專利名稱：前列腺素f型衍生物的制造方法及新穎中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種前列腺素F型衍生物的制造方法，本發(fā)明亦有關(guān)一種可供制備前列腺素F型衍生物的新穎中間體。
背景技術(shù)：
前列腺素F型衍生物在臨床上適合用來治療青光眼或其他原因的眼內(nèi)高壓，青光眼是指眼內(nèi)壓力間斷或持續(xù)升高的一種眼疾，持續(xù)的高眼壓可以給眼球各部分組織和視功能帶來損害，如不及時(shí)治療，會(huì)令視覺神經(jīng)受到損害，跟著導(dǎo)致視力衰退、視野縮窄，嚴(yán)重者，甚至?xí)ヒ暳ΑＤ壳扒喙庋凼菍?dǎo)致人類失明的三大致盲眼病之一。前列腺素衍生物對(duì)青光眼或其他原因的眼內(nèi)高壓的治療，有極佳療效，故前列腺素衍生物的使用及其制造方法已成為許多化學(xué)及醫(yī)藥學(xué)家的關(guān)注的焦點(diǎn)，例如美國(guó)專利第4599353號(hào)，歐洲專利第364417號(hào)，第495069號(hào)，第544899號(hào)，PCT專利申請(qǐng)公開號(hào)碼WO95/11003，WO01/055101，WO01/087816，WO02/096868，WO02/096898，WO03/008368等。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新穎的前列腺素F型衍生物的制造方法。
本發(fā)明亦提供一種新穎中間體，可以供制備前列腺素F型衍生物。
本發(fā)明是關(guān)于一種如下式(I)化合物前列腺素F型衍生物的制造方法，其特征在于 其中R為氫、或C1-C5烷基；X為C1-C6烷基、具有0至3個(gè)取代基的苯基、噻唑、咪唑、吡咯啶、噻吩、或 唑，其中該苯基上的取代基是選自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、鹵素原子、或苯基；其是經(jīng)由如下式(II)化合物進(jìn)行合成反應(yīng)， 其中X定義如前所述；
R’為具有0至3個(gè)取代基的C6-C10芳基，其中該C6-C10芳基上的取代基是選自包括鹵素、C1-C6烷基、或C6-C10芳基；A為碳原子上接羰基或氫氧基； 部分表示雙鍵或參鍵結(jié)構(gòu)，若為雙鍵結(jié)構(gòu)時(shí)，則包含反式及順式結(jié)構(gòu)。
其中該式(II)化合物為如下的式(II-a)化合物 其中R’、X及 的定義如權(quán)利要求1項(xiàng)所述。
其中該式(II)化合物為如下的式(II-b)化合物 其中R’、X及 的定義如權(quán)利要求1項(xiàng)所述。
其中該合成反應(yīng)包含如下步驟(a)將一種如下式已保護(hù)的科瑞醛
Protected-Coreyaldehyde其中，R’定義如權(quán)利要求1所述；使與一種如下式膦酸化合物 Phosphonatecompound其中，R″為C1-C6烷基；X及 定義如權(quán)利要求1所述；進(jìn)行反應(yīng)，生成如下式(II-a)化合物 其中，R’、X及 的定義如權(quán)利要求1所述；以及(b)還原化合物(II-a)側(cè)鏈上的羰基，生成如下式(II-b)化合物 其中，R’、X及 的定義如權(quán)利要求1所述。
其中該合成步驟還進(jìn)一步包含(c)分離式(II-b)化合物，收集獲得如下式(S)-(II-b)化合物， 其中，R’、X及 的定義如權(quán)利要求1所述；(d)氫化(S)-(II-b)化合物，可得側(cè)鏈完全飽和如下式(III)化合物，
其中，R’及X定義如權(quán)利要求1所述；(e)將式(III)化合物進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)，可得如下式(IV)化合物， 其中，X定義如權(quán)利要求1所述；以及(f)將式(IV)化合物與保護(hù)試劑進(jìn)行反應(yīng)，可得如下式(V)化合物， 其中，P1為保護(hù)基，該保護(hù)基是為選自包括雙三甲基甲硅脲基、三甲基硅基、三乙基硅基、第四丁基二甲基硅基、氯第四丁基二苯基硅基、苯基二甲基硅基，或四氫化哌喃基；X定義如權(quán)利要求1所述；(g)將式(V)化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，可得如下式(VI)化合物， 其中，P1定義如前所述；X定義如權(quán)利要求1所述；(h)將式(VI)化合物與如下式化合物 其中，Ra為C1-C6烷基，或C6-C10芳基；Y為氟、氯、溴，或碘；進(jìn)行反應(yīng)，可生成如下式(VII)化合物， 其中，X及P1的定義如前式(V)化合物所述；(i)將式(VII)化合物與如下式化合物
R-Z其中，R的定義如權(quán)利要求1所述；Z為鹵素、硫酸根、甲磺醯基，或甲苯磺醯基；進(jìn)行酯化反應(yīng)，可生成如下式(VIII)化合物， 其中，P1定義如前所述；(j)將式(VIII)化合物進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)，可生成式(I)化合物。其中該合成步驟還進(jìn)一步包含(c)分離式(II-b)化合物，收集獲得如下式(S)-(II-b)化合物， 其中，R’、X及 的定義如權(quán)利要求1所述；(k)將化合物(S)-(II-b)進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)，可得如下式(S)-(II-c)化合物，
其中，X及 定義如權(quán)利要求1所述；(d)’將化合物(S)-(II-c)進(jìn)行氫化反應(yīng)，可得如下式(IV)化合物， 其中，X定義如權(quán)利要求1所述；(f)將化合物(IV)與保護(hù)試劑進(jìn)行反應(yīng)，可得如下式(V)化合物， 其中，P1定義如權(quán)利要求5所述；X定義如權(quán)利要求1所述；
(g)將式(V)化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，可得如下式(VI)化合物， 其中，X及P1的定義如前式(V)化合物所述；(h)將式(VI)化合物與如下式化合物 其中，Ra為C1-C6烷基，或C6-C10芳基；Y為氟、氯、溴，或碘；進(jìn)行反應(yīng)，可生成如下式(VII)化合物， 其中，P1定義如前式(V)化合物所述；(i)將式(VII)化合物與如下式化合物R-Z
