專利名稱：：抑制前列腺素d合成酶的苯并咪唑化合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及以苯并咪唑化合物或其鹽為有效成分的醫(yī)藥，特別涉及以由于前列腺素D合成酶抑制作用而作為變態(tài)反應疾病、炎癥性疾病的預防和/或治療劑、阿爾茨海默氏病或者腦損傷的惡化抑制劑有用的新型苯并咪唑化合物或其鹽為有效成分的醫(yī)藥。
背景技術：
：一系列總稱為類花生酸(eicosanoids)的脂質介質如前列腺素和白三烯等，通過從隨各種剌激由膜磷脂上切解的花生四烯酸開始的花生四烯酸級聯(lián)而合成。特別地，前列腺素類是花生四烯酸級聯(lián)中以由環(huán)加氧酶生成的前列腺素H2為中間體合成的一種花生四烯酸代謝物。已知通過這樣的合成路線也可以合成前列腺素D2、以及前列腺素E2、前列腺素F2ct、前列腺素I2和血栓素A2等。前列腺素類作為局部活性激素樣化學遞質起作用，一般是應答局部的組織損傷、激素、細菌肽、抗原導致的剌激，細胞因子等炎性介質導致的刺激而合成。產生的前列腺素類通過與在細胞表面上表達的特異性受體結合，而在許多組織中表現(xiàn)出各種各樣的效果，可知其除了胃酸分泌、血流等生物體內功能調節(jié)作用以外，還對許多炎癥應答以及免疫系統(tǒng)功能產生影響。生成前列腺素D2的合成酶稱為前列腺素D合成酶，已知存在造血型合成酶和Lipocalin型合成酶兩種。人的造血型合成酶主要分布于胎盤、肺、胎兒肝臟、淋巴節(jié)、腦、心臟、胸腺、骨髓及脾臟中。另外，在細胞水平上，報道了其在腦內小神經膠質細胞、骨髓巨核細胞和皮膚的Langerhans細胞；肝臟的Kupffer細胞；巨噬細胞；樹突細胞等多種抗原提呈細胞、肥大細胞以及Th2細胞中表達。另一方面，Lipocalin型合成酶主要大量分布于腦和脊髓的中樞神經系統(tǒng)、心臟、睪丸上皮、睪丸中，已知由Lipocalin型合成酶產生的前列腺素D2不僅具有作為睡眠的體液調節(jié)物質的功能、利用蛛網膜的腦神經系統(tǒng)調節(jié)功能、以觸痛為代表的痛覺調節(jié)功能、精子形成調節(jié)功能，而且Lipocalin型合成酶本身還具有作為脂溶性低分子化合物的轉運蛋白的功能。已知前列腺素D2的特異性受體有DPI和DP2(有時也稱為CRTH2)兩種。據報道，DP1在骨髓、腦、視網膜、消化器官等組織、呼吸道上皮細胞、血管平滑肌、血小板、嗜堿細胞等細胞中表達，DP2在骨髓、腦、胸腺、心臟等組織、TH2細胞、嗜酸細胞、嗜堿細胞、單核細胞等細胞中表達。由于各種刺激而主要由造血型合成酶在局部產生的前列腺素D2，通過與上述受體結合，而顯示出血小板凝聚抑制作用，血管舒張，血管通透性增強作用，粘液產生增加作用，呼吸道平滑肌收縮，抗原提呈細胞、Th2細胞、嗜酸細胞等的移動和活化作用等，特別是認為其參與變應性疾病、炎癥性疾病的發(fā)病和惡化。在變應性疾病如支氣管哮喘和過敏性鼻炎等中，主要在抗原與免疫球蛋白E的復合體結合而活化的肥大細胞中，花生四烯酸級聯(lián)被活化從而釋放出各種炎性介質，認為在引起變應性癥狀中具有重要的作用。其中，前列腺素D2是最大量產生和釋放的炎性介質，在哮喘患者的支氣管肺泡灌洗液中以高濃度檢測出來(非專利文獻1和2)。另外，據報道，哮喘患者與健康人相比，觀察到由于吸入前列腺素D2而引起呼吸道收縮(非專利文獻3)。另外，過敏性鼻炎患者的鼻粘膜下或者慢性副鼻腔炎患者的鼻息肉中，肥大細胞或炎癥性細胞中造血型合成酶的表達高，并且DP1和DP2在浸潤的嗜酸細胞中表達、DP2在T細胞中表達(非專利文獻4)，并且根據特應性皮炎患者的嚴重度皮膚淋巴細胞歸巢抗原陽性細胞(CLA)的DP2陽性率高(非專利文獻5)，由此認為在變應性疾病的發(fā)病和惡化中，來自造血型合成酶的前列腺素D2起著重要的作用(非專利文獻6至8)。另外，近年來，報道了過量表達前列腺素D合成酶的小鼠變態(tài)反應被促進(非專利文獻9)，與此相對，前列腺素D2受體敲除的小鼠不顯示變態(tài)反應(非專利文獻10)。另外，還報道了造血型合成酶不足的小鼠，肌肉壞死或外傷性腦損傷的擴大較輕微。因此，由造血型合成酶和Lipocalin型合成酶兩種酶產生的前列腺素D2，具有作為以變應性疾病為主的各種疾病的發(fā)病或惡化因子的功能、并且參與生物體內調節(jié)機制，因此認為改善其產生異常的藥物作為對應各種疾病的醫(yī)藥品極其有效。例如，對于造血型合成酶抑制劑，報道了HQL-79(4-二苯甲基氧基-l-(3-(lH-四唑-5-基)-丙基〉哌啶)(非專利文獻ll和12)。HQL-79是兼具阻胺H1拮抗作用的化合物，據報道在哮喘疾病模型中，抑制呼吸道炎性病狀如呼吸道的嗜酸細胞浸潤及遲發(fā)性哮喘反應，但是不能說其活性充分。另外，此外還公開了其他前列腺素D合成酶抑制劑的提供(專利文獻8和9)，酶抑制活性雖然超過HQL-79，但是不能說其活性充分。目前，為了預防或者治療變應性疾病而使用的抗變應性劑，可以使用抗阻胺劑、化學介質游離抑制劑、白三烯受體拮抗劑、血栓素A2合成抑制劑及受體拮抗劑、Th2細胞因子抑制劑、免疫抑制劑等(非專利文獻13)。但是，這些抗變應性劑的藥效不充分，并且具有中樞性副作用如嗜睡和鎮(zhèn)靜癥狀等、消化器官癥狀如痢疾等、或免疫抑制等副作用等問題，不是容易使用的藥劑。另外，盡管類固醇藥由于具有強抗炎癥作用而成為不僅可以在變應性疾病、而且可以在許多炎癥性疾病的治療中使用的藥劑，但是，由于具有易感染性、對骨的影響或生長障礙等副作用、或者停用后的反跳現(xiàn)象等，因此不是容易使用的藥劑。另一方面，期待前列腺素D合成酶的抑制劑成為作為造血型合成酶產生的前列腺素D2或其代謝物參與的變應性疾病或者炎癥性疾病的預防和/或治療藥有用的醫(yī)藥品。以往，苯并咪唑化合物作為對醫(yī)藥等有用的化合物受到了廣泛研究。例如，專利文獻1(國際公開WO2004017963號公報)中，記載了作為凝血因子Xa抑制劑的包括5-苯氧基苯并咪唑化合物的廣泛的苯并咪唑化合物。專利文獻2(日本特開2004-067629號公報)中，記載了作為線粒體功能活化劑的5-苯氧基苯并咪唑化合物、5-苯甲?；讲⑦溥蚧衔铩＠墨I3(國際公開WO2003035065號公報)中，記載了作為蛋白激酶抑制劑的包括5-苯氧基苯并咪唑化合物、5-苯甲?；讲⑦溥蚧衔锏膹V泛的苯并咪唑化合物。專利文獻4(日本特表2001-515482號公報)中，記載了作為FBP酶抑制劑的5-苯氧基苯并咪唑化合物、5-苯甲?；讲⑦溥蚧衔?。專利文獻5(國際公開WO2002076454號公報)中，記載了作為抗腫瘤藥的醫(yī)藥用途專利的5-苯氧基苯并咪唑化合物、5-苯甲?；讲⑦溥蚧衔铩＠墨I6(日本特開2000-026430號公報)中，記載了5-苯氧基苯并咪唑化合物，作為苯并咪唑2位的取代基，記載了吡啶基、呋喃基、噻吩基。專利文獻7(國際公開W09965886號公報)中，記載了作為昆蟲/螨蟲驅避劑的5-苯甲?；讲⑦溥蚧衔铮鳛楸讲⑦溥?位取代基的雜環(huán)，公開了噻唑基。專利文獻1:國際公開WO2004017963號公報專利文獻2:日本特開2004-067629號公報專利文獻3:國際公開WO2003035065號公報專利文獻4:日本特表2001-515482號公報專利文獻5:國際公開WO2002076454號公報專利文獻6:日本特開2000-026430號公報專利文獻7:國際公開W09965886號公報專利文獻8:日本特開2004-2248號公報專利文獻9:日本特開2004-51600號公報非專利文獻l:J.Immumol.,129,1627-1631(1982)非專利文獻2:N.Eng.J.Med.,315，800-804(1986)非專利文獻3:N.Eng.J.Med.,311,209-213(1984)非專利文獻4:Prostaglandins&otherLipidMed.73，87-101(2004)非專利文獻5:J.Invest.Dermatol.119,609-616(2002)非專利文獻6:J.Immunol.,143，2982-2989(1989)非專利文獻7:J.Biol.Chem.，265，371-375(1990)非專利文獻8:J.Biol.Chem.,270，3239-3246(1995)非專利文獻9:J.Immunol.，168,443-449(2002)非專利文獻10:Science,287，2013-2017(2000)非專利文獻ll:Jpn.J.Pharmacol.,78，1-10(1998)非專利文獻12:Jpn.J.Pharmacol"78,11-22(1998)非專利文獻13:"臨床與研究"，79巻2期，30-33頁(2002年2月)
發(fā)明內容本發(fā)明的主要目的是提供低用量下抑制前列腺素D合成酶、特別是造血型前列腺素D合成酶的效果高的新型化合物。另外，本發(fā)明的其它目的是基于前列腺素D合成酶抑制作用提供對來自該酶的前列腺素D2或其代謝物介導的疾病的預防和治療有效、副作用少且安全性高的醫(yī)藥。本發(fā)明人等對具有前列腺素D合成酶抑制作用的化合物進行了廣泛深入的研究，發(fā)現(xiàn)下述通式(I)表示的新型苯并咪唑化合物或其鹽對前列腺素D合成酶具有極其優(yōu)良的抑制作用，并進一步進行了反復研究，從而完成了本發(fā)明。艮P，根據本發(fā)明，提供下述通式(I)表示的新型苯并咪唑化合物或其鹽、以其為有效成分的前列腺素D合成酶抑制劑、前列腺素D2或其代謝物所參與疾病的預防或治療方法等。第l項下述通式(I)表示的苯并咪唑化合物或其鹽，式中，Xi表示氧原子或羰基，W表示具有1至3個取代基的呋喃環(huán)或可以具有1至3個取代基的吡咯環(huán)；條件是不包括該取代基為磷酸基或磷酸酯基的通式(I)表示的化合物。第2項上述第1項所述的苯并咪唑化合物或其鹽，其中，乂1為羰基。第3項上述第1項所述的苯并咪唑化合物或其鹽，其中，Xi表示氧原子或羰基；R1表示具有1至3個取代基的呋喃環(huán)或可以具有1至3個取代基的吡咯環(huán)；該吡咯環(huán)或呋喃環(huán)上的取代基選自由鹵素原子、氰基、硝基、可以具有取代基的碳原子數(shù)l至6的烷基、可以具有取代基的碳原子數(shù)3至7的環(huán)垸基、可以具有取代基的碳原子數(shù)2至6的烯基及-(CK))-R2基組成的組；W表示氫原子、羥基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至6的垸基、可以具有取代基的碳原子數(shù)l至6的烷氧基、或-NRSrA基；rs和W分別相同或不同，表示氫原子、羥基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至6的垸基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至6的烷氧基、氨基、可以具有取代基的單或二(C1-C6烷基)氨基、可以具有取代基的碳原子數(shù)6至14的芳基、或者可以具有取代基的飽和或不飽和雜環(huán)基，或者R3和R4可以與鄰接的氮原子一起形成環(huán)結構中除了該鄰接的氮原子以外還可以具有選自由氮原子、氧原子及硫原子組成的組中的一個或兩個雜原子的飽和或不飽和環(huán)狀氨基，該環(huán)狀氨基可以具有取代基。第4項上述第l項所述的苯并咪唑化合物或其鹽，其中，乂1表不羰基，W表示具有1至3個取代基的呋喃環(huán)或可以具有l(wèi)至3個取代基的吡咯環(huán)；該吡咯環(huán)或呋喃環(huán)上的取代基為鹵素原子、氰基、硝基、可以具有選自由卣素原子、羥基及-NRS'W基組成的組中的l至3個基團作為取代基的碳原子數(shù)1至6的烷基、可以具有選自由氰基、羧基及(C1-C6垸氧基)羰基組成的組中的1至3個基團作為取代基的碳原子數(shù)2至6的烯基、或者-(C-0)-W基；W表示氫原子、羥基、碳原子數(shù)1至6的烷氧基、或-NRSR"基；R3、W分別相同或不同，表示氫原子或者碳原子數(shù)1至6的烷基，或者f和W可以與鄰接的氮原子一起形成環(huán)結構中除了該鄰接的氮原子以外還可以具有選自由氮原子、氧原子及硫原子組成的組中的一個或兩個雜原子的飽和或不飽和環(huán)狀氨基；W和W中的一個為氫原子或碳原子數(shù)1至6的垸基，另一個表示氫原子、羥基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至6的垸基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至6的垸氧基、氰基、可以具有取代基的單或二(Cl-C6烷基)氨基、可以具有取代基的碳原子數(shù)6至14的芳基、或者可以具有取代基的單環(huán)或二環(huán)的飽和或不飽和雜環(huán)基，或者R3和R4可以與鄰接的氮原子一起形成環(huán)結構中除了該鄰接的氮原子以外還可以具有選自由氮原子、氧原子及硫原子組成的組中的一個雜原子的飽和或不飽和環(huán)狀氨基，該環(huán)狀氨基可以具有選自由鹵素原子、羥基、氰基、硝基、甲?；?、羧基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至6的烷基、可以具有取代基的碳原子數(shù)6至14的芳基、可以具有取代基的(C1-C6烷氧基)羰基及可以具有取代基的單或二(C1-C6烷基)氨基羰基組成的組中的1至3個基團作為取代基。第5項上述第1項所述的苯并咪唑化合物或其鹽，其中，^表示羰基；Rt表示具有l(wèi)至3個取代基的呋喃環(huán)、或者氮原子上結合有氫并且具有1至3個取代基的吡咯環(huán)；該吡咯環(huán)或呋喃環(huán)上結合的該取代基選自由鹵素原子、氰基、硝基、可以具有選自由鹵素原子、羥基、二甲基氨基及吡咯烷基組成的組中的基團作為取代基的碳原子數(shù)1至6的垸基、可以具有選自由氰基、羧基及(C1-C6垸氧基)羰基組成的組中的l個基團作為取代基的乙烯基、及-(CK))-RS基組成的組；W表示氫原子、羥基、碳原子數(shù)1至6的垸氧基、或-NRS^基；W和W中的一個為氫原子或碳原子數(shù)1至6的烷基，另一個表示氫原子、羥基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至3的垸基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至3的垸氧基、可以具有取代基的苯基、或者選自由嗎啉代基、異嚼唑基、吲哚基、亞甲二氧苯基、亞乙二氧苯基、二氫苯并呋喃基及苯并噻唑基組成的組中的雜環(huán)基[該雜環(huán)基可以具有取代基]，或者R3和R4可以與鄰接的氮原子一起形成環(huán)結構中除了該鄰接的氮原子以外還可以具有選自氮原子和氧原子中的一個雜原子的飽和或不飽和環(huán)狀氨基。第6項上述第1項所述的苯并咪唑化合物或其鹽，其中，Xi表示羰基；Ri表示具有2個或3個取代基的呋喃環(huán)、或者氮原子上結合有氫原子并且具有2個或3個取代基的吡咯環(huán)，構成該呋喃環(huán)及該吡咯環(huán)的2個碳原子上的取代基為碳原子數(shù)1至6的垸基，剩余的1個碳原子上結合有氫原子、或者結合有氰基或-(O0)-W基作為取代基；W表示羥基、碳原子數(shù)1至3的烷氧基、或-NRSRA基；W和W中的一個為氫原子或碳原子數(shù)1至3的烷基，另一個表示氫原子、羥基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至3的垸基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至3的烷氧基、可以具有選自由鹵素原子、氰基及碳原子數(shù)1至6的垸氧基組成的組中的1至3個基團作為取代基的苯基、嗎啉代基、異嗯唑基、吲哚基、亞甲二氧苯基、亞乙二氧苯基、二氫苯并呋喃基、或苯并噻唑基，或者^113114基表示吡咯烷基、噻唑垸基、吡唑啉基、嗎啉代基或哌嗪基。第7項上述第1項所述的苯并咪唑化合物或其鹽，其中，乂1表示羰基；R1表示具有3個取代基并且在4位與苯并咪唑環(huán)結合的呋喃環(huán)、或者氮原子上結合有氫原子并具有3個取代基、并且在4位與苯并咪唑環(huán)結合的吡咯環(huán)，該呋喃環(huán)及該吡咯環(huán)上的取代基中，3位和5位的取代基表示碳原子數(shù)1至3的烷基，2位的取代基表示氰基或-(C-0)-RZ基；r"表示羥基、乙氧基、或-NRSrA基；113和W中的一個為氫原子或碳原子數(shù)1至3的烷基，另一個表示氫原子、羥基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至3的垸基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至3的垸氧基、或可以具有選自由鹵素原子、氰基及碳原子數(shù)1至3的烷氧基組成的組中的1至3個基團作為取代基的苯基，或者^113114基表示吡咯烷基、吡唑啉基或嗎啉代基。第8項上述第1項所述的苯并咪唑化合物或其鹽，其中，乂1表不羰基；Ri表示氮原子上結合有氫原子并具有3個取代基、并且在4位與苯并咪唑環(huán)結合的吡咯環(huán)，該吡咯環(huán)上的取代基中，3位和5位的取代基表示甲基，2位的取代基表示-(^=0)-112基；W表示羥基、乙氧基、或-NRSR"基；W和114中的一個為氫原子或碳原子數(shù)1至3的垸基，另一個表示可以具有取代基的碳原子數(shù)1至3的垸基、或碳原子數(shù)1至3的烷氧基，或者^113114基表示吡咯烷基或嗎啉代基。第9項上述第l項所述的苯并咪唑化合物或其鹽，其為(4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基-2-呋喃基羰基)吡咯烷、4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酸、2-(2-氰基-3,5-二甲基吡咯-4-基)-5-苯甲?；讲⑦溥?、!^(甲氧基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺、(N-甲氧基-N-甲基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺、N-(3-二甲氨基丙基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺、N-(2-(2-吡啶基)乙基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺、((4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-基)羰基)嗎啉、((4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-基)羰基)吡唑啉、或(N,N-二甲基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺。第10項一種醫(yī)藥組合物，其含有有效量的上述第1項~第9項中任一項所述的化合物的至少一種或其藥學上容許的鹽、以及藥學上容許的載體。第11項一種前列腺素D合成酶抑制劑，其含有有效量的上述第1項~第9項中任一項所述的化合物的至少一種或其藥學上容許的鹽、以及藥學上容許的載體。第12項一種前列腺素D2或其代謝物所參與疾病的預防劑和/或治療劑，其含有有效量的上述第1項~第9項中任一項所述的化合物或其藥學上容許的鹽、以及藥學上容許的載體。第13項上述第12項所述的預防劑和/或治療劑，其中，前列腺素D2或其代謝物所參與疾病為變應性疾病、炎癥性疾病、阿爾茨海默氏病或腦損傷的任意一種。第14項一種變應性疾病的預防劑和/或治療劑，其含有有效量的上述第1項~第9項中任一項所述的化合物或其藥學上容許的鹽、以及藥學上容許的載體。