓶中加入固體4-羧基丁基膦溴化物(360.8g，814.4mmol)和無水THF(1.21)，并在冰-鹽浴中冷卻到-10℃。通過套管加入位于無水THF(0.51)中的叔丁醇鉀(182.4g，1628.5mmol)溶液，保持內(nèi)部溫度低于0℃。在低于0℃下攪拌得到的橙紅色混懸液2h。通過套管加入位于無水THF(0.4ml)中的乳醇(23)(180g，369mmol)溶液，保持溫度低于0℃。在低溫下攪拌得到的混懸液1h，并通過小心加水(0.6l)來終止反應(yīng)。在減壓下除去溶劑并向剩余物中加入水(1.41)。通過加入40％的檸檬酸水溶液(300ml)將含水混合物的pH調(diào)節(jié)到4到4.5之間，并用乙酸乙酯(1×1.51和1×0.61)提取。合并的乙酸乙酯提取物用飽和鹽水(0.51)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并濃縮至干燥。剩余物用丙酮(1.01)研磨、過濾，濾餅用丙酮(2×0.61)洗滌。濾出液包含粗酸(26)，其無需進(jìn)一步純化就能被接著使用。
實施例7a酯化
將實施例6a的粗烯化產(chǎn)物(1.84g)溶解在丙酮(20ml)中，并在冰浴中對溶液進(jìn)行冷卻。用1，8-二氮雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU，2.02g，19.86mmol)和2-碘丙烷(3.38g，13.24mmol)處理溶液，并在氮?dú)庵杏谑覝叵聰嚢?6h。濃縮反應(yīng)混合物，并將剩余物在乙酸乙酯(100ml)和5％檸檬酸水溶液(50ml)中分配。進(jìn)行分層，有機(jī)層用飽和的碳酸氫鈉水溶液(20ml)洗滌，并干燥(Na2SO4)。濾出干燥劑，并將濾出液濃縮至干燥。在硅膠(30g)色譜上用1585的乙酸乙酯-庚烷對剩余物進(jìn)行洗脫得到純酯(19(1.41g，由乳醇(13)得到的產(chǎn)率為69.2％)。1H NMR與結(jié)構(gòu)相符。
實施例7b酯化
將實施例6b的粗烯化產(chǎn)物(3.30g)溶解在丙酮(30ml)中，并在冰浴中對溶液進(jìn)行冷卻。用1，8-二氮雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU，2.85g，18.72mmol)和2-碘丙烷(4.77g，28.06mmol)處理溶液，并在氮?dú)庵杏谑覝叵聰嚢?4h。形成了大體積沉淀物。濃縮反應(yīng)混合物，并將剩余物在乙酸乙酯(170ml)和5％檸檬酸水溶液(75ml)中分配。進(jìn)行分層，有機(jī)層用水(75ml)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(75ml)洗滌，并干燥(Na2SO4)。濾出干燥劑，并將濾出液濃縮至干燥。在硅膠(30g)色譜上用1585的乙酸乙酯-庚烷對剩余物進(jìn)行洗脫得到純酯(20)(2.18g，由醛(14)得到的產(chǎn)率為80.7％)。1H NMR譜與結(jié)構(gòu)相符。
實施例7c酯化
將包含實施例6c的酸(26)的合并濾出液轉(zhuǎn)移到裝有高架攪拌器、溫度傳感器和滴液漏斗的51干燥3頸圓底燒瓶中。在冰浴中將燒瓶的內(nèi)容物冷卻到5℃，并與1，8-二氮雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU，225.0g，1480.6mmol)合并，保持溫度低于10℃。在小于15℃下緩慢加入碘甲烷(315.1g，2221.2mmol)，并在氮?dú)庵杏谑覝叵聰嚢柙摶旌衔镞^夜。加入第二部分碘甲烷(105.0g，740.4mmol)并攪拌混合物5h。濾出沉淀的鹽并將濾出液濃縮至干燥。剩余物在乙酸乙酯(2.51)和10％檸檬酸水溶液(0.61)中分配。進(jìn)行分層，水層用乙酸乙酯(0.61)提取。合并的有機(jī)層用20％鹽水(0.61)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(0.51)洗滌并干燥(Na2SO4)。濾出干燥劑并將濾出液濃縮至干燥。在硅膠(2kg)色譜上用1585的乙酸乙酯-庚烷對剩余物進(jìn)行洗脫然后用2575的乙酸乙酯-庚烷洗脫得到純酯(48)(86.8g)和稍微被污染的產(chǎn)物部分(58.5g，由乳醇(23)得到的總產(chǎn)率為69.3％)。1H NMR與結(jié)構(gòu)相符。