其中，R的定義如權(quán)利要求1所述；Z為鹵素、硫酸根、甲磺醯基，或甲苯磺醯基；進(jìn)行酯化反應(yīng)，可生成如下式(VIII)化合物， 其中，X及P1的定義如前式(V)化合物所述；R的定義如前式(I)化合物所述；(j)將式(VIII)化合物進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)，可生成式(I)化合物。
其中R’為C6-C10芳基。
其中R’為具有1至3個(gè)取代基的C6-C10芳基，且該C6-C10芳基上的取代基是選自包括鹵素或苯基。
其中R’為苯基。
其中X為具有0至3個(gè)取代基的苯基，且該苯基上的取代基是選自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、鹵素原子、或苯基。
其中X為苯基。
其中該式(II)化合物為
其中該式(II)化合物為
其中該(S)-(II-b)化合物為 其中該(S)-(II-b)化合物為
其中R為異丙基。
其中該式(I)化合物為如下式化合物 本發(fā)明一種如下式(II)的化合物，其特征在于 其中X為C1-C6烷基、具有0至3個(gè)取代基的苯基、噻唑、咪唑、吡咯啶、噻吩、或 唑，其中該苯基上的取代基是選自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、鹵素原子、或苯基；R’為具有0至3個(gè)取代基的C6-C10芳基，其中該C6-C10芳基上的取代基是選自包括鹵素、C1-C6烷基、或C6-C10芳基；A為碳原子上接羰基或氫氧基； 部分表示雙鍵或參鍵結(jié)構(gòu)，若為雙鍵結(jié)構(gòu)時(shí)，則包含反式及順式結(jié)構(gòu)。
其中該化合物為如下式(II-a) 其中R’、X及 的定義如權(quán)利要求18所述。
其中該化合物為如下式(II-b) 其中R’、X及 的定義如權(quán)利要求18項(xiàng)所述。
其中該化合物為如下式(S)-(II-b)化合物，
其中，R’、X及 的定義如權(quán)利要求20項(xiàng)所述。
其中該化合物為如下式(R)-(II-b)化合物， 其中，R’、X及 的定義如權(quán)利要求20所述。
其中R’為C6-C10芳基。
其中R’為其中R’為具有1至3個(gè)取代基的C6-C10芳基，且該C6-C10芳基上的取代基是選自包括鹵素或苯基。
其中R’為苯基。
其中其中X為具有0至3個(gè)取代基的苯基，且該苯基上的取代基是選自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、鹵素原子、或苯基。
其中X為苯基。
其中該化合物為
其中該化合物為 其中該化合物為 其中該化合物為
本發(fā)明一種如下式(S)-(II-c)的化合物，其特征在于 其中X為C1-C6烷基、具有0至3個(gè)取代基的苯基、噻唑、咪唑、吡咯啶、噻吩、或 唑，其中該苯基上的取代基是選自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、鹵素原子、或苯基； 部分表示雙鍵或參鍵結(jié)構(gòu)，若為雙鍵結(jié)構(gòu)時(shí)，則包含反式及順式結(jié)構(gòu)。
其中X為具有0至3個(gè)取代基的苯基，且該苯基上的取代基是選自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、鹵素原子、或苯基。
其中該化合物為
具體實(shí)施方式
本發(fā)明是關(guān)于一種如下式(I)化合物前列腺素F型衍生物的制造方法 其中，R為H，或C1-C5烷基；X為(i)C1-C6烷基，或(ii)環(huán)狀結(jié)構(gòu)，例如苯基、至少含一個(gè)取代基的苯基，取代基可以選自C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、鹵素原子、或苯基，或是一種芳香族雜環(huán)化合物上具5-6環(huán)原子，例如噻唑(thiazol)、咪唑(imidazole)、吡咯啶(pyrrolidine)、噻吩(thiophene)、或 唑(oxazole)； 部分表示雙鍵或參鍵結(jié)構(gòu)，若為雙鍵結(jié)構(gòu)時(shí)，則包含反式及順式結(jié)構(gòu)；是經(jīng)由如下式(II)新穎中間體，
其中，R’、X及 定義如前所述；A為碳原子上接羰基或氫氧基；進(jìn)行反應(yīng)合成，當(dāng)A為碳原子上接羰基，新穎中間體如下式(II-a)， 其中，R’、X及 定義如前所述；當(dāng)A為碳原子上接氫氧基，新穎中間體如下式(II-b)， 其中，R’、X及 定義如前所述；本發(fā)明較具體的式(I)化合物合成制程，如下列反應(yīng)流程一。
反應(yīng)流程一
本發(fā)明中，關(guān)于如下式(II-a)化合物， 其中，R’為C6-C10芳基(aryl)，其中芳基可以是不被取代的或是被1至3個(gè)獨(dú)立的取代基取代，取代基可以選自(i)鹵素、(ii)C6-C10烷基，或(iii)未取代的C6-C10的芳基；X及 定義如前所述；制備舉例如反應(yīng)流程一的步驟(a)，包含將已保護(hù)的科瑞醛(Protected-Coreyaldehyde) Protected-Coreyaldehyde其中R’定義如前所述；與如下式膦酸(phosphonate)化合物 LAPS
其中R″為C1-C6烷基；X及 定義如前所述；進(jìn)行反應(yīng)(例如威悌反應(yīng)；Wittig Reaction)生成式(II-a)化合物。
制備過程是將已保護(hù)的科瑞醛(Protected-Corey aldehyde)及膦酸(phosphonate)化合物于有機(jī)溶劑中，加入鹼性試劑后，進(jìn)行反應(yīng)(例如威悌反應(yīng)；Wittig Reaction)，形成式(II-a)化合物。
其中，有機(jī)溶劑是指一般常用的高極性、中極性或含氯溶劑，舉例如四氫呋喃(THF)、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷，或酯類溶劑，其中較佳的是四氫呋喃(THF)，或甲苯，最佳的是四氫呋喃(THF)。
反應(yīng)中加入的鹼性試劑泛指有機(jī)鹼或無機(jī)鹼，舉例如三乙基胺(triethylamine)、二異丙基乙基胺(diisopropylethylamine)、二氮雜雙環(huán)十一碳烯(1，8-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene；DBU)、氫化鈉(NaH)，或碳酸鉀(potassium carbonate；K2CO3)等，其中較佳的是三乙基胺、二異丙基乙基胺、二氮雜雙環(huán)十一碳烯或氫化鈉，最佳的是三乙基胺，或二異丙基乙基胺。