第15項一種炎癥性疾病的預防劑和/或治療劑，其含有有效量的上述第1項~第9項中任一項所述的化合物或其藥學上容許的鹽、以及藥學上容許的載體。第16項一種阿爾茨海默氏病或腦損傷的預防劑和/或治療劑，其含有有效量的上述第1項~第9項中任一項所述的化合物或其藥學上容許的鹽、以及藥學上容許的載體。第17項一種前列腺素D2或其代謝物所參與疾病的預防或治療方法，包括向患者給用有效量的上述第1項第9項中任一項所述的化合物或其藥學上容許的鹽。第18項上述第1項~第9項中任一項所述的化合物或其藥學上容許的鹽用于制造前列腺素D合成酶抑制劑的應用。發(fā)明效果根據本發(fā)明，提供作為前列腺素D合成酶抑制劑、特別是造血型合成酶抑制劑有用的上述通式(I)表示的新型苯并咪唑化合物或其鹽。本發(fā)明的苯并咪唑化合物或其鹽，具有優(yōu)良的前列腺素D合成酶抑制活性，例如，與目前已知作為造血型合成酶抑制劑的HQL-79相比，具有更優(yōu)良的造血型前列腺素D合成酶抑制活性(參照后述的實驗例1)。因此，本發(fā)明的該苯并咪唑化合物或其鹽，基于其優(yōu)良的前列腺素D合成酶抑制活性，作為前列腺素D2或其代謝物所參與疾病、例如變應性疾病或者炎癥性疾病的預防和/或治療劑、阿爾茨海默氏病或腦損傷的惡化抑制藥有用，并且可以期待其它有用的藥效。具體實施方式本發(fā)明的苯并咪唑化合物本發(fā)明的苯并咪唑化合物為下述通式(I)所表示的化合物。H(式中，Xi表示氧原子或羰基，R1表示具有取代基的呋喃環(huán)或可以具有取代基的吡咯環(huán)。特別地，W表示具有i至3個取代基的呋喃環(huán)或可以具有1至3個取代基的吡咯環(huán)。條件是不包括該取代基為磷酸基或磷酸酯基的通式(I)表示的化合物)本發(fā)明的上述通式(I)表示的苯并咪唑化合物是新化合物，是前述現(xiàn)有技術文獻中未具體公開的化合物。例如，專利文獻l(國際公開WO200417963號公報)中，記載了作為凝血因子Xa抑制劑的包括5-苯氧基苯并咪唑化合物的廣泛的苯并咪唑化合物。但是，未具體公開具有吡咯環(huán)、呋喃環(huán)作為苯并咪唑2位取代基的本發(fā)明苯并咪唑化合物。另外，專利文獻2(日本特開2004-067629號公報)中，記載了作為線粒體功能活化劑的5-苯氧基苯并咪唑化合物、5-苯甲酰基苯并咪唑化合物。但是，該專利化合物公開了苯基、吡啶基等作為苯并咪唑2位的取代基，與本發(fā)明化合物具有吡咯環(huán)、呋喃環(huán)作為苯并咪唑2位取代基不同。專利文獻3(國際公開WO2003035065號公報)中，記載了作為蛋白激酶抑制劑的包括5-苯氧基苯并咪唑化合物、5-苯甲?；讲⑦溥蚧衔锏膹V泛的苯并咪唑化合物。但是，未具體公開具有吡咯環(huán)、呋喃環(huán)作為苯并咪唑2位取代基的本發(fā)明苯并咪唑化合物。專利文獻4(日本特表2001-515482號公報)中，記載了作為FBP酶抑制劑的5-苯氧基苯并咪唑化合物、5-苯甲酰基苯并咪唑化合物。但是，該專利化合物在苯并咪唑2位的呋喃基上具有磷酸基或磷酸酯基作為取代基，這一點與本發(fā)明化合物不同。專利文獻5(國際公開WO2002076454號公報)中，記載了作為抗腫瘤藥的醫(yī)藥用途專利的5-苯氧基苯并咪唑化合物、5-苯甲?；讲⑦溥蚧衔铩５?，未具體公開具有吡咯環(huán)、呋喃環(huán)作為苯并咪唑2位取代基的本發(fā)明苯并咪唑化合物。專利文獻6(日本特開2000-026430號公報)中，記載了5-苯氧基苯并咪唑化合物，并且要求保護吡啶基、呋喃基、噻吩基作為咪唑2位的取代基。但是，該專利化合物在苯并咪唑6位上具有取代基，與在同樣的6位沒有取代基的本發(fā)明化合物不同。專利文獻7(國際公開W09965886號公報)中，記載了作為昆蟲/螨蟲驅避劑的5-苯甲?；讲⑦溥蚧衔铮鳛檫溥?位取代基的雜環(huán)，公開了噻唑基，與本發(fā)明化合物具有吡咯環(huán)、呋喃環(huán)作為苯并咪唑2位取代基不同。對于通式(i)表示的化合物，進一步說明如下。在本發(fā)明化合物中，優(yōu)選xt為羰基的化合物(I)。另外，本發(fā)明的化合物，代表性的是通式(i)表示的苯并咪唑化合物，其中W表示氧原子或羰基，r1表示具有1至3個取代基的呋喃環(huán)或可以具有1至3個取代基的吡咯環(huán)；該吡咯環(huán)或呋喃環(huán)上的取代基選自由鹵素原子、氰基、硝基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至6的垸基、可以具有取代基的碳原子數(shù)3至7的環(huán)垸基、可以具有取代基的碳原子數(shù)2至6的烯基及-(oo)-r2基組成的組；r"表示氫原子、羥基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至6的烷基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至6的烷氧基、或-NWrA基；rs和r"分別相同或不同，表示氫原子、羥基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至6的垸基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至6的垸氧基、氨基、可以具有取代基的單或二(c1-c6垸基)氨基、可以具有取代基的碳原子數(shù)6至14的芳基、或者可以具有取代基的飽和或不飽和雜環(huán)基，或者r3和r4可以與鄰接的氮原子一起形成環(huán)結構中除了該鄰接的氮原子以外還可以具有選自由氮原子、氧原子及硫原子組成的組中的一個或兩個雜原子的飽和或不飽和環(huán)狀氨基，該環(huán)狀氨基可以具有取代基。特別地，作為本發(fā)明一個實施方式的化合物，可以列舉通式(i)表示的苯并咪唑化合物，其中乂1表示羰基，r1表示具有1至3個取代基的呋喃環(huán)或可以具有1至3個取代基的吡咯環(huán)；該吡咯環(huán)或呋喃環(huán)上的取代基為鹵素原子、氰基、硝基、可以具有選自由鹵素原子、羥基及-NRS'W基組成的組中的1至3個基團作為取代基的碳原子數(shù)1至6的烷基、可以具有選自由氰基、羧基及(C1-C6垸氧基)羰基組成的組中的1至3個基團作為取代基的碳原子數(shù)2至6的烯基、或者-(O0)-W基；W表示氫原子、羥基、碳原子數(shù)1至6的烷氧基、或-NRSr"基；W和R"'分別相同或不同，表示氫原子或者碳原子數(shù)1至6的垸基，或者W和！14'可以與鄰接的氮原子一起形成環(huán)結構中除了該鄰接的氮原子以外還可以具有選自由氮原子、氧原子及硫原子組成的組中的一個或兩個雜原子的飽和或不飽和環(huán)狀氨基；W和R4中的一個為氫原子或碳原子數(shù)1至6的垸基，另一個表示氫原子、羥基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至6的烷基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至6的垸氧基、氰基、可以具有取代基的單或二(Cl-C6烷基)氨基、可以具有取代基的碳原子數(shù)6至14的芳基、或者可以具有取代基的單環(huán)或二環(huán)的飽和或不飽和雜環(huán)基，或者R3和R4可以與鄰接的氮原子一起形成環(huán)結構中除了該鄰接的氮原子以外還可以具有選自由氮原子、氧原子及硫原子組成的組中的一個或兩個雜原子的飽和或不飽和環(huán)狀氨基，該環(huán)狀氨基可以具有選自由卣素原子、羥基、氰基、硝基、甲?；?、羧基、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的碳原子數(shù)6至14的芳基、碳原子數(shù)1至6的垸氧基羰基及可以具有取代基的單或二(C1-C6烷基)氨基羰基組成的組中的l至3個基團作為取代基。本說明書中，當某結構"可以具有取代基"時，表示該結構上的可以化學取代的位置有時具有1個或2個以上的"取代基"的情況。另外，本說明書中，當某結構"具有取代基"時，表示該結構上的可以化學取代的位置具有1個或2個以上的"取代基"。該結構中存在的(或者可以存在的)取代基的種類、取代基的個數(shù)、取代位置沒有特別限制，當存在2個以上取代基時，它們可以相同也可以不同。作為"取代基"，可以例示例如鹵素原子、羥基、氰基、硝基、碳原子數(shù)1至6的垸基、碳原子數(shù)3至7的環(huán)垸基、碳原子數(shù)2至6的烯基、碳原子數(shù)1至6的烷氧基、-0>0)-112基、-NR3R4基、-NR3'R4'基、氧代基、飽和或不飽和雜環(huán)、碳原子數(shù)6至14的芳基等，存在上述取代基時，其個數(shù)代表性地為1至3個。作為"鹵素原子"，可以列舉例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。"碳原子數(shù)1至6的垸基"，表示碳原子數(shù)1至6的直鏈或支鏈垸基，可以列舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基等。作為"碳原子數(shù)3至7的環(huán)烷基"，可以列舉例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。作為"碳原子數(shù)2至6的烯基"，可以列舉例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、丁二烯基、己三烯基等。"碳原子數(shù)1至6的烷氧基"，表示碳原子數(shù)1至6的直鏈或支鏈烷氧基，可以列舉例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、正己氧基等。作為"-(CK))-W基"中的R2，可以列舉例如氫原子、羥基、碳原子數(shù)1至6的垸基、碳原子數(shù)1至6的垸氧基、^113114基、飽和或不飽和雜環(huán)基、碳原子數(shù)6至14的芳基等。作為"-NR3Rf及"-NR3'r4'基"中的R3、R4、R3'及R4'，各自可以相同或不同，可以列舉例如氫原子、羥基、碳原子數(shù)1至6的烷基、碳原子數(shù)1至6的垸氧基、氨基、單或二(C1-C6烷基)氨基、(C1-C6垸氧基)羰基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基、飽和或不飽和雜環(huán)基、碳原子數(shù)6至14的芳基等。另外，"-NRSrA基"及"-NRS'rA'基"各自可以形成飽和或不飽和的環(huán)狀氨基(特別是與鄰接的氮原子一起形成除了該鄰接的氮原子以外還可以具有選自由氮原子、氧原子及硫原子組成的組中的一個或兩個雜原子的5元或6元的飽和或不飽和環(huán)狀氨基)，可以列舉例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯垸基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、高哌啶基、咪唑基、吡咯基、咪唑垸基、瞎唑烷基、噻唑烷基、吡唑垸基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡唑基、三唑基等。作為"飽和或不飽和雜環(huán)"，可以列舉例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、高哌啶基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、妣咯基、聰唑基、異瞎唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、異p引哚基、卩引唑基、亞甲二氧苯基、亞乙二氧苯基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并隨唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2,3,4，5-四氫-3-氧代噠嗪-6-基等。作為"碳原子數(shù)6至14的芳基"，可以列舉例如苯基、萘基、蒽基等。"單或二(C1-C6垸基)氨基"表示具有1個或2個碳原子數(shù)1至6的直鏈或支鏈垸基作為取代基的氨基，可以列舉例如甲氨基、乙氨基、正丙氨基、正己氨基、二甲氨基、甲乙氨基、乙異丁氨基等。作為"(C1-C6烷基)羰基"，可以列舉例如乙?；?、丙?；?、丁?；取Ｗ鳛?(C1-C6垸氧基)羰基"，可以列舉例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、異戊氧羰基、新戊氧羰基、正己氧羰基等。作為"單或二(C1-C6烷基)氨基羰基"，可以列舉例如甲氨基羰基、乙氨基羰基、正丙氨羰基、異丙氨羰基、正丁氨羰基、異丁氨羰基、仲丁氨羰基、叔丁氨羰基、正戊氨羰基、異戊氨羰基、新戊氨羰基、正己氨羰基、二甲氨羰基、甲乙氨羰基、乙異丁氨羰基等。通式(I)中，作為R1表示的呋喃環(huán)具有的取代基或吡咯環(huán)可以具有的取代基，可以例示上述取代基，但優(yōu)選鹵素原子、氰基、硝基、碳原子數(shù)1至6的烷基、碳原子數(shù)3至7的環(huán)垸基、碳原子數(shù)2至6的烯基、或-(C-0)-W基[所述烷基、所述環(huán)垸基及所述烯基可以進一步具有上述取代基]，更優(yōu)選鹵素原子、氰基、硝基、碳原子數(shù)1至6的烷基、碳原子數(shù)2至6的烯基、或-^=0)-112基[所述垸基可以具有選自卣素原子、羥基及-NRS'R^基的取代基，所述烯基可以具有選自氰基、羧基及(C1-C6垸氧基)羰基的取代基]，作為W表示的吡咯環(huán)可以具有的取代基或呋喃環(huán)具有的取代基，特別優(yōu)選氰基、碳原子數(shù)1至6的烷基或-(CK))-R2基。通式(I)中，作為R1表示的呋喃環(huán)具有的取代基或吡咯環(huán)可以具有的取代基"鹵素原子"，可以例示上述鹵素原子，優(yōu)選氟原子、氯原子或溴原子，該鹵素原子的個數(shù)代表性地為l個。通式(I)中，作為R1表示的呋喃環(huán)具有的取代基或吡咯環(huán)可以具有的取代基"可以具有取代基的碳原子數(shù)1至6的烷基"的"碳原子數(shù)1至6的垸基"，可以例示上述的垸基，優(yōu)選碳原子數(shù)1至3的烷基，更優(yōu)選甲基或乙基。另外，作為"可以具有取代基的碳原子數(shù)1至6的烷基"的取代基，可以例示上述的取代基，優(yōu)選鹵素原子、羥基、二(C1-C6垸基)氨基或者飽和或不飽和雜環(huán)基，更優(yōu)選二(C1-C6垸基)氨基、吡咯垸基等環(huán)結構中具有1個氮原子作為雜原子的5元或6元雜環(huán)，該取代基的個數(shù)代表性地為1個。通式(I)中，作為R1表示的呋喃環(huán)具有的取代基或吡咯環(huán)可以具有的取代基"可以具有取代基的碳原子數(shù)3至7的環(huán)垸基"的"碳原子數(shù)3至7的環(huán)垸基"，可以例示上述的環(huán)垸基，優(yōu)選環(huán)戊基或者環(huán)己基。另外，作為"可以具有取代基的碳原子數(shù)3至7的環(huán)垸基"的取代基，可以例示上述的取代基，該取代基的個數(shù)代表性地為l個。通式(I)中，作為呋喃環(huán)具有的取代基或吡咯環(huán)可以具有的取代基"可以具有取代基的碳原子數(shù)2至6的烯基"的"碳原子數(shù)2至6的烯基"，可以例示上述的烯基，優(yōu)選乙烯基。另外，作為"可以具有取代基的碳原子數(shù)2至6的烯基"的取代基，可以例示上述的取代基，優(yōu)選可以列舉選自由氰基、羧基及(C1-C6垸氧基)羰基組成的組中的1至3個基團，更優(yōu)選氰基，該取代基的個數(shù)代表性地為1個。通式(I)中，作為W表示的"可以具有取代基的碳原子數(shù)1至6的垸基"的"碳原子數(shù)1至6的垸基"，可以例示上述的烷基，優(yōu)選碳原子數(shù)1至3的烷基，更優(yōu)選甲基或乙基。另外，作為"可以具有取代基的碳原子數(shù)1至6的烷基"的取代基，可以例示上述的取代基，該取代基的個數(shù)代表性地為1個。通式(I)中，作為W表示的"可以具有取代基的碳原子數(shù)1至6的烷氧基"的"碳原子數(shù)1至6的垸氧基"，可以例示上述的垸氧基，優(yōu)選碳原子數(shù)1至3的垸氧基，更優(yōu)選甲氧基或乙氧基，特別優(yōu)選乙氧基。另外，作為"可以具有取代基的碳原子數(shù)1至6的烷氧基"的取代基，可以例示上述的取代基，該取代基的個數(shù)代表性地為1個。通式(I)中，作為RS'和W表示的"碳原子數(shù)1至6的烷基"的"碳原子數(shù)1至6的垸基"，可以例示上述的垸基，優(yōu)選碳原子數(shù)l至3的烷基，更優(yōu)選甲基。通式(I)中，作為-RS'W基表示的"環(huán)結構中除了鄰接的氮原子以外還可以具有選自由氮原子、氧原子及硫原子組成的組中的一個或兩個雜原子的飽和或不飽和環(huán)狀氨基"，可以列舉例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯垸基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、高哌啶基、咪唑基、吡咯基、環(huán)己亞氨基、咪唑垸基、卩惡唑烷基、噻唑烷基、吡唑垸基、咪唑啉基、吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基等，優(yōu)選吡咯垸基。通式(I)中，作為^和114表示的"可以具有取代基的碳原子數(shù)1至6的垸基"的"碳原子數(shù)1至6的烷基"，可以例示上述的垸基，優(yōu)選碳原子數(shù)1至3的垸基，更優(yōu)選甲基、乙基或正丙基。另外，作為該"可以具有取代基的碳原子數(shù)1至6的垸基"的取代基，可以例示上述的取代基，優(yōu)選碳原子數(shù)3至7的環(huán)垸基、碳原子數(shù)1至6的烷氧基、二(C1-C6垸基)氨基、(Cl-C6烷基)羰基氨基、(Cl-C6垸氧基)羰基、羧基、飽和或不飽和雜環(huán)基(特別是環(huán)結構中具有1個或2個氮原子的飽和或不飽和的5元或6元雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以具有1個氧代基)、具有選自由鹵素原子、碳原子數(shù)1至6的垸氧基及亞甲二氧基組成的組中的l個或2個基團作為取代基的苯基，更優(yōu)選甲氧基、二甲氨基、乙酰胺基、甲氧羰基、乙氧羰基、羧基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、亞甲二氧苯基、二氯苯基、二甲氧基苯基、或2，3,4，5-四氫-3-氧代-P達嗪-6-基，這些取代基的個數(shù)代表性地為l個。通式(I)中，作為113和114表示的"可以具有取代基的碳原子數(shù)1至6的烷氧基"的"碳原子數(shù)1至6的垸氧基"，可以例示上述的烷氧基，優(yōu)選碳原子數(shù)1至3的烷氧基。作為"可以具有取代基的碳原子數(shù)1至6的垸氧基"的取代基，可以例示上述的取代基，其個數(shù)代表性地為1個。通式(I)中，作為RS和W表示的"可以具有取代基的單或二(C1-C6垸基)氨基"的"單或二(C1-C6垸基)氨基"，可以例示上述的單或二(Cl-C6烷基)氨基。另夕卜，作為"可以具有取代基的單或二(C1-C6烷基)氨基"的取代基，可以例示上述的取代基，其個數(shù)代表性地為l個。