實施例8a脫保護(hù)
向位于甲醇(20ml)中的酯(19)(1.41g，2.35mmol)溶液內(nèi)加入吡啶鎓對甲苯磺酸鹽(PPTS，30mg，0.12mmol)，并將混合物在保持在52℃下的油浴中加熱4h。TLC指示所有的起始物都被耗盡。向反應(yīng)混合物中加入固體碳酸氫鈉(50mg)并在減壓下除去溶劑。在硅膠(30g)色譜上用3070的乙酸乙酯-庚烷(11)和5050的乙酸乙酯-庚烷(11)對剩余物進(jìn)行洗脫得到呈無色油狀的拉坦前列素(21)(910mg，產(chǎn)率90.0％)。1H NMR與結(jié)構(gòu)相符。
實施例8b脫保護(hù)
向位于甲醇(40mL)中的酯(20)(2.15g，3.15mmol)溶液內(nèi)加入吡啶鎓對甲苯磺酸鹽(PPTS，10mg，0.04mmol)，并將混合物在保持在45℃下的油浴中加熱6h。TLC指示所有的起始物都被耗盡。向反應(yīng)混合物中加入固體碳酸氫鈉(200mg)并在減壓下除去溶劑。剩余物在乙酸乙酯(150ml)和水中分配。進(jìn)行分層，有機(jī)相用飽和的碳酸氫鈉(25ml)和水(25ml)洗滌。除去溶劑，并在硅膠(40g)色譜上用3565的乙酸乙酯-庚烷(11)和5050的乙酸乙酯-庚烷(11)對剩余物進(jìn)行洗脫得到呈無色油狀的拉坦前列素(21)(1.14g，產(chǎn)率83.7％)。1H NMR譜與結(jié)構(gòu)相符。
實施例8c脫保護(hù)
向位于甲醇(600ml)中的酯(48)(86.7g，152.6mmol)溶液內(nèi)加入吡啶鎓對甲苯磺酸鹽(PPTS，1.0g，4.0mmol)，并在室溫下攪拌混合物過夜，然后在40℃下攪拌4h。TLC指示所有的起始物都被耗盡。在減壓下除去溶劑，剩余物在乙酸乙酯(1.01)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(300mL)中分配。進(jìn)行分層，水層用乙酸乙酯(0.21)提取。合并的有機(jī)相被濃縮至干燥，將剩余物溶解在甲醇中并濃縮至干燥得到油狀粗酯(49)(62.4g)。1H NMR與結(jié)構(gòu)相符。
實施例9酰胺化
在裝有磁力攪拌棒的21厚壁玻璃容器中加入位于甲醇(0.41)中的酯(49)(85.2g，212.7mmol)溶液和70％的乙胺水溶液(0.41)。將容器封閉、加熱并在保持在90℃下的油浴中攪拌45h。TLC分析顯示酯(49)已耗盡。在減壓下除去揮發(fā)物，并將剩余物在乙酸乙酯(1.51)和飽和鹽水(0.71)中分配。進(jìn)行分層，水層用乙酸乙酯(2×0.51)提取。對合并的有機(jī)層進(jìn)行干燥(Na2SO4)、過濾并濃縮至干燥。在硅膠(1kg)色譜上連續(xù)用8020的乙酸乙酯-庚烷(41)、乙酸乙酯(121)、199的甲醇-乙酸乙酯(161)和299的甲醇-乙酸乙酯(161)對剩余物進(jìn)行洗脫。得到的產(chǎn)物(55.6g)用叔-丁基甲酯進(jìn)行研磨得到呈白色固體的比馬前列胺(22)(47.2g)。1H和13C NMR與結(jié)構(gòu)相符。
權(quán)利要求
1.式(VIIa)化合物
其中A是(CH2)2Ph或CH2OR″′，其中R″′是苯基，其在間位被CF3取代；P是羥基保護(hù)基以及
表示雙鍵或單鍵。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是(CH2)2Ph，
表示雙鍵且P是THP。
3.制備式(VIIb)化合物的方法
其中A是(CH2)2Ph或CH2OR″′，其中R″′是苯基，其在間位被CF3取代；P是羥基保護(hù)基以及
表示雙鍵或單鍵；
其中用羥基保護(hù)基對式(VIIa)化合物進(jìn)行保護(hù)
其中A、P和