反應(yīng)溫度一般可以在-20至40℃的溫度范圍下進(jìn)行，較佳的溫度范圍是在-10-30℃。
本發(fā)明中，關(guān)于化合物式(II-b)
其中，R’、X及 定義如前所述；制備舉例如反應(yīng)流程一的步驟(b)，包含將式(II-a)化合物 其中，R’、X及定義如前所述；側(cè)鏈上的羰基進(jìn)行還原反應(yīng)。
制備過程是將式(II-a)化合物以適當(dāng)?shù)倪€原試劑進(jìn)行還原反應(yīng)，其中還原試劑泛指一般還原酮基為醇基的試劑，舉例如硼烷-二甲基硫化復(fù)合物(borane-dimethylsulfide complex；Corey-catalyst)、氫化鋰鋁(lithium alummin hydride；LAH)、硼氫化鈉(sodium borohydride；NaBH4)、三-第二丁基硼氫化鋰(lithium tri-sec-butylborohydride)，或聯(lián)萘酚.-乙醇-氫化鋰鋁復(fù)合物(binaphthol-EtOH-LAH complex；Nouryi-Catalyst)等，其中較佳的是氫化鋰鋁，或聯(lián)萘.酚-乙醇-氫化鋰鋁復(fù)合物(Nouryi-Catalyst)。
反應(yīng)溫度主要是依照所選用的還原試劑而改變，可以從30至-100℃，舉例如使用氫化鋰鋁(LAH)時(shí)，溫度為-60至-70℃，使用硼氫化鈉(NaBH4)時(shí)，溫度為30至0℃。
本發(fā)明中，式(II-a)化合物進(jìn)行還原反應(yīng)后所得的消旋化合物式(II-b)化合物，進(jìn)行如反應(yīng)流程一的步驟(c)的分離，可收集獲得單一旋光性的(S)-(II-b)及(R)-(II-b)化合物，如下式(S)-(II-b)及(R)-(II-b)
其中，R’、X及 定義如前所述；分離過程是將式(II-b)化合物以管柱層析法作分離，管柱中所使用的填充物，舉例如硅膠(Silica gel)，或三氧化二鋁(Aluminum oxide)，均可進(jìn)行分離。
分離步驟所使用的沖提液，則可使用一般極性有機(jī)溶劑系統(tǒng)，舉例如酯類、醚類、醇類、烷類溶劑等，或其混合溶液，其中較佳的是乙酸乙酯、乙醚、異丙醇、己烷，更烷，或其混合溶液。
本發(fā)明反應(yīng)所得的化合物(S)-(II-b) 其中，R’、X及 定義如前所述；可繼續(xù)進(jìn)行舉例如反應(yīng)流程一的步驟(d)的反應(yīng)，包含將化合物(S)-(II-b)于有機(jī)溶劑中，加入金屬觸媒與氫氣，進(jìn)行氫化反應(yīng)，生成如下式(III)化合物
其中，R’及X定義如前所述；反應(yīng)中所使用的有機(jī)溶劑，舉例如甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃(THF)，或甲苯等，其中較佳的是甲醇、四氫呋喃(THF)，或乙酸乙酯，最佳的是甲醇。
氫化反應(yīng)步驟中所使用金屬觸媒可舉例如雷尼鎳(Raney Ni)、銠(Rh)、釕(Ru)、銥(Ir)、鉑(Pt)、鈀(Pd)，其中較佳的是鉑、鈀，最佳的是鈀。
本發(fā)明制造方法氫化反應(yīng)，反應(yīng)溫度由0℃至40℃均可適用，主要是依所選用的有機(jī)溶劑而定；反應(yīng)時(shí)間沒有太大限制，較佳的反應(yīng)時(shí)間為1至2小時(shí)。
上述發(fā)明反應(yīng)所得的式(III)化合物，可繼續(xù)進(jìn)行舉例如反應(yīng)流程一的步驟(e)的反應(yīng)，包含將化合物式(III)， 其中，R’及X定義如前所述；于有機(jī)溶劑中，加入鹼性試劑，進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)，生成如下式(IV)化合物
其中，X定義如前所述；反應(yīng)中所使用的有機(jī)溶劑，舉例如甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃(THF)，或甲苯等，其中較佳的是甲醇、乙醇，或異丙醇，最佳的是甲醇。
上述去保護(hù)反應(yīng)中所選用的鹼性試劑，會(huì)將-COR’去保護(hù)而形成氫氧基(hydroxyl group)，舉例如，碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、氫氧化鈉，或氫氧化鉀等，其中較佳的是碳酸鉀，或氫氧化鉀，最佳的是氫氧化鉀。
反應(yīng)溫度從30至-5℃均可，視所選用的鹼性試劑而定。
本發(fā)明反應(yīng)中，要獲得式(IV)化合物，亦可選擇其它路徑合成獲得，舉例如反應(yīng)流程一的步驟(k)的反應(yīng)，包含將式(S)-(II-b)化合物于有機(jī)溶劑中，加入鹼性試劑，進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)，生成如下式(S)-(II-c)化合物 其中，X及 定義如前所述；去保護(hù)反應(yīng)中所使用的有機(jī)溶劑、鹼性試劑及反應(yīng)溫度等條件，同反應(yīng)流程一的步驟(e)去保護(hù)反應(yīng)的范圍；再將式(S)-(II-c)化合物繼續(xù)進(jìn)行舉例如反應(yīng)流程一的步驟(d)’的反應(yīng)，包含將化合物式(S)-(II-c)于有機(jī)溶劑中，加入金屬觸媒與氫氣，進(jìn)行氫化反應(yīng)，可生成式(IV)化合物；氫化反應(yīng)中所使用的有機(jī)溶劑、金屬觸媒及反應(yīng)溫度等條件，同反應(yīng)流程一的步驟(d)氫化反應(yīng)的范圍；本發(fā)明反應(yīng)所得的式(IV)化合物，可繼續(xù)進(jìn)行舉例如反應(yīng)流程一的步驟(f)的反應(yīng)，包含將式(IV)化合物 其中，X定義如前所述；于有機(jī)溶劑中，進(jìn)行酸性條件保護(hù)反應(yīng)或是鹼性條件保護(hù)反應(yīng)，反應(yīng)過程是加入酸性或鹼性催化劑后，再加入保護(hù)試劑，生成如下式(v)化合物 其中，P1為保護(hù)基，舉例如雙三甲基甲硅脲基、三甲基硅基、三乙基硅基、第四丁基二甲基硅基、氯第四丁基二苯基硅基、苯基二甲基硅基，或四氫化哌喃基(tetrahydropyranyl；THP)；X定義如前所述；反應(yīng)中，有機(jī)溶劑是指一般常用的極性溶劑，舉例如四氫呋喃(THF)、二甲基醯胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、甲苯、乙醚、二氯甲烷(dichloromethane)，或二氯乙烷(dichloroethane)等，其中以四氫呋喃(THF)、二甲基醯胺、甲苯，或乙醚等中高極性溶劑較佳。