通式(I)中，作為RS和R"表示的"可以具有取代基的碳原子數(shù)6至14的芳基"的"碳原子數(shù)6至14的芳基"，可以例示上述的芳基，優(yōu)選苯基。作為"可以具有取代基的碳原子數(shù)6至14的芳基"的取代基，可以例示上述的取代基，優(yōu)選鹵素原子、氰基或者碳原子數(shù)1至6的垸氧基，更優(yōu)選氰基，其個數(shù)代表性地為l至3個，特別是1個。通式(I)中，作為W和W表示的"可以具有取代基的飽和或不飽和雜環(huán)"的"飽和或不飽和雜環(huán)"，可以例示上述的飽和或不飽和雜環(huán)，優(yōu)選單環(huán)或二環(huán)的飽和或不飽和雜環(huán)，更優(yōu)選嗎啉代基、異嗯唑基、B引哚基、亞甲二氧苯基、亞乙二氧苯基、二氫苯并呋喃基或苯并噻唑基。另外，作為"可以具有取代基的飽和或不飽和雜環(huán)"的取代基，可以例示上述的取代基，其個數(shù)代表性地為l至3個。通式(I)中，作為-NI^W表示的"與鄰接的氮原子一起形成環(huán)結構中除了該鄰接的氮原子以外還可以具有選自由氮原子、氧原子及硫原子組成的組中的一個或兩個雜原子的飽和或不飽和環(huán)狀氨基"，可以列舉例如氮雜環(huán)丁垸基、吡咯垸基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、高哌啶基、吡咯烷基、咪唑基、吡咯基、環(huán)己亞氨基、咪唑垸基、隨唑烷基、噻唑垸基、吡唑垸基、咪唑啉基、吡唑啉基、咪唑基、批唑基、三唑基等，優(yōu)選與鄰接的氮原子一起形成環(huán)結構中除了該鄰接的氮原子以外還可以具有選自由氮原子、氧原子及硫原子組成的組中的一個雜原子的5元或6元的飽和或不飽和環(huán)狀氨基，更優(yōu)選吡咯垸基、噻唑垸基、吡唑啉基、嗎啉代基、哌嗪基、哌啶基，進一步優(yōu)選吡咯烷基、吡唑啉基或嗎啉代基，特別優(yōu)選吡咯垸基或嗎啉代基。通式(I)中，作為-N^I^表示的"與鄰接的氮原子一起形成環(huán)結構中除了該鄰接的氮原子以外還可以具有選自由氮原子、氧原子及硫原子組成的組中的一個或兩個雜原子的飽和或不飽和環(huán)狀氨基"可以具有的取代基，可以例示上述的取代基，優(yōu)選(a)鹵素原子，(b)羥基，(c)氰基，(d)硝基，(e)甲?；?，(f)羧基，(g)碳原子數(shù)1至6的垸基，(h)碳原子數(shù)6至14的芳基，(i)(Cl-C6垸氧基)羰基，或(j)單或二(Cl-C6烷基)氨基羰基，該垸基(g)、該芳基(h)、該(C1-C6垸氧基)羰基(i)及該單或二(C1-C6垸基)氨基羰基(j)，可以進一步具有上述的取代基。上述飽和或不飽和雜環(huán)可以具有的取代基(特別是上述取代基(a)~(j))的個數(shù)為1至2個，特別是1個。上述(a)的"卣素原子"可以例示上述的鹵素原子。作為上述(g)的"可以具有取代基的碳原子數(shù)1至6的烷基"的"碳原子數(shù)1至6的垸基"，可以例示上述的烷基。作為"可以具有取代基的碳原子數(shù)1至6的烷基"的取代基，可以例示上述的取代基，其個數(shù)代表性地為l至3個。作為上述(h)的"可以具有取代基的碳原子數(shù)6至14的芳基"的"芳基"，可以例示上述的芳基，優(yōu)選苯基。作為"可以具有取代基的碳原子數(shù)6至14的芳基"的取代基，可以例示上述的取代基，其個數(shù)代表性地為1至3個。上述(i)的"可以具有取代基的(C1-C6烷氧基)羰基"的"碳原子數(shù)1至6的垸氧基羰基"，可以例示上述的垸氧基羰基，優(yōu)選乙氧羰基。作為"可以具有取代基的(C1-C6垸氧基)羰基"的取代基，可以例示上述的取代基，其個數(shù)代表性地為1至3個。作為上述(j)的"可以具有取代基的單或二(C1-C6垸基)氨基羰基"，可以例示上述的單或二(C1-C6烷基)氨基羰基。作為"可以具有取代基的單或二(C1-C6烷基)氨基羰基"的取代基，可以例示上述的取代基，優(yōu)選二(C1-C6垸基)氨基、碳原子數(shù)1至6的垸氧基、或者碳原子數(shù)3至7的環(huán)垸基，更優(yōu)選二甲氨基、甲氧基或環(huán)己基，其個數(shù)代表性地為1個。本發(fā)明的通式(I)表示的化合物中，更優(yōu)選以下列舉的化合物。(A)通式(I)中，Xi表示羰基；Ri表示具有2個或3個取代基的呋喃環(huán)、或者氮原子上結合有氫原子并且具有2個或3個取代基的吡咯環(huán)，構成該呋喃環(huán)及該吡咯環(huán)的2個碳原子上的取代基為碳原子數(shù)1至6的垸基，剩余的1個碳原子上結合有氫原子、或者結合有氰基或-(C-0)-W基作為取代基；RZ表示羥基、碳原子數(shù)1至3的烷氧基、或-NRSr"基；W和W中的一個為氫原子或碳原子數(shù)1至3的烷基，另一個表示氫原子、羥基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至3的垸基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至3的烷氧基、可以具有選自由鹵素原子、氰基及碳原子數(shù)1至6的垸氧基組成的組中的1至3個基團作為取代基的苯基、嗎啉代基、異嗯唑基、吲哚基、亞甲二氧苯基、亞乙二氧苯基、二氫苯并呋喃基、或苯并噻唑基，或者-NR3R4基表示吡咯烷基、噻唑烷基、吡唑啉基、嗎啉代基或哌嗪基的苯并咪唑化合物或其鹽。(B)通式(I)中，Xi表示羰基；Ri表示具有3個取代基并且在4位與苯并咪唑環(huán)結合的呋喃環(huán)、或者氮原子上結合有氫原子并具有3個取代基、并且在4位與苯并咪唑環(huán)結合的吡咯環(huán)，該呋喃環(huán)及該吡咯環(huán)上的取代基中，3位和5位的取代基表示碳原子數(shù)1至3的垸基，2位的取代基表示氰基或-(O0)-W基；f表示羥基、乙氧基、或-NRR"基；W和W中的一個為氫原子或碳原子數(shù)1至3的烷基，另一個表示氫原子、羥基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至3的垸基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至3的垸氧基、或可以具有選自由鹵素原子、氰基及碳原子數(shù)1至3的烷氧基組成的組中的1至3個基團作為取代基的苯基，或者-NR3R4基表示P比咯烷基、吡唑啉基或嗎啉代基的苯并咪唑化合物或其鹽。(C)通式(I)中，乂1表示羰基；W表示氮原子上結合有氫原子并具有3個取代基、并且在4位與苯并咪唑環(huán)結合的吡咯環(huán)，該吡咯環(huán)上的取代基中，3位和5位的取代基表示甲基，2位的取代基表示-(0=0)-!12基；W表示羥基、乙氧基、或-NWi^基；W和W中的一個為氫原子或碳原子數(shù)1至3的垸基，另一個表示可以具有取代基的碳原子數(shù)1至3的垸基、或碳原子數(shù)1至3的垸氧基，或者-NR3R4基表示吡咯烷基或嗎啉代基的苯并咪唑化合物或其鹽。上述(A)至(C)中，作為"可以具有取代基的碳原子數(shù)1至3的垸基"的取代基，可以例示碳原子數(shù)1至6的垸氧基、二(C1-C6烷基)氨基、乙酰胺基、(Cl-C6垸氧基)羰基、羧基、飽和或不飽和雜環(huán)基[優(yōu)選環(huán)結構中具有1個或2個氮原子的飽和或不飽和的5元或6元雜環(huán)(該雜環(huán)可以具有1個氧代基)，更優(yōu)選吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、2，3，4,5-四氫-3-氧代-卩達嗪-6-基]、碳原子數(shù)3至7的環(huán)垸基、或者具有鹵素原子及碳原子數(shù)1至6的烷氧基中的任何1個或2個作為取代基的苯基，其個數(shù)為l個。另外，上述(A)至(B)中，作為"可以具有取代基的碳原子數(shù)1至3的垸氧基"的取代基，可以例示上述的取代基，其個數(shù)代表性地為l個。上述(A)至(C)的化合物中，特別地可以列舉以下(A')至(C')的化合物。(A，)通式(I)中，X!表示羰基；Ri表示具有2個或3個取代基的呋喃環(huán)、或者氮原子上結合有氫原子并且具有2個或3個取代基的吡咯環(huán)，構成該呋喃環(huán)及該吡咯環(huán)的2個碳原子上的取代基為碳原子數(shù)1至6的烷基，剩余的1個碳原子上結合有氫原子、或者結合有氰基或-(0=0)-112基作為取代基；W表示羥基、碳原子數(shù)1至3的垸氧基、或-N^W基；W和W中的一個為氫原子或碳原子數(shù)1至3的烷基，另一個表示氫原子、羥基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至3的烷基(該烷基的取代基為碳原子數(shù)1至6的垸氧基、二(C1-C6垸基)氨基、乙酰胺基、(Cl-C6烷氧基)羰基、羧基、環(huán)結構中具有1個或2個氮原子的飽和或不飽和5元或6元雜環(huán)(該雜環(huán)可以具有1個氧代基)、碳原子數(shù)3至7的環(huán)烷基、或具有鹵素原子及碳原子數(shù)1至6的烷氧基中的任意1個或2個作為取代基的苯基)、碳原子數(shù)1至3的垸氧基、可以具有選自由齒素原子、氰基及碳原子數(shù)1至6的垸氧基組成的組中的1至3個基團作為取代基的苯基、嗎啉代基、異噁唑基、吲哚基、亞甲二氧苯基、亞乙二氧苯基、二氫苯并呋喃基、或苯并噻唑基，或者-NR3R4基表示吡咯烷基、噻唑烷基、吡唑啉基、嗎啉代基或哌嗪基的苯并咪唑化合物或其鹽。(B，)通式(I)中，乂1表示羰基；R1表示具有3個取代基并且在4位與苯并咪唑環(huán)結合的呋喃環(huán)、或者氮原子上結合有氫原子并具有3個取代基、并且在4位與苯并咪唑環(huán)結合的吡咯環(huán)，該呋喃環(huán)及該吡咯環(huán)上的取代基中，3位和5位的取代基表示碳原子數(shù)1至3的垸基，2位的取代基表示氰基或-(CK))-RZ基；R"表示羥基、乙氧基、或-NRSr"基；113和R4中的一個為氫原子或碳原子數(shù)1至3的烷基，另一個表示氫原子、羥基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至3的烷基(該烷基的取代基為碳原子數(shù)1至6的垸氧基、二(C1-C6烷基)氨基、乙酰胺基、(Cl-C6垸氧基)羰基、羧基、吡咯垸基、哌啶基、吡啶基、2,3,4，5-四氫-3-氧代-魅嗪-6-基、碳原子數(shù)3至7的環(huán)烷基、或具有鹵素原子及碳原子數(shù)1至6的垸氧基中的任意1個或2個作為取代基的苯基)、碳原子數(shù)1至3的烷氧基、或可以具有選自由鹵素原子、氰基及碳原子數(shù)l至3的垸氧基組成的組中的1至3個基團作為取代基的苯基，或者-Niei^基表示吡咯垸基、吡唑啉基或嗎啉代基的苯并咪唑化合物或其鹽。(C，)通式(I)中，乂1表示羰基；Ri表示氮原子上結合有氫原子并具有3個取代基、并且在4位與苯并咪唑環(huán)結合的吡咯環(huán)，該吡咯環(huán)上的取代基中，3位和5位的取代基表示甲基，2位的取代基表示-(C-0)-R2基；W表示羥基、乙氧基、或-NRSRA基；RS和W中的一個為氫原子或碳原子數(shù)l至3的烷基，另一個表示可以具有取代基的碳原子數(shù)1至3的垸基(該垸基的取代基為碳原子數(shù)1至6的烷氧基、二(C1-C6垸基)氨基、乙酰胺基、(Cl-C6烷氧基)羰基、羧基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、2，3,4,5-四氫-3-氧代-噠嗪-6-基、碳原子數(shù)3至7的環(huán)垸基、或具有鹵素原子及碳原子數(shù)1至6的烷氧基中的任意1個或2個作為取代基的苯基)、或碳原子數(shù)1至3的垸氧基，或者^^54基表示吡咯烷基或嗎啉代基的苯并咪唑化合物或其鹽。(D)上述通式(I)表示的化合物中，特別地可以列舉以下具體的化合物。另外，下述化合物名稱后的括號內的數(shù)字，表示后述的實施例中得到的化合物的編號。4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基呋喃-2-羧酰胺(2)(4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基-2-呋喃基羰基)吡咯垸(3)、N-(3，4-亞甲二氧苯基)甲基-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基呋喃-2-羧酰胺(4)、2-(2-甲?；?3，5-二甲基吡咯-4-基)-5-苯甲?；讲⑦溥?8)、2-(2-氰乙烯基-3,5-二甲基吡咯-4-基)-5-苯甲?；讲⑦溥?9)、4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酸(10)、N-甲基-N-(2-二甲氨基乙基)-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(11)、4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(12)、2-(2-氰基-3，5-二甲基吡咯-4-基)-5-苯甲?；讲⑦溥?13)、N-(甲氧基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(14)、(N-甲氧基-N-甲基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(15)、N-(3-甲氧基丙基)-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(16)、N-(3-二甲氨基丙基)-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(17)、N-(2-乙酰胺基乙基)-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(18)、N-(2-乙氧羰基乙基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(19)、N-(l-甲氧羰基甲基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(20)、^(2-羧基乙基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(21)、^(1-羧基甲基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(22)、N-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(23)、N-(2-哌啶-l-基-乙基)-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(24)、仏(環(huán)己基甲基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(25)、N-(5-甲基異噁唑-3-基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(26)、^(4-氰基苯基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(27)、N-(吲哚-5-基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(28)、N-(3,4-亞甲二氧苯基-l-基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(29)、N-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(30)、N-(苯并噻唑-6-基)-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(31)、N-(3，4-亞乙二氧苯基)-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基口比咯-2-羧酰胺(32)、N-(2-吡啶基甲基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(33)、N-(2-(2-吡啶基)乙基)-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(34)、N-(3,4-二氯芐基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(35)、N-(3，4-二甲氧基芐基)-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(36)、N-(3，4-亞甲二氧苯基甲基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(37)、N-(2,3,4,5-四氫-3-氧代-噠嗪-6-基-甲基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(38)、4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-基)羰基)吡咯烷(39)、((4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-基)羰基)嗎啉(40)、((4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-基)羰基)-4-苯基哌嗪(41)、((4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-基)羰基)吡唑啉(42)、((4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-基)羰基)-4-羥基哌錠(43)、((4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-基)羰基)-4-乙氧羰基哌啶(44)、((4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-基)羰基)哌啶-4-羧酸(45)、N-二甲氨基乙基-l-((4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-基)羰基)哌啶-4-羧酰胺(46)、N_甲基_N_(2-二甲氨基乙基)-1-((4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-基)羰基)哌啶-4-羧酰胺(47)、N-(3-二甲氨基丙基)-l-((4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基36吡咯-2-基)羰基)哌啶-4-羧酰胺(48)、N-(3-甲氧基丙基)-l-((4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-基)羰基)哌啶-4-羧酰胺(49)、N-環(huán)己基甲基-l-((4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-基)羰基)哌啶-4-羧酰胺(50)、(N,N-二甲基)-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(64)、(^羥基-^甲基)-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(65)、(N-甲基)-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑—2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(66)、(N-羥甲基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(67)、4-(5-苯氧基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酸乙酯(68)、4-(5-苯氧基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酸(69)、((4-(5-苯氧基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-基)-2-羰基)吡咯烷(70)、((4-(5-苯氧基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-基)-2-羰基)嗎啉(71)、N-(2-(2-吡啶基)乙基)-4-(5-苯氧基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(72)、N-(甲氧基)-4-(5-苯氧基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(73)、(>^甲氧基-^甲基)-4-(5-苯氧基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(74)、2-(2-氰基-3，5-二甲基吡咯-4-基)-5-苯氧基苯并咪唑(75)、4-(5-苯氧基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基呋喃-2-羧酰胺(76)、或者它們的鹽。