如上所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中P是四氫吡喃基(THP)保護(hù)基。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中A是(CH2)2Ph，
表示雙鍵且P是THP。
6.式(VIIb)化合物
其中A是(CH2)2Ph或CH2OR″′，其中R″′是苯基，其在間位被CF3取代；P是羥基保護(hù)基以及
表示雙鍵或單鍵。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中A是(CH2)2Ph，
表示雙鍵且P是THP。
8.制備式(VIIc)化合物的方法
其中A是(CH2)2Ph或CH2OR″′，其中R″′是苯基，其在間位被CF3取代以及
表示雙鍵或單鍵；
其中對式(VIIa)化合物進(jìn)行脫保護(hù)
其中A和
如上所定義且P是保護(hù)基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中P是四氫吡喃基(THP)保護(hù)基。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或權(quán)利要求9的方法，其中A是(CH2)2Ph，
表示雙鍵。
11.式(VIIc)化合物
其中A是(CH2)2Ph或CH2OR″′，其中R″′是苯基，其在間位被CF3取代以及
表示雙鍵或單鍵。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中A是(CH2)2Ph，
表示雙鍵。
13.制備式(VIa)或(Va)化合物的方法
其中A選自C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基任選被一到三個選自C1-C6烷基、鹵素和CF3的取代基取代；和(CH2)nOR′其中n為1到3且R′表示C6-C10芳基，其任選被一到三個選自C1-C6烷基、鹵素和CF3的取代基取代；P是羥基保護(hù)基；
其中式(VIIa)化合物
其中A和P如上所定義，且
是雙或單鍵。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中P是四氫吡喃基(THP)保護(hù)基。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中A是(CH2)2Ph，P是THP，
表示雙鍵，并將化合物(VIIa)進(jìn)行反應(yīng)得到化合物(VIa)。
16.式(VIa)或(Va)化合物
其中A選自C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基任選被一到三個選自C1-C6烷基、鹵素和CF3的取代基取代；和(CH2)nOR′其中n為1到3且R′表示C6-C10芳基，其任選被一到三個選自C1-C6烷基、鹵素和CF3的取代基取代；P是羥基保護(hù)基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中A是(CH2)2Ph且P是THP。
全文摘要
本發(fā)明涉及前列腺素的合成。本發(fā)明公開了制備具有式(I)的前列腺素化合物的方法，其中A選自C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基任選被一到三個選自C1-C6烷基、鹵素和CF3的取代基取代；和(CH2)nOR′其中n為1到3且R′表示C6-C10芳基，其任選被一到三個選自C1-C6烷基、鹵素和CF3的取代基取代；B選自O(shè)R″和NHR″，其中R″是C1-C6烷基；且式(a)表示雙鍵或單鍵。還公開了新的中間體。
文檔編號C07C405/00GK101486699SQ20091000285
公開日2009年7月22日 申請日期2004年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月19日
發(fā)明者D·W·克利索爾德, S·W·克雷格, R·R·加迪科塔, M·何, J·F·朱賴, S·卡澤拉尼, E·蘭納拉, P·K·夏馬 申請人:約翰遜馬西有限公司