催化試劑是指一般有機(jī)鹼及有機(jī)酸，舉例如三乙基胺(triethylamine)、二異丙基乙基胺(diisopropylethylamine)、對(duì)-甲苯磺酸吡啶(pyridinium p-toluenesulfonate；PPTS)、對(duì)-甲苯磺酸(p-Toluene sulfonic acid；PTSA)，或二氮雜雙環(huán)十一碳烯(1，8-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene；DBU)等，其中較佳的是三乙基胺，對(duì)-甲苯磺酸吡啶(PPTS)或?qū)?甲苯磺酸(PTSA)。
反應(yīng)中所使用的保護(hù)試劑，舉例如雙三甲基甲硅脲(N，N’-Bis(trimethylsilyl)urea)、氯三甲基硅(trimethylsilyl chloride)、氯三乙基硅(triethylsilyl chloride)、氯第四丁基二甲基硅(tert-butyldimethylsilyl chloride)、氯第四丁基二苯基硅(t-butyldiphenylsilyl)、氯苯基二甲基硅(phenyldimethylsilylchloride)，或二氫化哌喃(dihydropyran；DHP)，其中較佳的是氯三甲基硅、氯三乙基硅，或二氫化哌喃(DHP)。
反應(yīng)溫度從30~-10℃，較佳的反應(yīng)溫度是在0~-5℃。
本發(fā)明反應(yīng)所得的式(V)化合物，可繼續(xù)進(jìn)行舉例如流程步驟(g)的反應(yīng)，包含將式(V)化合物
其中，X及P1的定義如前所述；于有機(jī)溶劑中，于低溫下加入還原試劑進(jìn)行還原反應(yīng)，將內(nèi)酯羰基(lactone oxo group)還原為內(nèi)酯醇基(lactol group)，生成如下式(VI)化合物 其中，P1及X的定義如前所述；反應(yīng)中，有機(jī)溶劑是指一般常用的極性溶劑，舉例如四氫呋喃(THF)、甲苯、乙醚、二氯甲烷，或二氯乙烷等，其中較佳的是四氫呋喃、甲苯，或乙醚，最佳的是四氫呋喃，或甲苯。
還原試劑舉例如二異丁基氫化鋁(di-iso-butylaluminium hydride；DIBAL-H)。反應(yīng)溫度從-60~-80℃，較佳的反應(yīng)溫度是在-60~-70℃。如將式(VI)化合物與如下式(α)化合物
其中，Ra為C1-C6烷基，或C6-C10芳基(aryl)；Y為氟、氯、溴，或碘；繼續(xù)進(jìn)行如反應(yīng)流程一的步驟(h)的進(jìn)行反應(yīng)(例如威悌反應(yīng)；WittigReaction)則可生成如下式(VII)化合物， 其中，X及P1的定義如前所述；并進(jìn)一步以常見的酯化反應(yīng)，將式(VII)化合物的羧基(Carboxylic acid)反應(yīng)為酯基，例如將式(VII)化合物與如下式(β)化合物R-Z (β)其中，R的定義如前所述；Z為鹵素(halogen)、硫酸根(sulphate)、甲磺醯基(mesyl)，或甲苯磺醯基(tosyl)；生成如下式(VIII)化合物，
其中，X、R及P1的定義如前所述；在酸性條件下，將式(VIII)化合物進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)，即可得到粗產(chǎn)物式(I)化合物，粗產(chǎn)物式(I)化合物經(jīng)一般常用的管柱層析純化處理后，則得到如式(I)的前列腺素F型衍生物。
利用本發(fā)明制程所得的式(V)/式(VI)化合物，為一種已知前列腺素衍生物中間體，可以利用歐洲專利第495069號(hào)，或中國(guó)藥物化學(xué)雜志，1998年9月，第8卷，第3期，213-217頁Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi(1998)，8(3)，213-217等專利文獻(xiàn)所提供合成前列腺素衍生物的方法，進(jìn)一步合成如下式(I)前列腺素衍生物 其中，X及R的定義如前所述；上述專利文獻(xiàn)中所提相關(guān)前列腺素衍生物合成路徑，如下列反應(yīng)流程二反應(yīng)流程二
其中，P為保護(hù)基團(tuán)；本發(fā)明中最大特征，在于提供制備前列腺素F型衍生物的新穎中間體，其中新穎中間體包含化合物式(II-a) 其中，R’為C6-C10芳基(aryl)，其中芳基可以是不被取代的或是被1至3個(gè)獨(dú)立的取代基取代，取代基可以選自(i)鹵素、(ii)C1-C6烷基，或(iii)未取代的C6-C10的芳基；X為(i)C1-C6烷基，或(ii)環(huán)狀結(jié)構(gòu)，例如苯基、至少含一個(gè)取代基的苯基，取代基可以選自C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、鹵素原子、或苯基，或是一種芳香族雜環(huán)化合物上具5-6環(huán)原子，例如噻唑(thiazol)、咪唑(imidazole)、吡咯啶(pyrrolidine)、噻吩(thiophene)、或 唑(oxazole)； 部分表示雙鍵或參鍵結(jié)構(gòu)，若為雙鍵結(jié)構(gòu)時(shí)，則包含反式及順式結(jié)構(gòu)；化合物式(II-b)
其中，R’、X及 的定義如前所述；化合物式(S)-(II-b) 其中，R’、X及 的定義如前所述；化合物式(R)-(II-b) 其中，R’、X及 定義如前所述；化合物式(S)-(II-c)
其中，X及 定義如前所述；為方便更進(jìn)一步說明起見，將列舉以下實(shí)施例做更具體的說明。
本發(fā)明接著將參考以下各實(shí)施例做更詳盡的說明，唯非用以限制本發(fā)明的范圍，任何熟悉此項(xiàng)技藝的人士可輕易達(dá)成的修飾及改變，均涵蓋在本范圍之內(nèi)。除非特別說明，實(shí)施例中所使用的百分比皆以重量為單位，溫度以攝氏溫度℃為單位。