(E)通式(I)表示的化合物中，特別優(yōu)選以下化合物。(4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基-2-呋喃基羰基)吡咯烷、4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酸、2-(2-氰基-3,5-二甲基吡咯-4-基)-5-苯甲酰基苯并咪唑、仏(甲氧基)-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺、(N-甲氧基-N-甲基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺、N-(3-二甲氨基丙基)-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺、N-(2-(2-吡啶基)乙基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺、((4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-基)羰基)嗎啉、((4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-基)羰基)吡唑啉、或(N，N-二甲基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺、或者它們的鹽。另外，本發(fā)明化合物(I)中，有時存在由苯并咪唑環(huán)造成的互變異構體、手性碳存在時由手性碳造成的光學異構體、其它異構體，本發(fā)明也包括所有將這些異構體分離得到的物質或者它們的混合物。另外，本發(fā)明化合物(I)中，也包含藥理學上容許的前藥。藥理學上容許的前藥，是指具有在溶劑分解等化學條件下或者生理學條件下能夠轉化為作為本發(fā)明醫(yī)藥的有效成分的化合物(I)的氨基、羥基、羧基或羰基等官能團的官能團的化合物。作為形成前藥的代表性官能團，可以列舉《醫(yī)藥品的開發(fā)》(廣川書店，1990年)第7巻163-198中記載的基團等。另外，本發(fā)明化合物(I)有時也形成酸加成鹽或與堿的鹽，所述鹽、特別是制藥學上容許的鹽也包含在本發(fā)明中。具體地，可以列舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、谷氨酸等有機酸的酸加成鹽；與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等的無機堿，甲胺、乙胺、葡甲胺、乙醇胺等有機堿，或賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸等堿性氨基酸的鹽；或銨鹽。另外，本發(fā)明也包含本發(fā)明化合物(I)及其鹽的各種水合物、溶劑化物以及多晶型物。本發(fā)明化合物的制造方法通式(I)表示的化合物，例如可以通過以下所示的方法制造。[方法l]反應路線1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>(I)上述反應路線1中，RS表示前述的R、xZ表示前述的Xt(下同)。本制造方法是利用常規(guī)方法使式(la)表示的二氨基苯衍生物或其鹽與式(lb)表示的醛衍生物進行環(huán)化反應而制造通式(I)表示的化合物的方法。反應可以相對于式(la)表示的二氨基苯衍生物1摩爾使用0.5至10摩爾、優(yōu)選0.8至2摩爾的式(lb)表示的醛衍生物，在0.5至IO摩爾、優(yōu)選0.8至3摩爾亞硫酸氫鈉、鐵氰化鉀、氯化鐵-氧等存在下、通常在乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯類、水、甲醇、乙醇、異丙醇等醇類、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、吡啶等對反應惰性的溶劑中、在O'C至180'C、優(yōu)選50'C至150'C下進行。另外，該反應也可以在相對于式(la)表示的二氨基苯衍生物1摩爾為0.5至10摩爾、優(yōu)選1至5摩爾甲酸、乙酸等有機酸、鹽酸、硫酸等無機酸存在下、在醇類、硝基苯、多磷酸等溶劑中、在0'C至20(TC、優(yōu)選50。C至18(TC下進行。上式(la)表示的二氨基苯衍生物是公知的，或者可以通過公知方法制造。另外，上式(lb)表示的醛衍生物是公知的，或者可以通過公知方法制造。[方法2]本制造方法是包括第一步驟和第二步驟的方法，其中，第一步驟是利用常規(guī)方法將式(la)表示的二氨基苯衍生物或其鹽與式(2b)表示的羧酸衍生物或其反應性衍生物酰胺化，從而得到式(Id)表示的酰胺基苯衍生物的步驟，第二步驟是使該式(Id)表示的酰胺基苯衍生物進行脫水反應而制造通式(I)表示的化合物的步驟。<第一步驟〉第一步驟中，作為化合物(2b)的反應性衍生物，可以列舉甲酯、乙酯、叔丁酯等通常的碳原子數(shù)1至6的垸基酯，酰氯、酰溴等酰鹵，?；B氮，與N-羥基苯并三唑、N-羥基琥珀酰亞胺、對硝基苯酚等的活性酯，與對稱型酸酐、垸基碳酸、對甲苯磺酸等的混合酸酐。另外，當使用游離酸使化合物(2b)反應時，或者在活性酯或酰鹵不分離的情況下使其反應時，優(yōu)選使用二環(huán)己基碳化二亞胺、羰二咪唑、疊氮基磷酸二苯酯、疊氮基磷酸二乙酯、l-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽、4-(4，6-二甲氧基-l,3，5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉錯氯化物等縮合劑。反應可以相對于式(la)表示的二氨基苯衍生物1摩爾使用0.5至10摩爾、優(yōu)選0.8至2摩爾的式(2b)表示的羧酸衍生物或其反應性衍生物，并且如果使用上述縮合劑，其使用量相對于式(la)表示的二氨基苯衍生物1摩爾為0.5至20摩爾、優(yōu)選0.8至3摩爾，另外，盡管隨使用的反應性衍生物或縮合劑而不同，但通常在二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類，苯、甲苯、二甲苯等芳烴類，乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)等醚類，乙酸乙酯等酯類，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等醇類，水、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、吡啶等對反應惰性的溶劑中，在-20'C至150°C、優(yōu)選O'C至IO(TC下進行。反應時，通過在相對于式(la)表示的二氨基苯衍生物1摩爾為0.5至20摩爾、優(yōu)選0.8至5摩爾的三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、N,N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、4-(N,N-二甲氨基)吡啶、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶等堿存在下進行反應，反應可以平滑地進行。<第二步驟〉第二步驟的脫水反應，可以在鹵代烴類、芳烴類、醚類等對反應惰性的有機溶劑中或無溶劑存在下、使用催化劑量至溶劑量的酸，在-20。C至20(TC、優(yōu)選2(TC至18(TC下進行。所使用的酸可以列舉鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸等。另外，上述式(2b)表示的羧酸衍生物是公知的，或者可以根據公知方法制造。<table>[方法3]反應路線3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>其反應性衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>本制造方法是具有第一步驟、第二步驟和第三步驟的方法，其中，第一步驟是利用常規(guī)方法將式(2a)表示的氨基硝基苯衍生物或其鹽與式(2b)表示的羧酸衍生物或其反應性衍生物酰胺化、得到式(lc)表示的酰胺基硝基苯衍生物的步驟，第二步驟是使得到的式(lc)表示的酰胺基硝基苯衍生物進行還原反應而得到酰胺基苯衍生物(ld)的步驟，以及第三步驟是通過脫水反應制造通式(I)表示的化合物的步驟。第一步驟的酰胺化反應可以根據方法2的第一步驟進行。第二步驟的還原反應，如果是將硝基還原而轉化為氨基的反應則可以使用任何反應條件，但是考慮酰胺基硝基苯衍生物(lc)的其它官能團的性質，需要選擇反應條件。優(yōu)選的是，在水、甲醇、乙醇、異丙醇等醇類，乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)等醚類，或者它們的混合溶劑中，在相對于式(1C)表示的酰胺基硝基苯衍生物1摩爾為1至30摩爾、優(yōu)選3至IO摩爾的氯化銨等銨鹽、肼水合物等存在下，在0'C至150。C、優(yōu)選20。C至12(TC下使0.01至5摩爾、優(yōu)選0.05至1摩爾的還原鐵、氯化錫、氯化鐵等具有還原性的金屬起作用的方法；或者，在醇類、醚類、乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯類，甲酸、乙酸等有機酸，或它們的混合溶劑中，在相對于式(lc)表示的酰胺基硝基苯衍生物1摩爾為0.001至1摩爾、優(yōu)選0.01至0.3摩爾的碳負載鈀、氧化鉑、阮內鎳等具有還原性的金屬存在下，在0'C至120'C、優(yōu)選20'C至10(TC下使氫氣在常壓或加壓下作用的方法；或者使用甲酸或甲酸銨、環(huán)己烯等作為氫源的方法等。第三步驟的脫水反應可以根據方法2的第二步驟進行。另外，上述式(2a)表示的氨基硝基苯衍生物或其鹽是公知的，或者可以通過公知方法制造。[方法4]本發(fā)明化合物中具有某種官能團的化合物，如下述反應路線4所示，可以通過將該官能團進行化學修飾而變換為其它的本發(fā)明化合物。反應路線4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>上述反應路線4中，Yi表示氧原子或氮原子，RS只要是羧酸的保護基即可，例如碳原子數(shù)1至6的垸基，NRrS表示前述的nr3r4，XZ表示前述的X1(下同)。式(I-la，I-lb)表示的具有(Cl-C6垸氧基)羰基的衍生物(可以通過前述反應路線1至3的任意方法制造)中，通過將酯基脫保護而得到式(I-2a，I-2b)表示的羧酸衍生物后，利用常規(guī)方法與式(5)表示的胺化合物縮合，由此可以得到酰胺衍生物(I-3a，I-3b)。艮P，第一步驟中，通過式(I-la，I-lb)表示的衍生物的酯基脫保護而變?yōu)槭?I-2a，I-2b)表示的羧酸衍生物，雖然隨116的種類而不同，但例如可以在甲基、乙基、正丙基等碳原子數(shù)1至6的垸基的情況下，在適當?shù)娜軇┲?，在相對?I-la，I-lb)表示的衍生物的酯基1摩爾為0.5至10摩爾、優(yōu)選1至5摩爾的氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿存在下，在-20。C至150°C、優(yōu)選0。C至IO(TC下反應得到。適當?shù)娜軇┤绻菍Ψ磻獩]有影響的溶劑，則沒有特別限制，可以列舉例如-水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、異丙醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜等，這些溶劑可以單獨使用也可以混合使用。第二步驟中，通過將式(5)表示的胺衍生物或其鹽與式(I-2a，I-2b)表示的羧酸衍生物或其反應性衍生物利用常規(guī)方法進行縮合，可以得到通式(I-3a,I-3b)表示的酰胺化合物。作為化合物(I-2a,I-2b)的反應性衍生物，可以列舉酰氯、酰溴等酰鹵，?；B氮，與N-羥基苯并三唑、N-羥基琥珀酰亞胺、對硝基苯酚等的活性酯，與對稱型酸酐、垸基碳酸、對甲苯磺酸等的混合酸酐。另外，利用游離酸使式(I-2a，I-2b)表示的羧酸衍生物或其反應性衍生物反應時，或者使其在活性酯或酰卣不分離的情況下反應時，優(yōu)選使用二環(huán)己基碳化二亞胺、羰二咪唑、疊氮基磷酸二苯酯、疊氮基磷酸二乙酯、l-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽、4-(4，6-二甲氧基-l,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉錯氯化物等縮合劑。反應可以相對于式(I-2a,I-2b)表示的羧酸衍生物或其反應性衍生物1摩爾使用0.5至10摩爾、優(yōu)選0.8至5摩爾的式(5)表示的胺衍生物或其鹽，并且在使用縮合劑的情況下，其使用量相對于式(I-2a,I-2b)表示的羧酸衍生物或其反應性衍生物1摩爾為0.5至20摩爾、優(yōu)選0.8至3摩爾，另外，雖然隨使用的反應性衍生物或縮合劑而不同，但反應通常在二氯甲烷、二氯乙垸、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類，苯、甲苯、二甲苯等芳烴類，乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)等醚類，乙酸乙酯等酯類，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等醇類，水、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、吡啶等對反應惰性的溶劑中，在-2(TC至150'C、優(yōu)選(TC至IOO'C下進行。反應時，通過在相對于式(I-2a，I-2b)表示的羧酸衍生物或其反應性衍生物1摩爾為0.5至20摩爾、優(yōu)選0.8至5摩爾的三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、N，N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、4-(N,N-二甲氨基)吡啶、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶等堿存在下進行反應，反應可以平滑地進行。另外，式(5)表示的胺化合物是公知的，或者可以通過公知方法制造。這樣得到的制造中間體及本發(fā)明化合物可以通過萃取、沉淀、懸浮洗滌、重結晶、蒸餾、柱層析等合成化學上常用的分離方法進行純化。醫(yī)藥組合物通式(I)表示的化合物或其鹽，因為能夠抑制前列腺素D合成酶、特別是造血型合成酶，所以作為前列腺素D合成酶抑制劑、特別是造血型前列腺素D合成酶的抑制劑有用。因此，本發(fā)明提供含有有效量的至少一種上述通式(I)表示的化合物或其藥理學上容許的鹽及藥學載體的醫(yī)藥組合物。另外，本發(fā)明也提供通式(I)表示的化合物或其鹽作為前列腺素D合成酶抑制劑、特別是造血型前列腺素D合成酶抑制劑的應用。這樣，通式(I)表示的化合物或其鹽，由于具有前列腺素D合成酶抑制作用，因此在預防或改善由來源于該酶的前列腺素D2或其代謝物引起的不希望的癥狀方面是有用的。特別地，通式(I)表示的化合物或其鹽，由于具有造血型合成酶抑制作用，因此，含有該化合物或其鹽的醫(yī)藥組合物對于哺乳動物特別是人，作為支氣管哮喘、花粉病、過敏性鼻炎、副鼻腔炎、中耳炎、過敏性結膜炎、春季結膜炎、特應性皮炎、接觸性皮炎、食物過敏等變應性疾病的預防劑和/或治療劑有用。通式(I)表示的化合物或其鹽，作為慢性阻塞性肺病、間質性肺炎、過敏性肺炎、嗜酸細胞性肺炎、關節(jié)風濕病、變性關節(jié)炎、炎性腸病、皮膚病(牛皮癬、濕疹、紅斑、搔癢和丘疹等)、肌炎、肌營養(yǎng)不良癥、PTCA后再狹窄、再灌注損傷、移植片排斥反應等炎癥性疾病的預防劑和/或治療劑有用，但不限于此。通式(I)表示的化合物或其鹽，也可以期待對阿爾茨海默氏病或腦損傷惡化的預防作用、和/或腦損傷預后的改善作用。另外，通式(I)表示的化合物或其鹽在治療、預防或改善粘液分泌障礙、生殖障礙、凝血障礙、疼痛、視覺問題、肥胖癥、以及免疫疾病和自體免疫疾病方面有用。另外，由于可以抑制細胞惡性轉化以及轉移瘤生長，因此可以用于癌癥治療，在成纖維細胞增殖、糖尿病性視網膜病及腫瘤血管新生等中出現(xiàn)的前列腺素D2或其代謝物介導的增殖障礙的治療和/或預防中也有用。另外，也可以抑制前列腺素D2誘發(fā)的平滑肌收縮，因此也可以用于不育癥、痛經、早產及嗜酸細胞關聯(lián)障礙的治療和/或預防。本發(fā)明化合物或其鹽應用于包括人在內的哺乳動物的上述疾病的治療或預防時，其給藥量當然要隨治療對象的疾病狀態(tài)或嚴重程度、以及通式(I)表示的化合物的種類及其給藥途徑等變化。另外，根據各個患者的年齡、體重、全身的健康狀態(tài)、性別、進食、給藥時間、排泄速度、藥劑并用以及應答而變化。一般地，有口服給藥和非口服給藥。給藥量一般為對上述疾病的治療有效的量，例如包括人在內的哺乳動物的體重每lkg—天的用量為約0.001至約100mg，優(yōu)選0.01至50mg/kg。另一方面，根據情況有時也可以使用該范圍以外的用量。可以將其有效量的本發(fā)明化合物或其鹽與藥學上容許的載體混合而制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等固體制劑、糖漿劑、注射劑等液體制劑、軟膏、洗劑、凝膠劑、霜劑等外用制劑等，通過口服或非口服(外用、吸入、皮下注射、動/靜脈注射、肌肉內注射、膀胱內注入、腦內注入、滴鼻、滴眼、栓劑)給藥。作為藥學上容許的載體，可以使用作為制劑材料慣用的各種有機或無機載體物質，在固體制劑中作為賦形劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑混合，在液體制劑中作為溶劑、增溶劑、助懸劑、等滲劑、緩沖劑、鎮(zhèn)痛劑等混合。另外，根據需要也可以使用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等制劑添加物。作為賦形劑的優(yōu)選例子，可以列舉例如乳糖、D-甘露醇、淀粉、結晶纖維素、輕質無水硅酸等。作為潤滑劑的優(yōu)選例子，可以列舉例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠態(tài)二氧化硅等。作為粘合劑的優(yōu)選例子，可以列舉例如結晶纖維素、白糖、D-甘露醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等。作為崩解劑的優(yōu)選例子，可以列舉例如淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉等。作為溶劑的優(yōu)選例子，可以列舉例如注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油等。作為增溶劑的優(yōu)選例子，可以列舉例如聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸芐酯、乙醇、三氨基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。作為助懸劑的優(yōu)選例子，可以列舉例如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯銨、芐索氯銨或單硬脂酸甘油酯等表面活性劑，例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等親水性高聚合物等。作為緩沖劑的優(yōu)選例子，可以列舉例如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等的緩沖液。作為鎮(zhèn)痛劑的優(yōu)選例子，可以列舉例如芐醇等。作為防腐劑的優(yōu)選例子，可以列舉例如對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、芐醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。作為抗氧化劑的優(yōu)選例子，可以列舉例如亞硫酸鹽、抗壞血酸鹽等。實施例以下通過實施例更具體地說明本發(fā)明，但是，這些實施例不限定本發(fā)明的范圍。另外，^-NMR光譜以TMS(四甲基硅垸)為內標物進行測定，以S值(ppm)表示化學位移。關于化學位移，括號內表示吸收形式、偶合常數(shù)(J值)及質子數(shù)。此外，對于吸收形式使用以下符號8=單峰，(1=雙峰，t-三重峰，q二四重峰，dcN雙雙峰，m-多重峰，br-寬峰，brs-寬單峰。另外，化合物的結構式使用下列符號Me-甲基，Et-乙基，Ph=苯基。實施例15-苯甲酰基-2-(2，4-二甲基呋喃-3-基)-苯并咪唑(1)向3，4-二氨基二苯甲酮(43mg,0.19mmo1)的甲醇(3ml)溶液中加入2,4-二甲氨基呋喃-3-羧酸(30mg,0.21mmo1)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉錯氯化物(65mg,0.23mmo1)，攪拌過夜后減壓蒸餾除去溶劑。向殘渣中加入氯仿/甲醇(7:1)和飽和碳酸鈉水溶液并攪拌30分鐘，然后，用同比率的氯仿/甲醇溶劑萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層并用無水硫酸鎂干燥。使用中壓硅膠快速柱層析(氯仿:甲醇=99:1)純化減壓蒸餾除去溶劑所得到的殘留物。將得到的縮合物溶解于乙酸(4ml)中，并在80'C下攪拌過夜，然后放冷至室溫，并蒸餾除去溶劑。使用中壓硅膠快速柱層析(氯仿:甲醇=99:1)純化所得到的殘渣，由此得到5-苯甲?；?2-(2,4-二甲基呋喃-3-基)-苯并咪唑(22mg，35%)，為茶色固體。熔點203-208°CiH-麗R(DMSO-d6):S(ppm)2.22(s,3H)、2.55(s，3H)、7.34-7.93(m，9H)、8.05(br，1H)。實施例24-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基呋喃-2-羧酰胺(2)實施例2(1)3，5-二甲基-4-乙氧羰基呋喃-2-羧酸(2的原料)將文獻中已知的2，4-二甲基-5-甲?；秽?3-羧酸乙酯(1.78g,9.1mmo1)溶解于乙酸(32ml)和水(8ml)的混合液中，加入氨基磺酸(1.19g,12.2mmo1)，用冰浴將混合物冷卻至0°C。添加亞氯酸鈉并攪拌2小時，然后向體系內添加水，并過濾析出的固體，得到3，5-二甲基-4-乙氧羰基呋喃-2-羧酸(1.01g，52%)，為白色固體。iH曙NMR(CDC13):S(ppm)1.38(t，J=7.3Hz,3H)、2.56(s,3H)、2.64(s，3H)、4.33(q，J=7.3Hz，2H)。實施例2(2)3,5-二甲基-4-乙氧羰基呋喃-2-羧酰胺(2的原料)向實施例2(1)中得到的3，5-二甲基-4-乙氧羰基呋喃-2-羧酸(250mg,1.18mmo1)的吡啶(4ml)溶液中加入l-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(248mg,1.30mmo1)及1-羥基苯并三唑一水合物(199mg,1.30mmo1)，接著加入28%氨水(0.19ml，11.8mmo1)并加熱至8(TC攪拌4小時。攪拌冷卻至室溫后，向體系內添加水并過濾析出的固體，得到3,5-二甲基-4-乙氧羰基呋喃-2-羧酰胺(176mg，71%)，為白色固體。^-NMR(CDC13):S(ppm)1.37(t，JK7.0Hz,3H)、2.56(s，3H)、2.59(s，3H)、4.32(q，J=7.0Hz，2H)。實施例2(3)4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基呋喃-2-羧酰胺(2)將實施例2(2)中得到的3，5-二甲基-4-乙氧羰基呋喃-2-羧酰胺(176mg,0.83mmo1)溶解于乙醇(4mD中，并加入4N氫氧化鈉水溶液0.13ml，在75。C下攪拌4小時。室溫下用1N鹽酸中和，并過濾蒸餾除去溶劑后析出的固體(粗羧酸)，將其直接用于下一步反應。向3，4-二氨基二苯甲酮(43mg，0.19mmo1)的甲醇(3ml)溶液中，添加上述粗羧酸(39mg,0.21mmo1)和4-(4，6-二甲氧基-l,3，5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉錙氯化物(65mg,0.23mmo1)，攪拌過夜后減壓蒸餾除去溶劑。向殘渣中加入氯仿/甲醇(7:1)和飽和碳酸鈉水溶液，攪拌30分鐘后，用同比率的氯仿/甲醇溶劑萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層并用無水硫酸鎂干燥。使用中壓硅膠快速柱層析(氯仿:甲醇=99:1)純化減壓蒸餾除去溶劑所得到的殘留物。將得到的縮合物溶解于乙酸(4ml)中，并在80'C下攪拌過夜。放冷至室溫并攪拌后，蒸餾除去溶劑，使用中壓硅膠快速柱層析(氯仿:甲醇=99:1)純化，得到4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基呋喃-2-羧酰胺(42mg，62%)，為黃色固體。熔點143-146°CiH國NMR(CDC13):S(ppm)2.67(s，3H)、2.72(s，3H)、5.76-6.22(br,2H)、7.85-7.47(m,9H)。實施例3(4-(5_苯甲?；讲⑦溥騙2_基)_3,5-二甲基-2-呋喃基羰基)吡咯垸實施例3(1).(3，5-二甲基-4-乙氧羰基-2-呋喃基羰基)卩比咯垸(3的原料)Et。2C、/^\根據實施例2(2)，通過使用吡咯垸代替28%的氨水，得至1」(3,5-二甲基-4-乙氧羰基-2-呋喃基羰基)吡咯垸(89%)，為白色固體。^-應R(CDC13):S(ppm)1.37(t,J-7.3Hz,3H)、1.92(br，4H)、2.49(s，3H)、2.57(s,3H)、3.62-3.73(m,4H)、4.31(q，J=7.3Hz,2H)。實施例3(2)(4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基-2-呋喃基羰基)B比咯烷(3)根據實施例2(3)，通過使用(3,5-二甲基-4-乙氧羰基-2-呋喃基羰基)批咯烷代替3,5-二甲基-4-乙氧羰基呋喃-2-羧酰胺，得到(4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基-2-呋喃基羰基)妣咯垸(59%)，為淡黃色固體。熔點112-114°CiH-NMR(DMSO-d6):S(ppm)1.85(br，4H)、2.44、2.46(sands,total3H)、2.58、2.60(sands，total3H)、3.46(br,2H)、3.74(br，2H)、7.42-7.99(m,8H)、12.56、12.67(sands,total1H)。N-(3,4-亞甲二氧苯基)甲基-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基呋喃-2-羧酰胺(4)根據實施例3，通過使用胡椒基胺代替吡咯烷，得到N-(3,4-亞甲二氧苯基)甲基-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基呋喃-2-羧酰胺(87mg,87%)，為淡黃色固體。熔點122-125°C^-應R(DMS0-d6):S(ppm)2.51、2.53(sands，total3H)、2.58、2.61(sands，total3H)、4.28-4.32(m,2H)、5.97(s,2H)、6.75-6.89(m，3H)、7.42-7.99(m，8H)、8.71(brs,1H)、12.57、12.68(sands，total1H)。實施例54-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)吡咯-2-羧酸(5)向吡咯-2-羧酸乙酯(3.0克)中加入乙醇(45ml)、硝基甲垸(45ml)、氯化鋁(7.2克)，在冰冷卻條件下緩慢滴加a,a-二氯甲基甲基醚(3.2實施例4克)，并在-20'C下靜置過夜。原料消失后，加乙醚和水進行萃取，將得到的有機層減壓濃縮，然后在減壓下加熱干燥。將得到的固體溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中，并緩慢地滴加到加熱至130。C的3,4-二氨基二苯甲酮(4.6克)、亞硫酸氫鈉(2.9克)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(30ml)中。在浴溫130'C下加熱5小時后，將反應液冷卻至室溫并加水攪拌，過濾析出的固體，并在減壓下加熱干燥。將得到的固體溶解于四氫呋喃(10ml)和乙醇(10ml)中，加入4N氫氧化鈉水溶液(15ml)并加熱回流4小時。原料消失后，將反應溶液冷卻至室溫然后加鹽酸水溶液進行中和，過濾析出的固體并在減壓下加熱干燥，從而得到4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)吡咯-2-羧酸(5.3克，75%)，為淡黃色固體。熔點239-241°C^-NMR(DMSO-d6):S(ppm):7.40(d，J=l,6Hz,1H)、7.55-7.77(m,8H)、7.87(s，1H)、12.3(br,1H)。實施例6((4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)口比咯-2-基)羰基)吡咯烷(6)將實施例5中得到的4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)吡咯-2-羧酸(130mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)和吡啶(2ml)中，加入吡咯烷(56mg)、l-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(112mg)、-羥基苯并三唑一水合物(80mg)，在浴溫80'C下加熱攪拌一夜。原料消失后放冷卻至室溫，并將反應液滴加到水中，過濾析出的固體后，在減壓下加熱干燥，得到((4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)吡咯-2-基)羰基)吡咯垸(118mg,78%)，為紅色固體。熔點160-162°CiH-HMR(DMSO-d6):S(ppm)1.86-2.04(m,4H)、3.48-3.92(m,4H)、7.28(s，1H)、7,55-7.77(m，9H)、12.0(br，1H)、12.8(br，1H)。實施例72-(2,4-二甲基吡咯-3-基)-5-苯甲?；讲⑦溥?7)將N,N-二甲基乙酰胺(5ml)加熱至13(TC，加入3，4-二氨基二苯甲酮(1.48克)和亞硫酸氫鈉(0.87克)并攪拌5分鐘后，加入2,4-二甲基-3-甲酰基-吡咯(1.03克)，并在13(TC下攪拌8小時。放冷至室溫并進行攪拌，向體系內添加水并過濾析出的固體，在減壓下加熱干燥，得到2-(2,4-二甲基吡咯-3-基)-5-苯甲?；讲⑦溥?1.78克,81%)，為茶色固體。熔點207-214°C力-NMR(DMSO-d6):S(ppm)2.22(s，3H)、2.37(s,3H)、5.79(s，1H)、7.55-7.88(m，8H)、11.15(s，lH)、12.97(s，1H)。實施例82-(2-甲?；?3,5-二甲基吡咯-4-基)-5-苯甲?；讲⑦溥?8)在室溫下向N,N-二甲基甲酰胺(15.9克)中緩慢滴加磷酰氯(2.43克)，并在室溫下攪拌30分鐘。向其中緩慢滴加實施例7中得到的2-(2，4-二甲基吡咯-3-基)-5-苯甲?；讲⑦溥?2.5克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液。攪拌2小時后，加入1N氫氧化鈉水溶液，50ml加熱到8(TC并攪拌2小時。原料消失后，向純化水中滴加反應液并過濾析出的固體，在減壓下加熱干燥，得到2-(2-甲酰基-3,5-二甲基吡咯-4-基)-5-苯甲?；讲⑦溥?1.63克，60%)，為茶色固體。熔點253-255°C'H-NMR(DMSO-d6):5(ppm)2.53(s，3H)、2.57(s,3H)、7,54-7.80(m,7H)、7.93(s，lH)、9.66(s，1H)、12.30(br，1H)。實施例92-(2-氰乙烯基-3，5-二甲基吡咯-4-基)-5-苯甲?；讲⑦溥?9)將實施例8中得到的2-(2-甲?；?3,5-二甲基吡咯-4-基)-5-苯甲?；讲⑦溥?105mg)溶解于四氫呋喃(2ml)中，加入氰甲基膦酸二乙酯(54mg)、甲醇鈉(33mg)，并在室溫下攪拌1小時。追加氰甲基膦酸二乙酯(54mg)，在浴溫6(TC下加熱4小時，然后用0.1N鹽酸水溶液中和反應混合物，加入氯仿(5ml)和水(2ml)，進行萃取洗滌后，濃縮有機層，殘渣用中壓硅膠快速柱層析(氯仿:乙酸乙酯=1:1)純化，并在減壓下加熱干燥，得到2-(2-氰乙烯基-3,5-二甲基吡咯-4-基)-5-苯甲酰基苯并咪唑(61.6mg,55%),為淡黃色固體。熔點201-203°C力陽NMR(DMSO-d6):S(ppm)2.36(s，3H)、2.54(s，3H)、5.79(d，J=16.0Hz，1H)、7.48-7.98(m,畫)、11.85(s,lH)。實施例104-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酸(10)'OH\^向3，4-二氨基二苯甲酮(1.6克)的N，N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液中，加入亞硫酸氫鈉(1.0克)和3，5-二甲基-4-甲?；量?2-羧酸乙酯(1.5克)，加熱至12(TC攪拌IO小時。放冷至室溫后，加入5%碳酸鈉水溶液(60克)并在室溫下攪拌，過濾析出的固體并用水洗滌。將得到的固體溶解于乙醇(15ml)和四氫呋喃(15ml)中，加入4N氫氧化鈉水溶液(20ml)并加熱回流12小時。原料消失后放冷至室溫，并用IN鹽酸水溶液中和，過濾析出的固體，得到4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酸(2.3克，90%)，為淡黃色固體。熔點192-194°C'H-畫R(DMSO-d6):5(ppm)2.49(s,3H)、2.55(s,3H)、7.49-8.01(m，8H)、11.63(brs，1H)、11.68-12.57(br，1H)。實施例11N-甲基-N-(2—二甲氨基乙基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(11)向實施例10中得到的4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酸(150mg,0.42mmo1)的吡啶(2ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(88mg，0.46mmo1)及1-羥基苯并三唑一水合物(70mg,0.46mmo1)，接著加入N，N,N，-三甲基乙二胺(43mg，0.42mmo1)并加熱。在內部溫度60'C下攪拌5小時，然后放冷至室溫并攪拌。蒸餾除去溶劑后，使用中壓硅膠快速柱層析(NH硅膠；氯仿:甲醇=98:2)純化，得到N-甲基-N-(2-二甲氨基乙基)-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(112mg,61%)，為淡黃色無定形物。iH-NMR(DMSO-d6):S(ppm)2.17(s,6H)、2.30(s,3H)、2.45、2.47(sands，total3H)、2.95-2.99(m，2H)、2.99(s，3H)、3.51(t,J=4.3Hz,2H)、7.56-7.89(m,8H)、7.89(brs，1H)、12.00、12，14(brsandbrs,total1H)。實施例124-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(12)根據實施例ll，使用7N的氨甲醇溶液代替N,N，N，-三甲基乙二胺,得到4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(55%)，為茶褐色固體。熔點188-190°C化NMR(DMSO-d6):S(ppm)2.47(s,3H)、2.49(s，3H)、6.99(br，2H)、7.54-7.77(m,7H)、7.91(s，1H)、11.4(s,1H)、12.02-12.39(br1H)。實施例132-(2-氰基-3,5-二甲基吡咯-4-基)-5-苯甲酰基苯并咪唑(13)實施例13(1)5-氰基-2,4-二甲基吡咯-3-甲醛OHC,/向N，N-二甲基甲酰胺(8.04克，llOmmol)中滴加磷酰氯(10.2ml,llOmmol)并攪拌1小時，然后，用30分鐘滴加文獻(Synthesis,1999,46)已知的2-氰基-3,5-二甲基吡咯(12.0g，lOOmmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液。