實(shí)施例1 將化合物(IX-1)1.65g，及THF 25ml加入100ml三頸反應(yīng)瓶后，降溫至0~5℃，然后滴加化合物(X-1)的THF溶液(1.7g(X-1)化合物溶于12.5ml THF中)攪拌30分鐘后，開始滴加三乙基胺(TEA)的THF溶液(0.67gTEA溶于10ml THF中)，加完后，攪拌1.0小時(shí)，并以薄層分析片(TLC片)檢測(cè)，待TLC片檢測(cè)反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物以G3濾板過濾，所得濾液經(jīng)減壓濃縮后得黃色油狀物2.0g，將黃色油狀物以管柱層析純化后得化合物(II-a-1)1.0g。
1H NMR(CDCl3)
δ8.12-7.92(d，2H)，7.78-7.32(m，9H)，6.98-6.82(d，2H)，6.68-6.55(d，1H)，5.42-5.30(q，1H)，5.19-5.08(m，1H)，3.05-2.82(m，3H)，2.73-2.42(m，2H)，2.36-2.25(dd，1H)13C NMR(CDCl3)δ188.22，176.01，165.90，144.06，143.60，134.20，133.28，130.58，130.06，129.84，129.47，129.07，128.78，128.36，128.26，128.22，124.71，83.21，78.57，54.13，42.52，37.66，34.78MSm/z＝403(M+H)，m/z＝425(M+Na)實(shí)施例2 50ml三頸反應(yīng)瓶加入四氫鋁鋰(LiAlH4)1.37ml(1.37mmole)后降溫至0~5℃，將0.057g乙醇(EtOH)溶于5ml THF后，滴加至反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，攪拌0.5小時(shí)，再將(S)-(-)-雙萘酚((S)-(-)-Binaphthol)0.36g溶解于5mlTHF后，滴加至反應(yīng)瓶?jī)?nèi)攪拌，將反應(yīng)瓶溫度溫度降至-70~-80℃后，滴加化合物(II-a-1)的THF溶液(化合物(II-a-1)0.5g溶于5ml THF中)，滴加完后反應(yīng)2小時(shí)，加入乙酸乙酯(EA)10ml后，再加入氯化銨(NH4Cl)飽和水溶液10ml，以乙酸乙酯50ml萃取，并取上層液，濃縮得0.2g油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.90-8.2(m，2H)，7.59-7.43(m，1H)，7.42-7.37(m，2H)，7.18-7.36(m，5H)，6.60-6.51(d，1H)，6.20-6.05(dd，1H)，5.82-5.60(m，2H)，5.35-5.20(q，1H)，5.09-4.98(m，1H)，4.82-4.72(t，1H)，2.93-2.72(m，3H)，2.65-2.43(m，2H)，2.15-2.30(dd，1H)13C NMR(CDCl3)δ176.4，166.02，136.22，134.23，133.29，131.13，129.97，129.59，129.44，128.93，128.54，128.48，127.88，126.49，83.25，79.01，72.75MSm/z＝427(M+Na)實(shí)施例3 管柱(Column)直徑40mm，長(zhǎng)度7.5cm填充物硅膠(Silica gel)(200-230mesh)
流速18ml/min收集每20ml收集一瓶將1.3g化合物(II-b-1)溶于1ml乙酸乙酯(EA)中，填置入管柱內(nèi)(loading至管柱)，以EA/Hexane1/1為充提液，每20ml收集至一支試管(tube)中，以TLC片檢測(cè)結(jié)果，分別收集Rf＝0.35及Rf＝0.30的二個(gè)化合物，利用核磁共振儀(NMR)及液相色層分析儀(HPLC)進(jìn)行化合物分析，分析結(jié)果如下1.化合物(S)-(II-b-1)(1)HPLC結(jié)果(S)-(II-b-1)/(R)-(I-b-1)＝99.73/0.27(area％)(2)1H NMR(CDCl3)δ8.06-7.93(d，2H)，7.60-7.52(t，1H)，7.50-7.38(t，2H)，7.37-7.21(m，5H)，6.61-6.50(d，1H)，6.20-6.05(dd，1H)，5.82-5.62(m，2H)，5.31-5.20(q，1H)，5.12-5.00(t，1H)，4.82-4.75(t，1H)，2.90-2.72(m，3H)，2.65-2.45(m，2H)，2.30-2.19(dd，1H)13C NMR(CDCl3)δ176.39，166.03，136.22，134.23，133.29，131.13，129.97，129.59，129.44，128.93，128.54，128.48，127.88，126.49，83.26，79.03，72.71，54.06，42.61，37.52，34.91(3)[α]25＝-86.94(C＝1.0g/100ml，乙腈(Acetonitrile))2.化合物(R)-(II-b-1)(1)HPLC結(jié)果
(R)-(II-b-1)/(S)-(II-b-1)＝98.76/1.24(area％)(2)1H NMR(CDCl3)δ8.06-7.93(d，2H)，7.60-7.52(t，1H)，7.50-7.38(t，2H)，6.60-6.50(d，1H)，6.20-6.10(dd，1H)，5.80-5.60(m，2H)，5.30-5.20(q，1H)，5.12-5.00(t，1H)，4.82-4.70(t，1H)，2.90-2.70(m，3H)，2.68-2.45(m，2H)，2.30-2.18(dd，1H)13C NMR(CDCl3)δ176.49，166.00，136.24，134.21，133.26，130.78，130.07，129.55，129.38，129.00，128.49，128.43，127.79，126.45，83.29，79.01，72.75，54.04，42.51，37.45，34.90(3)[α]25＝-66.16(C＝1.0g/100ml，乙腈(Acetonitrile))實(shí)施例4 將化合物(S)-(II-b-1)0.2g，Pd/C 0.01g，及10ml甲醇加入25ml三頸反應(yīng)瓶中，攪拌10分鐘后，在室溫下將反應(yīng)瓶中充填氫氣，充填氫氣后，攪拌1.5小時(shí)，并以核磁共振儀(NMR)檢測(cè)反應(yīng)，待反應(yīng)完全后，以硅藻土(celite)5g將固體過濾，所得濾液經(jīng)減壓濃縮后，得淡黃色油狀物0.17g。
1H NMR(CDCl3)δ8.10-7.90(d，2H)，7.60-7.52(t，1H)，7.52-7.39(t，2H)，7.37-7.19(m，5H)，5.29-5.20(m，1H)，5.16-5.04(m，1H)，3.72-3.57(m，1H)實(shí)施例5 50ml三頸反應(yīng)瓶中，加入化合物(S)-(II-b-1)0.14g、甲醇10ml及氫化鉀0.016g，于室溫下攪拌2小時(shí)后，以TLC片檢測(cè)反應(yīng)，待反應(yīng)完全后，加入氯化銨水溶液9ml及乙酸乙酯60ml進(jìn)行萃取，靜置分層后，取上層液，加入硫酸鈉4g除水，將硫酸鈉濾除，所得濾液減壓濃縮后得黃色油狀物0.13g，以管柱層析純化處理后，得0.1g淡黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.21(m，5H)，6.61-6.53(d，1H)，6.28-6.17(dd，1H)，5.80-5.45(m，2H)，4.89-4.80(m，1H)，4.79-4.70(m，1H)，3.98-3.88(q，1H)，2.79-2.20(m，5H)，1.95-1.90(m，1H)
實(shí)施例6 將化合物(III-1)0.17g及甲醇10ml加入25ml三頸反應(yīng)瓶中，攪拌10分鐘后，加入氫氧化鉀0.027g，在20~25℃下攪拌2.5小時(shí)，以TLC檢測(cè)反應(yīng)，待反應(yīng)完全后，加入氯化銨飽和水溶液5ml，乙酸乙酯20ml進(jìn)行萃取，靜置分層后，取上層液，加入硫酸鈉4g除水，再將硫酸鈉濾除后，將濾液減壓濃縮后得黃色油狀物0.16g，以管柱層析處理后得70mg淡黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.32-7.15(m，5H)，4.93-4.80(m，1H)，4.00-3.95(q，1H)，3.63-3.53(m，1H)，2.82-2.60(m，3H)，2.58-2.46(m，2H)，2.36-2.21(m，1H)，2.07-1.98(dd，1H)，1.89-1.70(m，4H)，1.60-1.45(m，3H)13C NMR(CDCl3)δ178.04，141.87，128.37，128.33，125.82，84.08，77.19，71.16，53.78，43.01，40.21，39.04，35.99，35.15，31.97，28.87實(shí)施例7
將化合物(IV-1)0.7g，二氯甲烷15ml及對(duì)-甲苯磺酸(PTSA)0.043g加入50ml三頸反應(yīng)瓶，于20~25℃，充氮?dú)鉅顩r下滴加二氫化哌喃(DHP)的二氯甲烷溶液(DHP 0.423g溶于5ml二氯甲烷中)，加完后攪拌2.5小時(shí)，并以TLC檢測(cè)反應(yīng)，待反應(yīng)完全后，加入碳酸氫鈉水溶液5ml，并以乙酸乙酯25ml作萃取，靜置分層后，取上層液，加入硫酸鈉5g除水，再將硫酸鈉濾除后，將濾液減壓濃縮得黃色油狀物1.73g，以管柱層析處理后得淡黃色油狀物0.9g。
1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.12(m，5H)，5.01-4.92(q，1H)，4.70-4.57(m，2H)，3.98-3.74(m，3H)，3.73-3.36(q，1H)，3.34-3.2(m，2H)，3.83-2.40(m，5H)，2.21-2.13(d，1H)，1.90-1.40(m，20H)實(shí)施例8
將化合物(V-1)0.9g，甲苯15ml加入50ml三頸反應(yīng)瓶，在氮?dú)獬涮顥l件下，降溫至-60~-70℃，并滴加二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)1.42g(1M，D＝0.7)，加完后攪拌30分鐘，并以TLC檢測(cè)反應(yīng)，待反應(yīng)完全后，移走乾冰浴，加入碳酸氫鈉水溶液15ml，攪拌30分鐘后，以硅藻土(celite)過濾，濾液加入10ml水萃取并靜置分層，取上層液，加入硫酸鈉(芒硝)除水，濾除硫酸鈉后，將濾液減壓濃縮得淡黃色油狀物0.9g。
1H NMR(CDCl3)δ7.31-7.09(m，5H)，5.7-5.4(1H)，4.75-4.57(m，3H)，3.98-3.60(m，4H)，3.56-3.4(m，2H)，2.90-2.59(m，2H)，2.40-2.20(m，3H)，2.19-2.0(m，2H)，1.95-1.40(m，20H)，1.40-1.20(m，3H)實(shí)施例9 將4-羧基丁基三苯基溴化(4-carboxybutyl triphenylphosphoniumbromide)1.93g及THF 15ml加入50ml三頸反應(yīng)瓶中，并降溫至0~10℃后，加入四丁氧基鉀(Potassium tetra-butoxide)1.46g，生成橘紅色的炔化物(ylide)，攪拌30分鐘后，加入化合物(VI-1)的THF溶液(將化合物(V-1)0.9g溶于5ml THF中)，反應(yīng)1.0小時(shí)后，加入碳酸氫鈉水溶液10ml及乙酸乙酯20ml萃取，靜置分層后，取上層液，加入硫酸鈉(硫酸鈉)除水，濾除硫酸鈉后，將濾液減壓濃縮得淡黃色油狀物，并直接進(jìn)行下一步驟反應(yīng)。
實(shí)施例10 將化合物(VII-1)粗產(chǎn)物39g溶于240ml丙酮中，于20~25℃下加入二氮雜雙環(huán)十一碳烯(1，8-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene；DBU)5.7g，攪拌10分鐘后，加入2-溴丙烷(2-bromopropane)45g，加完后攪拌12小時(shí)，以TLC檢測(cè)反應(yīng)，待反應(yīng)完全后，以32鹽酸調(diào)整使PH＝2.0~6.0，再加入水100ml，乙酸乙酯500ml作萃取，靜置分層后，取上層液減壓濃縮得黃色油狀物50g。
實(shí)施例11
將化合物(VIII-1)50g溶于250ml乙醇中，于20~25℃下加入對(duì)-甲苯磺酸吡啶(PPTS)5g，然后加熱至50℃，攪拌3小時(shí)，以TLC檢測(cè)，待反應(yīng)完全后，以乙酸乙酯500ml將乙醇置換后，加入水100ml及乙酸乙酯200ml作萃取，靜置分層后，取上層液，加入硫酸鈉(芒硝)40g除水，濾除硫酸鈉所得的濾液經(jīng)減壓濃縮得23.5g黃色油狀物，將黃色油狀物以管柱層析純化后，得淡黃色油狀物13.5g。