攪拌3小時后，倒入冰水(約500g)中，并用固體碳酸氫鈉中和。用乙酸乙酯萃取反應液，并用水、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓蒸餾除去溶劑，并通過中壓硅膠快速柱層析(乙酸乙酯:氯仿=1:20~1:5)純化所得到的殘留物，得到5-氰基-2,4-二甲基吡咯-3-甲醛(7.96g，54%)，為淡黃色固體。熔點208-210°C^-NMR(CDC13):S(ppm)2.46(s,3H)、2.57(s,3H)、9,10(brs,1H)、9.97(s，lH)。實施例13(2)2-(2-氰基-3，5-二甲基吡咯-4-基)-5-苯甲酰基苯并咪唑(13)將3,4-二氨基二苯甲酮(6.37g，30mmo1)溶解于N,N-二甲基乙酰胺(90ml)中，加入亞硫酸氫鈉(3,43g,33mmo1)，加熱到130'C并在攪拌下滴加實施例13(1)中得到的5-氰基-2,4-二甲基吡咯-3-甲醛(4.89g，33mmo1)的N，N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液。在同溫度下將反應液攪拌12小時，然后減壓蒸餾除去溶劑，向得到的殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和水，過濾析出的固體，用水、乙醚洗滌，并減壓干燥。通過中壓硅膠快速柱層析(甲醇:氯仿=1:50~1:15)純化得到的粗晶，得到2-(2-氰基-3,5-二甲基吡咯-4-基)-5-苯甲酰基苯并咪唑(7.85g,77%)，為淡黃色固體。熔點159-163。C力-NMR(DMSO-d6):5(ppm)2.41(s，3H)、2.52(s,3H)、7.52-7.98(m，8H)、12.12-12.48(br，2H)。實施例14N-(甲氧基)-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(14)根據實施例11，使用O-甲基羥胺鹽酸鹽代替N，N，N，-三甲基乙二胺，得到^(甲氧基)-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(60%)，為茶色固體。熔點203-205。C^-雇R(DMS0-d6):S(ppm)2.45、2.45、2.47、2.48(sandsandsands，total6H)、3.71(s，3H)、7.56-7.95(m，8H)、10.75、10.77(sands，total1H)、11.46、11,50(sands,total1H)、12.14、12.28(sands,totalIH)。實施例15(N-甲氧基-N-甲基)-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(15)實施例15(1)3，5-二甲基-4-甲酰基吡咯-2-羧酸將文獻已知的3，5-二甲基-4-甲酰基吡咯-2-羧酸乙酯(19.52g，100mmol)懸浮于乙醇(100ml)和2N氫氧化鈉水溶液(100ml，200mmo1)中，加熱回流下攪拌4小時。反應結束后，在冰冷卻下加入水200ml、2N鹽酸水溶液100ml，過濾析出的固體，用水、乙醚洗滌，并減壓干燥，得到3,5-二甲基-4-甲?；量?2-羧酸(16.8g，97%)，為淡褐色固體。熔點233-237'CiH-NMR(DMSO-d6):S(ppm)2.45(s，3H)、2.48(s，3H)、9.90(s，1H)、11.95(brs，1H)、12.58(br，1H)。實施例15(2)(N-甲氧基-N-甲基)-3，5-二甲基-4-甲?；量?2-羧酰胺將實施例15(1)中得到的3，5-二甲基-4-甲酰基吡咯-2-羧酸(10.0g,60mmo1)懸浮于N,N-二甲基甲酰胺(120ml)中，在冰冷卻下加入1-羥基苯并三唑一水合物(9.65g，63mmo1)、l-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽Q2.65g，66mmol)、N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(7.02g，72mmo1)、三乙胺(12.6ml，90mmo1)，在室溫下攪拌16小時。向得到的反應液中加水，用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓蒸餾除去溶劑，并通過中壓硅膠快速柱層析(乙酸乙酯:氯仿=1:101:3)純化所得到的殘留物，得到(N-甲氧基-N-甲基)-3，5-二甲基-4-甲酰基吡咯-2-羧酰胺(6.32g,50%)，為淡黃色固體。熔點129-131°CH-NMR(CDC13):5(ppm)2.55(s，3H)、2.57(s，3H)、3.34(s,3H)、3.70(s，3H)、9.43(brs,1H)、10.04(s,1H)。實施例15(3)(N-甲氧基-N-甲基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(15)將3，4-二氨基二苯甲酮(5.31g，25mmo1)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(70ml)中，加入亞硫酸氫鈉(2.86g，27,5mmo1)，加熱到130。C并在攪拌下滴加實施例15(2)中得到的(^甲氧基-^甲基)-3，5-二甲基-4-甲?；量?2-羧酰胺(5.7Sg，27.5mmo1)的N，N-二甲基乙酰胺(15ml)溶液。在同溫度下將反應液攪拌16小時，然后向減壓蒸餾除去溶劑所得到的殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和水，過濾析出的固體，用水、乙醚洗滌，并減壓干燥。通過中壓硅膠快速柱層析(甲醇:氯仿=1:100-1:20)純化所得到的粗晶，得到(N-甲氧基-N-甲基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(7.25g，72%)，為淡黃色固體。熔點127-132°C!H-NMR(DMSO-d6):5(ppm)2.43(s,3H)、2.50(s，3H)、3.26(s,3H)、3.63(s,3H)、7.50-8.00(m，8H)、11.31(brs，1H)、12.20(br，lH)。實施例16N-(3-甲氧基丙基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(16)根據實施例11，使用3-甲氧基丙胺代替N，N，N，-三甲基乙二胺，得到N-(3-甲氧基丙基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(61%)，為白色固體。熔點256-258°C!H-NMR(畫SO-d6):S(ppm)1.73-1.79(m，2H)、2.48(s，3H)、2.50(s，3H)、3.26(s,3H)、3.28-3.33(m，2H)、3.41(t，J=6.5Hz，2H)、7.42(br,1H)、7.59-7.93(m，8H)、11.37(brs,1H)、12.09、12.24(brsandbrs，total1H)。實施例17N-(3-二甲氨基丙基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(17)根據實施例11，使用N,N-二甲基-l，3-丙二胺代替N,N,N，-三甲基乙二胺，得到^(3-二甲氨基丙基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(51%)，為白色固體。熔點238-248。C'H-畫R(DMSO-d6):S(ppm)1.63-1.69(m，2H)、2.16(s，6H)、2.31(t,J=7.1Hz,2H)、2.45(s,3H)、2.47(s,3H)、3.27-3.32(m，2H)、7.54-7.93(m，9H)、11.38(s，IH)、12.10、12.24(sands，total1H)。實施例18N-(2-乙酰胺基乙基)-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(18)根據實施例11，使用N-乙?；叶反鍺，N，N，-三甲基乙二胺，得到N-(2-乙酰胺基乙基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(67%)，為白色固體。熔點272-273°CiH-菌R(DMS0-d6):S(ppm)1.82(s，3H)、2.45(s,3H)、2.50(s,3H)、3.20-3.23(m，2H)、3.29-3.32(m,2H)、7.46-7.98(m,10H)、11.35、11.39(brsandbrs，total1H)、12.10、12.25(sands，total1H)。實施例19N-(2-乙氧羰基乙基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(19)根據實施例11，使用(3-丙氨酸乙酯鹽酸鹽代替N,N，N'-三甲基乙二胺，得到N-(2-乙氧羰基乙基)-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(65%)，為紫色固體。熔點135-137°C^-菌R(DMS0-d6):S(ppm)1.20(t，J=7.3Hz,3H)、2.47(s,3H)、2.50(s,3H)、2.58(t,J=6.8Hz，2H)、3.48-3.50(m,2H)、4.09(q，J-7.0Hz，2H)、7.36-7.98(m，IOH)、11.4(br，lH)。實施例20N-(l-甲氧羰基甲基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(20)根據實施例H，使用甘氨酸甲酯鹽酸鹽代替N，N，N，-三甲基乙二胺，得到N-(l-甲氧羰基甲基)-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(65%)，為紫色固體。熔點149-151°CiH-NMR(DMSO-d6):S(ppm)2.48(s，3H)、2.51(s,3H)、3.67(s，3H)、4.03(d,J-5.9Hz，2H)、7.37-8.02(m，9H)、11.55(br,1H)。實施例21^(2-羧基乙基)-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(21)將實施例19中得到的N-(2-乙氧羰基乙基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(300mg)溶解于四氫呋喃(5ml)和乙醇(5ml)中，加入4N氫氧化鈉水溶液UOml)并在室溫下攪拌l小時。用4N鹽酸水溶液中和反應液后，過濾析出的固體，并在減壓下加熱干燥，得到^(2-羧基乙基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(211mg，75%)，為紫色固體。熔點256-258°C^-NMR(DMSO-d6):S(ppm)2.40-2.50(m，2H)、2.47(s,3H)、2.50(s,3H)、3.38-3.53(m，2H)、7.54-7.95(m，IOH)、11.60(br,1H)。實施例22N-(1-羧基甲基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(22)根據實施例21,使用N-(l-甲氧羰基甲基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺代替N-(2-乙氧羰基乙基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺，得到^(1-羧基甲基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(67%)，為紫色固體。熔點274-276°CiH-NMR(DMSO-d6):5(ppm)2.47(s,3H)、2.54(s，3H)、3.79(brs，2H)、7.55-7.97(m，IOH)、11.9(br,1H)。實施例23N-(2-吡咯垸-l-基-乙基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(23)根據實施例11，使用l-(2-氨基乙基)吡咯垸代替N,N,N，-三甲基乙二胺，得到^(2-吡咯垸-1-基-乙基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(43%)，為淡黃色無定形物。iH-NMR(CDC13):S(ppm)1.70(br，4H)、2.23(s，3H)、2.29(s,3H)、2.57(br,4H)、2.71(br，2H)、3.48(br，2H)、6.96(br，1H)、7.46-8.19(m,9H)、10.36(s，1H)。實施例24N-(2-哌啶-l-基-乙基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(24)根據實施例11，使用l-(2-氨基乙基)哌啶代替N，N，N，-三甲基乙二胺，得到N-(2-哌啶-l-基-乙基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(71%)，為白色固體。熔點230-237。C化NMR(DMSO-d6):S(ppm)1.39(br，2H)、1.51(br，4H)、2.40-2.50(m,5H)、2.97-3,00(m,1H)、3.32-3.37(m,2H)、7.27(br,1H)、7.56-7.93(m，8H)、11.45(br,1H)、12.1、12.25(sands,total1H)。實施例25^(環(huán)己基甲基)-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(25)or^r^N、/^V^丫，根據實施例11，使用環(huán)己基甲胺代替N,N,N'-三甲基乙二胺，得到N-(環(huán)己基甲基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(73%),為白色固體。熔點254-255°C力隱麗R(DMS0-d6):S(ppm)0.91-0.97(m，2H)、1.17-1.22(m，3H)、1.51(br，1H)、1.63-1.75(m,5H)、2.46(s，3H)、2.49(s,3H)、3.10(t，JN6.1Hz，2H)、7.38-7.41(m，1H)、7.55-7.90(m,9H)、11.36(s,1H)。實施例26N-(5-甲基異瞎唑-3-基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(26)根據實施例11,使用3-氨基-5-甲基異噁唑代替N，N,N，-三甲基乙二胺，得到^(5-甲基異噁唑-3-基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(45%)，為淡黃色固體。熔點271-273°C力-畫R(DMSO-d6):5(ppm)2.41(s，3H)、2.57(s，3H)、2.59(s，3H)、6.73(s，1H)、7.59-7.99(m,8H)、8.11(s,1H)、10.77(s,1H)、12,56(s,1H)。實施例27>!-(4-氰基苯基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(27)根據實施例11，使用4-氰基苯胺代替N,N，N，-三甲基乙二胺，得到N-(4-氰基苯基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(38%)，為淡黃色固體。熔點252-254aCiH-NMR(DMSO-d6):5(ppm)2.51(s，3H)、2.58(s，3H)、7.58-8.07(m,12H)、10.6(br，1H)。實施例28N-(吲哚-5-基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(28)根據實施例11，使用5-氨基吲哚代替N,N,N，-三甲基乙二胺，得到N-(吲哚-5-基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(63%)，為淡黃色固體。熔點167-169°C^-NMR(DMSO-d6):S(ppm)2.53、2.55(sands，3H)、2.58、2.59(sands，3H)、6.40(t，J=2.2Hz，1H)、7.29-7.38(m，3H)、7.56-7.95(m，9H)、9.30(d,J-4.9Hz,1H)、11.00(brs，1H)、11.56、11.60(sands，total1H)、12.14、12.29(sands,total1H)。實施例29N-(3,4-亞甲二氧苯基-l-基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(29)根據實施例11，使用3,4-亞甲二氧苯胺代替N,N，N，-三甲基乙二胺，得到^(3，4-亞甲二氧苯基-1-基)-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(55%)，為淡黃色固體。熔點160-162。C'H-NMR(DMSO-d6):S(ppm)2.52(s，3H)、2.55(s,3H)、6.00(s,2H)、6.87(d，J-8.3Hz,1H)、7.07(dd,J=2.1,8.3Hz，1H)、7.39(d，J=2.1Hz，1H)、7.55-7.77(m，8H)、7.91(brs，1H)、9.41(s,1H)。實施例30N-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(30)根據實施例11，使用2，3-二氫-5-氨基苯并呋喃代替N,N,N，-三甲基乙二胺，得到^(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(63%)，為淡黃色固體。熔點170-172。C力-NMR(DMSO-d6):S(ppm)2.50(s，3H)、2.55(s,3H)、3.19(t,J=8.4Hz,2H)、4.52(t，J=8.4Hz,2H)、6.73(d,J=8.6Hz,1H)、7.30(s，1H)、7.31(d，J=8.4Hz，1H)、7.55-7.91(m，9H)、11.56(br，1H)、12.14、12.28(sands,total1H)。實施例31N-(苯并噻唑-6-基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(31)根據實施例11，使用6-氨基苯并噻唑代替N,N,N'-三甲基乙二胺，得到N-(苯并噻唑-6-基)-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(75%)，為淡黃色固體。熔點155-157°CiH-NMR(DMS0-d6):S(ppm)2.55(s,3H)、2.56(s，3H)、7.55-8.08(m，IIH)、8.62(s，1H)、9.27(s,1H)、9.79(s，1H)、11.71(s,1H)。實施例32N-(3，4-亞乙二氧苯基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(32)69根據實施例11，使用3，4-亞乙二氧苯胺代替N，N，N，-三甲基乙二胺，得到N-(3，4-亞乙二氧苯基)-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(63%)，為淡黃色固體。