Rf＝0.35(silica gel，EA/Hx＝7/3)[α]20＝+31.82(C＝0.9，Acetonitrile)1H NMR(CDCl3)δ7.26-7.13(m，5H)，5.46-5.34(m，2H)，4.99-4.94(m，1H)，4.12-4.08(m，1H)，3.95-3.92(m，1H)，3.63-3.61(m，1H)，2.79-2.77(m，1H)，2.65-2.62(m，1H)，1.90-1.30(m，12H)，1.25-1.20(d，6H)13C NMR(CDCl3)δ173.50，142.09，129.48，129.34，128.35，125.75，78.66，74.54，71.26，67.64，52.71，51.79，42.45，38.99，35.73，34.02，32.07，29.63，26.82，26.58，24.89，21.78，MSm/z＝455(M+Na)綜上所述，本發(fā)明確能藉所揭露的技術(shù)思想以達(dá)到發(fā)明目的，具新穎性、進(jìn)步性與可供產(chǎn)業(yè)利用性，并與發(fā)明專利要件相符合。惟以上所揭示者，乃較佳實(shí)施例，凡是局部的變更或修飾而源于本案的技術(shù)思想而為熟悉該項(xiàng)技術(shù)的人士所易于推知的，俱不脫本案的專利權(quán)范圍。
權(quán)利要求
1.一種如下式(I)化合物的制造方法，其特征在于 其中R為氫、或C1-C5烷基；X為C1-C6烷基、具有0至3個(gè)取代基的苯基、噻唑、咪唑、吡咯啶、噻吩、或 唑，其中該苯基上的取代基是選自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、鹵素原子、或苯基；其是經(jīng)由如下式(II)化合物進(jìn)行合成反應(yīng)， 其中X定義如前所述；R’為具有0至3個(gè)取代基的C6-C10芳基，其中該C6-C10芳基上的取代基是選自包括鹵素、C1-C6烷基、或C6-C10芳基；A為碳原子上接羰基或氫氧基； 部分表示雙鍵或參鍵結(jié)構(gòu)，若為雙鍵結(jié)構(gòu)時(shí)，則包含反式及順式結(jié)構(gòu)。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物的制造方法，其特征在于，其中該式(II)化合物為如下的式(II-a)化合物 其中R’、X及 的定義如權(quán)利要求1項(xiàng)所述。
3.如權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征在于，其中該式(II)化合物為如下的式(II-b)化合物 其中R’、X及 的定義如權(quán)利要求1項(xiàng)所述。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物的制造方法，其特征在于，其中該合成反應(yīng)包含如下步驟(a)將一種如下式已保護(hù)的科瑞醛 其中，R’定義如權(quán)利要求1所述；使與一種如下式膦酸化合物 其中，R″為C1-C6烷基；X及 定義如權(quán)利要求1所述；進(jìn)行反應(yīng)，生成如下式(II-a)化合物 其中，R’、X及 的定義如權(quán)利要求1所述；以及(b)還原化合物(II-a)側(cè)鏈上的羰基，生成如下式(II-b)化合物 其中，R’、X及 的定義如權(quán)利要求1所述。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物的制造方法，其特征在于，其中該合成步驟還進(jìn)一步包含(c)分離式(II-b)化合物，收集獲得如下式(S)-(II-b)化合物， 其中，R’、X及 的定義如權(quán)利要求1所述；(d)氫化(S)-(II-b)化合物，可得側(cè)鏈完全飽和如下式(III)化合物， 其中，R’及X定義如權(quán)利要求1所述；(e)將式(III)化合物進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)，可得如下式(IV)化合物， 其中，X定義如權(quán)利要求1所述；以及(f)將式(IV)化合物與保護(hù)試劑進(jìn)行反應(yīng)，可得如下式(V)化合物， 其中，P1為保護(hù)基，該保護(hù)基是為選自包括雙三甲基甲硅脲基、三甲基硅基、三乙基硅基、第四丁基二甲基硅基、氯第四丁基二苯基硅基、苯基二甲基硅基，或四氫化哌喃基；X定義如權(quán)利要求1所述；(g)將式(V)化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，可得如下式(VI)化合物， 其中，P1定義如前所述；X定義如權(quán)利要求1所述；(h)將式(VI)化合物與如下式化合物 其中，Ra為C1-C6烷基，或C6-C10芳基；Y為氟、氯、溴，或碘；進(jìn)行反應(yīng)，可生成如下式(VII)化合物， 其中，X及P1的定義如前式(V)化合物所述；(i)將式(VII)化合物與如下式化合物R-Z其中，R的定義如權(quán)利要求1所述；Z為鹵素、硫酸根、甲磺醯基，或甲苯磺醯基；進(jìn)行酯化反應(yīng)，可生成如下式(VIII)化合物， 其中，P1定義如前所述；(j)將式(VIII)化合物進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)，可生成式(I)化合物。
6.如權(quán)利要求4所述的化合物的制造方法，其特征在于，其中該合成步驟還進(jìn)一步包含(c)分離式(II-b)化合物，收集獲得如下式(S)-(II-b)化合物， 其中，R’、X及 的定義如權(quán)利要求1所述；(k)將化合物(S)-(II-b)進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)，可得如下式(S)-(II-c)化合物， 其中，X及 定義如權(quán)利要求1所述；(d)’將化合物(S)-(II-c)進(jìn)行氫化反應(yīng)，可得如下式(IV)化合物， 其中，X定義如權(quán)利要求1所述；(f)將化合物(IV)與保護(hù)試劑進(jìn)行反應(yīng)，可得如下式(V)化合物， 其中，P1定義如權(quán)利要求5所述；X定義如權(quán)利要求1所述；(g)將式(V)化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，可得如下式(VI)化合物， 其中，X及P1的定義如前式(V)化合物所述；(h)將式(VI)化合物與如下式化合物 其中，Ra為C1-C6烷基，或C6-C10芳基；Y為氟、氯、溴，或碘；進(jìn)行反應(yīng)，可生成如下式(VII)化合物， 其中，P1定義如前式(V)化合物所述；(i)將式(VII)化合物與如下式化合物R-Z其中，R的定義如權(quán)利要求1所述；Z為鹵素、硫酸根、甲磺醯基，或甲苯磺醯基；進(jìn)行酯化反應(yīng)，可生成如下式(VIII)化合物， 其中，X及P1的定義如前式(V)化合物所述；R的定義如前式(I)化合物所述；(j)將式(VIII)化合物進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)，可生成式(I)化合物。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物的制造方法，其特征在于，其中R’為C6-C10芳基。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物的制造方法，其特征在于，其中R’為具有1至3個(gè)取代基的C6-C10芳基，且該C6-C10芳基上的取代基是選自包括鹵素或苯基。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物的制造方法，其特征在于，其中R’為苯基。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物的制造方法，其特征在于，其中X為具有0至3個(gè)取代基的苯基，且該苯基上的取代基是選自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、鹵素原子、或苯基。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物的制造方法，其特征在于，其中X為苯基。
12.如權(quán)利要求2所述的化合物的制造方法，其特征在于，其中該式(II)化合物為
13.如權(quán)利要求3所述的化合物的制造方法，其特征在于，其中該式(II)化合物為
14.如權(quán)利要求5所述的化合物的制造方法，其特征在于，其中該(S)-(II-b)化合物為
15.如權(quán)利要求6所述的化合物的制造方法，其特征在于，其中該(S)-(II-b)化合物為
16.如權(quán)利要求1所述的化合物的制造方法，其特征在于，其中R為異丙基。
17.如權(quán)利要求1所述的化合物的制造方法，其特征在于，其中該式(I)化合物為如下式化合物
18.一種如下式(II)的化合物，其特征在于 其中X為C1-C6烷基、具有0至3個(gè)取代基的苯基、噻唑、咪唑、吡咯啶、噻吩、或 唑，其中該苯基上的取代基是選自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、鹵素原子、或苯基；R’為具有0至3個(gè)取代基的C6-C10芳基，其中該C6-C10芳基上的取代基是選自包括鹵素、C1-C6烷基、或C6-C10芳基；A為碳原子上接羰基或氫氧基； 部分表示雙鍵或參鍵結(jié)構(gòu)，若為雙鍵結(jié)構(gòu)時(shí)，則包含反式及順式結(jié)構(gòu)。
19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其特征在于，其中該化合物為如下式(II-a) 其中R’、X及 的定義如權(quán)利要求18所述。
20.如權(quán)利要求18所述的化合物，其特征在于，其中該化合物為如下式(II-b) 其中R’、X及 的定義如權(quán)利要求18項(xiàng)所述。
21.如權(quán)利要求20所述的化合物，其特征在于，其中該化合物為如下式(S)-(II-b)化合物， 其中，R’、X及 的定義如權(quán)利要求20項(xiàng)所述。
22.如權(quán)利要求20所述的化合物，其特征在于，其中該化合物為如下式(R)-(II-b)化合物， 其中，R’、X及 的定義如權(quán)利要求20所述。
23.如權(quán)利要求18所述的化合物，其特征在于，其中R’為C6-C10芳基。
24.如權(quán)利要求18所述的化合物，其特征在于，其中R’為其中R’為具有1至3個(gè)取代基的C6-C10芳基，且該C6-C10芳基上的取代基是選自包括鹵素或苯基。
25.如權(quán)利要求18所述的化合物，其特征在于，其中R’為苯基。
26.如權(quán)利要求18所述的化合物，其特征在于，其中其中X為具有0至3個(gè)取代基的苯基，且該苯基上的取代基是選自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、鹵素原子、或苯基。
27.如權(quán)利要求18所述的化合物，其特征在于，其中X為苯基。
28.如權(quán)利要求19所述的化合物，其特征在于，其中該化合物為
29.如權(quán)利要求20所述的化合物，其特征在于，其中該化合物為
30.如權(quán)利要求21所述的化合物，其特征在于，其中該化合物為
31.如權(quán)利要求22所述的化合物，其特征在于，其中該化合物為
32.一種如下式(S)-(II-c)的化合物，其特征在于 其中X為C1-C6烷基、具有0至3個(gè)取代基的苯基、噻唑、咪唑、吡咯啶、噻吩、或 唑，其中該苯基上的取代基是選自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、鹵素原子、或苯基； 部分表示雙鍵或參鍵結(jié)構(gòu)，若為雙鍵結(jié)構(gòu)時(shí)，則包含反式及順式結(jié)構(gòu)。
33.如權(quán)利要求32所述的化合物，其特征在于，其中X為具有0至3個(gè)取代基的苯基，且該苯基上的取代基是選自包括C1-C5烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、C1-C3脂肪族醯胺基、硝基、鹵素原子、或苯基。
34.如權(quán)利要求32所述的化合物，其特征在于，其中該化合物為
全文摘要
本發(fā)明是有關(guān)于一種前列腺素F型衍生物的制造方法；本發(fā)明亦有關(guān)一種如式(II)化合物的新穎中間體，其中，R’、X及A定義如詳細(xì)說明書所示。式(II)化合物可以供制備前列腺素F型衍生物。
文檔編號(hào)C07D307/87GK1757636SQ20041008522
公開日2006年4月12日 申請(qǐng)日期2004年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月10日
發(fā)明者孫榮田, 劉育良 申請(qǐng)人:明德國(guó)際倉儲(chǔ)貿(mào)易(上海)有限公司