熔點145-147°CiH-NMR(DMSO-d6):5(ppm)2.53(s，3H)、2.55(s,3H)、4.13-4.30(m，4H)、6.81(d，J=9.0Hz，1H)、7.09(dd,J=9.0，2.0Hz，1H)、7.32(d，J=2.0Hz，lH)、7.55-7.98(m，8H)、9,32、9.34(sands,total1H)、11.55、11.59(sands,total1H)、12.14、12.29(sands,total1H)。實施例33N-(2-吡啶基甲基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(33)根據實施例11,使用2-氨基甲基吡啶代替N，N，N，-三甲基乙二胺,得到N-(2-吡啶基甲基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(87%)，為淡黃色無定形物。化畫R(DMS0-d6):5(ppm)2.48、2.50(sands,total3H)、2.55、2.57(sands,total3H)、4.59(br,2H)、7.28-8.05(m，12H)、8.53(s，1H)、11.51(br,1H)、12.14、12.28(sands,total1H)。實施例34N-(2-(2-吡啶基)乙基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(34)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>根據實施例11，使用2-(2-氨基乙基)吡啶代替N，N，N，-三甲基乙二胺，得到N-(2-(2-吡啶基)乙基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(54%)，為白色固體。熔點237.5-243.9°。iH-NMR(DMSO-d6):S(ppm)2.44(s，3H)、2.46(s,3H)、2.99-3.03(m，2H)、3.62-3.64(m,2H)、7.23-7.92(m，12H)、8.53(br,1H)、11.4(s，1H)、12.10，1H)。實施例35N-(3,4-二氯芐基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(35)根據實施例11，使用3，4-二氯芐基胺代替N,N,N，-三甲基乙二胺，得到N-(3，4-二氯芐基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(63%)，為紫色固體。熔點141-143°C力-NMR(DMSO-d6):S(ppm)2.48(s,3H)、2.53(s,3H)、4.46(d,J=5.4Hz,2H)、7.27-8.15(m,12H)、11.51(s，1H)。實施例36<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>根據實施例11，使用3，4-二甲氧基芐基胺代替N，N，N，-三甲基乙二胺，得到N-(3,4-二甲氧芐基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(68%)，為紫色固體。熔點120-122'C'H-NMR(DMSO-d6》S(ppm)2.47(s，3H)、2.54(s,3H)、3.73(s,3H)、3.75(s,3H)、4.41(d，J=5.4Hz,2H)、6.85-6.98(m，3H)、7.55-7.95(m，8H)、11.44(brs，1H)。實施例37N-(3,4-亞甲二氧苯基甲基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(37)根據實施例11，使用胡椒基胺代替N,N,N'-三甲基乙二胺，得到N-(3，4-亞甲二氧苯基甲基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(56%)，為淡黃色固體。熔點165-167°C力-NMR(DMSO-d6):5(ppm)2.47(s，3H)、2.50(s,3H)、4.38(d，J=5.6Hz，2H)、5.99(s，2H)、6,81-6.93(m，3H)、7,55-7.77(m,7H)、7.90(brs,1H)。實施例38^(2，3,4，5-四氫-3-氧代噠嗪-6-基-甲基)-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(38)根據實施例11，使用6-氨基甲基-4，5-二氫噠嗪-3(2H)-酮代替N，N，N，-三甲基乙二胺，得到N-(2，3，4,5-四氫-3-氧代噠嗪-6-基甲基)-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(14%)，為淡紅色固體。熔點287°CiH-NMR(DMSO-d6):5(ppm)2.29-2.33(m,2H)、2.46-2.50(m,2H)、2.50(s,6H)、4.10(s，2H)、7.56-7.93(m,8H)、10.60(s,1H)、11.48(br，1H)、12.13、12.28(sands,total1H)。實施例39((4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-基)羰基)吡咯垸(39)根據實施例11，使用吡咯烷代替N，N,N，-三甲基乙二胺，得到((4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-基)羰基)P比咯烷(73%)，為淡黃色固體。熔點155-157°CiH-雇R(DMSO-d6):S(ppm)1.85(br，4H)、2.48(s,3H)、2.50(s，3H)、3.48(br,4H)、7.55-7.77(m,8H)、7.89(s，1H)、11.3(s,1H)。實施例40((4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-基)羰基)嗎啉(40)根據實施例ll，使用嗎啉代替N，N，N，-三甲基乙二胺，得到((4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-基)羰基)嗎啉(65%)，為淡黃色固體。熔點201-203°C^-NMR(DMSO-d6):S(ppm)2.30(s,3H)、2.48(s，3H)、3.54(brs,4H)、3.61(brs,4H)、7.55-7.76(m，8H)、7.91(s，1H)、11.51(brs,1H)。實施例41((4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-基)羰基)-4-苯基哌嗪(41)根據實施例11，使用1-苯基哌嗪代替N，N，N，-三甲基乙二胺，得到((4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-基)羰基)-4-苯基哌嗪(70。/。)，為土黃色固體。熔點145-147°C^-雨R(DMSO-d6):S(ppm)2.33(s,3H)、2.23-2.57(m,2H)、2.50(s,3H)、3.01-3.54(m，4H)、3.70(br，2H)、6.82(t，J=7.3Hz，1H)、6.98(d，J=8.1Hz，2H)、7.15-7.28(m，2H)、7.55-8.08(m,8H)、11.43(brs,1H)。實施例42((4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-基)羰基)吡唑啉(42)根據實施例11，使用吡唑啉代替N,N，N，-三甲基乙二胺，得到((4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-基)羰基)吡唑啉(73%)，為淡黃色固體。熔點148-150°C'H-NMR(DMSO-d6):5(ppm)2.47(s,3H)、2.49(s，3H)、2.85-3.00(m,2H)、3.79-3.93(m，2H)、7.29(s,1H)、7.54-7.80(m,7H)、7.91(s,1H)、11.20(s，1H)、12.23(br，1H)。實施例43((4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-基)羰基)-4-羥基哌啶(43)根據實施例11，使用4-羥基哌啶代替N,N,N'-三甲基乙二胺，得到((4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-基)羰基)-4-羥基哌啶(55%)，為淡黃色固體。熔點288-290°CiH-NMR(DMSO-d6):S(ppm)1.27-1.48(m，2H)、1.69-1.87(m,2H)、2.28(s,3H)、2.47(s,3H)、3.14-3.35(m，2H)、3.65-3.97(m，3H)、4.78(s，1H)、7.52-7.96(m，8H)、11.43(s，1H)、11.85-12.33(br，1H)。實施例44((4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-基)羰基)-4-乙氧羰基哌啶(44)根據實施例11，使用異哌啶酸乙酯代替N,N,N'-三甲基乙二胺，得到((4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-基)羰基)-4-乙氧羰基哌啶(72%)，為茶色固體。熔點272-274°C力-NMR(CDC13):S(ppm)1.27(t，J=7.1Hz，3H)、1.74(br,2H)、1.97(br,2H)、2.35(brs，3H)、2.54(br，3H)、2.58-2,59(m，1H)、3.06-3.11(br，2H)、4.15(q,J=7.1Hz，2H)、4.22(br，2H)、7.47-8.15(m,8H)、10.52(br,1H)、11.53、11.60(sands，total1H)。實施例45((4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-基)羰基)哌啶-4-羧酸(45)向實施例44中得到的((4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-基)羰基)-4-乙氧羰基哌啶(4.19g，10.8mmo1)的乙醇(15ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(16.2ml,16.2rnmo1)，并在IO(TC下攪拌4小時。放冷至室溫并攪拌后，用6N鹽酸(12ml,16.2mmol)中和。過濾析出的固體，并減壓干燥，得到((4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-基)羰基)哌啶-4-羧酸(3.02g，78%)，為白色結晶。熔點267-27rC!H-顧R(CDC13):S(ppm)1.74(m，2H)、1.98(d，J=10Hz，2H)、2.35(s，3H)、2.53(s,3H)、2,58-2.59(m，1H)、3.14(dd，J=10，10Hz，2H)、4.20(d，J=10Hz,2H)、7.49-8.11(m，8H)、10,39(br，1H)、11.50(br，1H)。實施例46N-二甲氨基乙基-l-((4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-基)羰基)哌啶-4-羧酰胺(46)向實施例45中得到的((4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-基)羰基)哌啶-4-羧酸(70mg,0.15mmo1)的吡啶(4ml)溶液中加入l-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(31mg，0.16mmo1)及1-羥基苯并三唑一水合物(25mg，0.16mmo1)，接著加入N,N-二甲基乙二胺(13mg，0.15mmo1)并加熱。在內部溫度60。C下攪拌IO小時，然后放冷至室溫并攪拌。蒸餾除去溶劑，并使用中壓硅膠快速柱層析(NH硅膠；氯仿:甲醇-98:2)純化，得到N-二甲氨基乙基-l-((4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-基)羰基)哌啶-4-羧酰胺(44mg:55%)，為白色結晶。烙點258-260。C^-應R(DMSO-d6):5(ppm)1.48-1,72(m,4H)、2.13(s，6H)、2.26(brs，3H)、2.42、2.46(brsandbrs,total3H)、2.94-3.18(m，3H)、3.32(br4H)、4.09(br，2H)、7.55-7.90(m,8H)、11.42、11.46(sands,totaUH)、12.02、12.17(sands,total1H)。實施例47N_甲基_N-(2-二甲氨基乙基)-l-((4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-基)羰基)哌啶-4-羧酰胺(47)o根據實施例46，使用N,N,N，-三甲基乙二胺代替N,N-二甲基乙二胺，得到^甲基->1-(2-二甲氨基乙基)-1-((4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-基)羰基)哌啶-4-羧酰胺(68%)，為白色結晶。熔點264-266°C力陽雇R(CDC13):S(ppm)1.75(br，4H)、2.22(s，3H)、2.27(s，3H)、2.32、2.34(sands,total3H)、2.40(t，J=4.6Hz，1H)、2.47(t,J=4.6Hz,1H)、2.52、2.54(sands,total3H)、2.85(br,1H)、2.98-3.08(m，2H)、3.11(s,3H)、3.42-3.44(m,2H)、4.30(m,2H)、7.51-8.07(m,8H)、11.14(s，1H)、11.80(s，1H)。實施例48N-(3-二甲氨基丙基)-l-((4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-基)羰基)哌啶-4-羧酰胺(48)根據實施例46，使用N，N-二甲基-l,3-丙二胺代替N，N-二甲基乙二胺，得到N-(3-二甲氨基丙基)-l-((4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-基)羰基)哌啶-4-羧酰胺(41%)，為白色固體。熔點247-251°C'H-NMR(DMSO-d6):5(ppm)1.49-1.73(m,6H)、2.10(s,6H)、2.18(t,J=7.3Hz，2H)、2.27、2.28(sands,total3H)、2.39、2.50(sands,total3H)、2.95-3.12(m,5H)、4.11(br，2H)、7.56-7.91(m,8H)、11.42、11.46(brsandbrs，total1H)、12.02、12.17(sands，total1H)。實施例49N-(3-甲氧基丙基)-l-((4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-基)羰基)哌啶-4-羧酰胺(49)根據實施例46，使用3-甲氧基丙胺代替N，N-二甲基乙二胺，得到^(3-甲氧基丙基)-1-((4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-基)羰基)哌啶-4-羧酰胺(98%)，為白色固體。熔點289-291'C力-NMR(CDC13):S(ppm)1.72-1.87(m,6H)、2.34、2.36(sands，total3H)、2.37(m,1H)、2.53、2.55(sands，total3H)、3.03(dd,J-12.7,12.7Hz，2H)、3.25-3.38(m,2H)、3.34(s，3H)、3.46(t,J=5.7Hz，2H)、4.32(d,J=12.7Hz,2H)、6.82(brs,1H)、7.48-7.82(m,7H)、8.00、8.16(sands,total1H)、10.41、10.46(brsandbrs,total1H)、11.50、11.56(brsandbrs，totalIH)。實施例50N-環(huán)己基甲基-l-((4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-基)羰基)哌啶-4-羧酰胺(50)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>根據實施例46，使用環(huán)己基甲胺代替N，N-二甲基乙二胺，得到N-環(huán)己基甲基-l-((4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-基)羰基)哌啶-4-羧酰胺(64%)，為白色固體。熔點274-276°C'H-麗R(CDC13):S(ppm)1.71-1.86(m，4H)、1.95(br,5H)、2.33、2.34(sands,total3H)、2.53、2.54(sands，total3H)、2.59(br，2H)、2.99(br,5H)、3.30(br,4H)、4.29(d，J=12.0Hz，2H)、7.47-7.80(m，8H)、7.98、8.12(sands，total1H)、10.78、10.82(brsandbrs,total1H)、11.67、11.75(brandbr，totalIH)。實施例515-苯甲?；?2-(吡咯-2-基)苯并咪唑(51)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>將N，N-二甲基乙酰胺(5ml)加熱至13(TC，加入3,4-二氨基二苯甲酮(150mg，0.71mmol)和亞硫酸氫鈉(89mg,0.85mmol)并攪拌5分鐘，然后加入2-甲酰基吡咯(81mg,0.85mmol)并在130'C下攪拌1.5小時。放冷至室溫并進行攪拌，向體系內添加水，并過濾析出的結晶，得到5-苯甲?；?2-(吡咯-2-基)苯并咪唑(129mg,63%)，為淺黃色固體。熔點128-133°C^-NMR(DMSO-d6):S(ppm)6.26(s,1H)、6.96(s,1H)、7.04(s,1H)、7.55-7.77(m,8H)、7.89(s,1H)、11.92(s，lH)。實施例525-苯甲酰基-2-(3,5-二甲基吡咯-2-基)苯并咪唑(52)向3，4-二氨基二苯甲酮(150mg，0.71mmo1)的吡啶(3ml)溶液中加入3，5-二甲基吡咯-2-羧酸(99mg，0.71mmo1)，進一步加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(149mg,0.78mmo1)和1-羥基苯并三唑一水合物(119mg,0.78mmo1)，加熱至70'C并攪拌過夜。放冷至室溫并攪拌后，蒸餾除去溶劑，直接使用中壓硅膠快速柱層析(NH硅膠；氯仿:甲醇=98:2)進行純化，將所得到的油狀物質溶解于乙酸(3ml)中，并在IOO'C下加熱攪拌8小時。放冷至室溫并攪拌后，蒸餾除去溶劑，使用中壓硅膠快速柱層析(NH硅膠；氯仿:甲醇=98:2)進行純化，得到5-苯甲酰基-2-(3,5-二甲基吡咯-2-基)苯并咪唑(34mg，15%/2步)，為黃色固體。熔點225-229°C力-麗R(DMSO-d6):S(ppm)2.23(s，3H)、2.37(s,3H)、5.79(s,1H)、7.55-7.88(m，8H)、11.09、11.21(sands,total1H)、11.90、12.06(sands,total1H)。實施例535-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-2,4-二甲基吡咯-3-羧酸乙酯(53)實施例53(1)5-甲?；?2，4-二甲基吡咯-3-羧酸乙酯(53的原料)H將2.4-二乙氧羰基-3，5-二甲基吡咯(2.0克)溶解于乙醇(20ml)中，加入1N氫氧化鈉水溶液(20ml)，在浴溫80'C下加熱攪拌一夜。冷卻至室溫后，用鹽酸中和反應液，過濾析出的固體并在減壓下加熱千燥。將得到的固體溶解于三氟乙酸(20ml)中，在浴溫40。C下加熱攪拌1小時，然后在冰冷卻下緩慢地滴加原甲酸三乙酯(2.5ml)，升溫至室溫后攪拌2小時。減壓濃縮、蒸餾除去溶劑后，將殘渣加入飽和碳酸氫鈉水溶液中并攪拌，過濾析出的固體。用中壓硅膠快速柱層析(己烷:乙酸乙酯-5:ll:l)純化所得到的固體，并在減壓下加熱干燥，得到5-甲?；?2,4-二甲基吡咯-3-羧酸乙酯(1.21g,74%)，為淡黃色固體。實施例53(2)5_(5_苯甲酰基苯并咪唑_2_基)-2，4-二甲基吡咯-3-羧酸乙酯(53)nr"YV^rC02Et0向3，4-二氨基二苯甲酮(160mg)的N,N-二甲基乙酰胺(5ml)溶液中，加入亞硫酸氫鈉(101mg)和實施例53(1)中得到的5-甲酰基-2，4-二甲基吡咯-3-羧酸乙酯(146mg)，加熱至120。C并攪拌10小時。放冷至室溫后，加入5%碳酸鈉水溶液(6ml)并在室溫下攪拌。過濾析出的固體，得到5-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-2，4-二甲基吡咯-3-羧酸乙酯(248mg，85%)，為淡黃色固體。熔點185-187°ClH-NMR(DMSO-d6):S(ppm)1.32(t,J=7.2Hz,3H)、2.50(s,3H)、2.52(s,3H)、4.29(q，J=7.2Hz,2H)、7.55-7.77(m,7H)、7.95(s,IH)、11.8(brs，IH)。實施例545-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-2,4-二甲基吡咯-3-羧酸(54)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>將實施例53(2)中得到的5-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-2,4-二甲基吡咯-3-羧酸乙酯(200mg)溶解于乙醇(5ml)和四氫呋喃(5ml)中，加入4N氫氧化鈉水溶液(10ml)并加熱回流12小時。原料消失后放冷至室溫，并用1N鹽酸水溶液中和，過濾析出的固體，得到5-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-2，4-二甲基吡咯-3-羧酸(139mg,75%),為淡黃色固體。熔點>300°C'H-NMR(DMSO-d6):5(ppm)2.50(s，3H)、2.63(s,3H)、7.55-7-77(m,8H)、7,90(s，1H)、12.20(br，1H)。實施例552-(5-吡咯垸-l-基-甲基呋喃-2-基)-5-苯甲?；讲⑦溥?55)實施例55(1)5-吡咯烷-l-基-甲基呋喃-2-羧酸乙酯(55的原料)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>向5-氯甲基呋喃-2-羧酸乙酯(l.Og,5.3mmo1)的N,N-二甲基乙酰胺(15ml)溶液中加入吡咯垸(0.75g,10.6mmo1)，在室溫下攪拌24小時。蒸餾除去溶劑后，使用中壓硅膠快速柱層析(NH硅膠；氯仿:甲醇=98:2)純化，得到5-吡咯烷-l-基-甲基呋喃-2-羧酸乙酯(793mg，67%)。^-NMR(DMSO-d6):S(ppm)1.70(br，3H)、2.54(br，4H)、3.17(br，4H)、3.70(s，2H)、4.29(br,2H)、6.59(s,1H)、6.75(br,1H)。實施例55(2)5-吡咯烷-l-基-甲基呋喃-2-羧酸(55的原料)將實施例55(1)中得到的5-吡咯垸-l-基-甲基呋喃-2-羧酸乙酯(770mg,3.45mmo1)溶解于乙醇(4ml)中，滴加1N氫氧化鈉水溶液(5.17ml)，并攪拌過夜。用1N鹽酸水溶液(5.17ml)中和后蒸餾除去乙醇，并干燥，得到混有氯化鈉的5-吡咯烷-l-基-甲基呋喃-2-羧酸(1.08g含有38重量％氯化鈉，quant.)，為白色固體。實施例55(3)2-(5-吡咯垸-l-基-甲基呋喃-2-基)-5-苯甲?；讲⑦溥?55)向3,4-二氨基二苯甲酮(150mg,0.71mmo1)的吡啶(3ml)溶液中加入5-吡咯烷-l-基-甲基呋喃-2-羧酸(純度62%,223mg，0.71mmo1)，進一步加入l-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(149mg，0.78mmo1)禾nl-羥基苯并三唑一水合物(119mg,0.78mno1)，加熱至70'C并攪拌過夜。放冷至室溫并攪拌后，蒸餾除去溶劑，直接用中壓硅膠快速柱層析(NH硅膠；氯仿:甲醇=98:2)純化，將所得到的油狀物質溶解于乙酸(3ml)中，并在100。C下加熱攪拌8小時。放冷至室溫并攪拌后，蒸餾除去溶劑，使用中壓硅膠快速柱層析(NH硅膠；氯仿:甲醇=98:2)進行純化，得到2-(5-吡咯垸-l-基-甲基呋喃-2-基)-5-苯甲?；讲⑦溥?143mg，55。/。/2步)，為黃色油狀物。^-雇R(CDC13):S(ppm)1.90(br，4H)、2.81(br，4H)、3.88(s,2H)、6,45(d,J=3.5Hz，1H)、7.19(d，J=3.5Hz，1H)、7.44-7.84(m，8H)、8.10(s,1H)。實施例562_(5-二甲氨基甲基呋喃-2-基)-5-苯甲?；讲⑦溥?56)根據實施例55，使用二甲胺代替吡咯烷，得到2-(5-二甲氨基甲基呋喃-2-基)-5-苯甲?；讲⑦溥?203mg,83%)，為淡黃色無定形物。i關MR(DMSO-d6):S(ppm)2.21(s,6H)、3.59(s，2H)、6.56(d，J=3.2Hz，1H)、7.22(d，J=3.2Hz,1H)、7.54-7.92(m，8H)、13.23(br,1H)。實施例575-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)呋喃-2-羧酸(57)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>將N,N-二甲基乙酰胺(5ml)加熱至13(TC，加入3，4-二氨基二苯甲酮(63mg，0.30mmo1)和亞硫酸氫鈉(37mg，0.36mmo1)，并攪拌5分鐘，然后加入5-甲?；秽?2-羧酸(50mg，0.36mmo1)，在130'C下攪拌1.5小時。放冷至室溫并進行攪拌，向體系內加水，過濾析出的固體，得到5-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)呋喃-2-羧酸(63mg，64%)，為淺黃色固體。熔點170。C!H-NMR(DMSO-d6):S(ppm)7.39-8.01(m，IOH)、13.61(s,1H)。實施例582-(5-溴呋喃-2-基)-5-苯甲?；讲⑦溥?58)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>根據實施例1，使用5-溴呋喃-2-羧酸代替2.4-二甲基呋喃-3-羧酸，得到2-(5-溴呋喃-2-基)-5-苯甲酰基苯并咪唑(92%)，為黃色固體。熔點167-172。CiH-雇R(CDC13):S(ppm)6.59(d，J=3.4Hz,1H)、7.23(d，J=3.4Hz:1H)、7.41-7.81(m,8H)、8.06(s，1H)。實施例59(4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-2-呋喃基羰基)枇咯烷(59)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>向實施例57中得到的5-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)呋喃-2-羧酸(100mg，0.30mmol)和吡啶(4ml)溶液中加入l-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(63mg,0.33mmo1)及1-羥基苯并三唑一水合物(51mg,0.33mmo1)，接著加入吡咯烷(21mg，0.30mmo1)并加熱。在70。C下攪拌6小時，然后放冷至室溫并攪拌。蒸餾除去溶劑，并使用中壓硅膠快速柱層析(NH硅膠；氯仿:甲醇=98:2)純化，得到(4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-2-呋喃基羰基)吡咯垸(102mg，88%)，為褐色油狀物質。'H-畫R(CDC13):5(ppm)1.95-2.10(m,4H)、3.68(t,J=6.8Hz,2H)、3.82(t,J=6.8Hz，2H)、7.04(d,J=3.7Hz，1H)、7.32(d，J=3.7Hz,1H)、7.45-7.83(m，8H)、8.12(s，1H)。實施例605-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)呋喃-2-羧酰胺(60)根據實施例59，使用28%氨水代替吡咯垸，得到5-(5-苯甲酰基苯并咪唑_2_基)呋喃_2-羧酰胺(96%)，為褐色油狀物質。iH-NMR(CDC13):S(ppm)6.58-8.19(m，12H)、12.76(s,1H)。實施例61N-(2-二甲氨基乙基)-5-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)呋喃-2-羧酰胺(61)根據實施例59，使用N,N-二甲基乙二胺代替吡咯垸，得到N-(2-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>二甲氨基乙基)-5-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)呋喃-2-羧酰胺(64%)，為褐色油狀物質。!H-NMR(CDC13):5(ppm)2.32(s,6H)、3.22(br,2H)、3.56(br,2H)、5.51(br,1H)、7.19-8.09(m，IIH)。實施例62^(3,4-亞甲二氧苯基甲基)-5-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)呋喃-2-羧酰胺(62)根據實施例59，使用胡椒基胺代替吡咯垸，得到N-(3,4-亞甲二氧苯基甲基)-5-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)呋喃-2-羧酰胺(77%)，為褐色油狀物質。'H-NMR(CDC13):S(ppm)4.42(s，2H)、5.85(s,2H)、6.63-7.96(m,15H)。實施例63<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>(4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-2-呋喃基羰基)噻唑烷(63)根據實施例59，使用噻唑垸代替吡咯垸，得到(4-(5-苯甲?；讲⑦溥騙2_基)_2_呋喃基羰基)噻唑垸(64%)，為褐色油狀物質。!H-NMR(CDC13):S(ppm)2.25(s，2H)、3.12-3.26(m，4H)、7.28(d,J=3.6Hz,1H)、7.34(d，J=3.6Hz,1H)、7.48-7.82(m,8H)、8.08(s，1H)。實施例64<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>(N，N-二甲基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3.5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(64)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>根據實施例11，使用40%二甲胺水溶液代替N,N,N，-三甲基乙二胺，得到(^1^-二甲基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3.5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(95%)，為淡黃色固體。熔點165-170°CtH-NMR(DMSO-d6):5(ppm)2.28,2.30(sands,total3H),2.50，2.51(sands，total3H),3.01(s,6H)，7.53-7.98(m,8H)，11.38，11.42(brsandbrs，totalIH)，12.03，12.17(brsandbrs，totalIH)。實施例65(N－羥基-N-甲基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3.5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(65)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>根據實施例11，使用N-甲基羥胺鹽酸鹽代替N,N，N，-三甲基乙二胺，得至(J(N-羥基-N-甲基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3.5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(41%)，為淡黃色固體。熔點227-229°C(分解)1H-NMR(DMSO-d6):S(ppm)2.38-2.57(m，6H),3.30(s,3H)，7.54-8.00(m,8H),9.92(s,1H)，11.19，11.23(brsandbrs,total1H)，12.11，12.25(sands，total1H)。實施例66(N-甲基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3.5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(66)根據實施例11，使用40。/o甲胺水溶液代替N,N，N'-三甲基乙二胺，得到(N-甲基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3.5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(81%)，為淡黃色固體。熔點188-190°CiH-NMR(DMSO-d6):S(ppm)2.41-2.53(m，6H),2.78，2.79(sands，total3H)，7.33-7.47(br，IH),7.52-7.99(m,8H)，11.36，11.40(brsandbrs，total1H),12.11,12.26(sands，total1H)。實施例67(N-羥甲基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3.5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(67)向實施例12中得到的4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(358mg，l.Ommol)的二甲亞砜(3ml)溶液中加入37%甲醛水溶液(0.17ml)和1N氫氧化鈉水溶液(0.02ml)，在室溫下攪拌2天。向反應液中加水，過濾析出的固體，用水洗滌，并減壓干燥。通過中壓硅膠快速柱層析(甲醇:氯仿=1:15~1:10)純化得到的粗晶，得至U(N-羥甲基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3.5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(76%)，為淡黃色固體。熔點196-210°C力-畫R(DMSO-d6):5(ppm)2.48(s,3H)，2.53(s,3H)，4.72(dd，J=6.6，6.6Hz，2H)，5.59(t,J=6.6Hz，1H)，7.53-7.78(m，7H)，7.91(s，1H),8.03(t,J=6.3Hz，1H),11.44(brs,1H)，12.10-12.18(br,1H)。實施例684-(5-苯氧基苯并咪唑-2-基)-3.5-二甲基吡咯-2-羧酸乙酯(68)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>向文獻已知的4-苯氧基-l,2-苯二胺(1.60g，8.0mmo1)的N,N-二甲基乙酰胺(25ml)溶液中加入亞硫酸氫鈉(0.87g,8.4mmo1)和3，5-二甲基-4-甲?；量?2-羧酸乙酯U.64g，8.4mmo1)，加熱至110。C并攪拌18小時。將得到的反應液放冷至室溫，加入5%碳酸鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓下蒸餾除去溶劑，通過中壓硅膠快速柱層析(甲醇:氯仿=1:100~1:30)純化所得到的殘留物，得到4-(5-苯氧基苯并咪唑-2-基)-3.5-二甲基吡咯-2-羧酸乙酯(2.27g，76%)，為淡黃色固體。熔點239-242。C^-NMR(CDC13):S(ppm)1.39(t，J=7.1Hz，3H)，2.57(s，6H)，4.35(q，J=7.1Hz,2H),6.96-7.82(m，8H)，8.94(brs,1H)，9.17(br,1H)。實施例694-(5-苯氧基苯并咪唑-2-基)-3.5-二甲基吡咯-2-羧酸(69)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>將實施例6S中得到的4-(5-苯氧基苯并咪唑-2-基)-3.5-二甲基吡咯-2-羧酸乙酯(1.88g，5.0mmo1)溶解于乙醇(10ml)和四氫呋喃(5ml)中，加入4N氫氧化鈉水溶液(6ml,24mmo1)，在80。C下攪拌6小時。將得到的反應液冷卻至0'C，用1N鹽酸水溶液中和，過濾析出的固體，用水洗滌，并減壓干燥，得到4-(5-苯氧基苯并咪唑-2-基)-3.5-二甲基吡咯-2-羧酸(1.70g,98%)，為淡黃色固體。熔點167-172°C(分解)'H-NMR(DMSO-d6):S(ppm)2.42(s，3H),2.47(s，3H)，6.85-7.16(m，5H),7.30-7.38(m,2H)，7.54(d，J=8.6Hz，1H),11.44(brs，1H),11.50-12.38(br，3H)。實施例70((4-(5-苯氧基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-基)-2-羰基)吡咯烷(70)向實施例69中得到的4-(5-苯氧基苯并咪唑-2-基)-3.5-二甲基吡咯-2-羧酸(174mg，0.5mmo1)的N,N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入1-羥基苯并三唑一水合物(84mg，0.55mmo1)、l-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺(115mg,0.6mmo1)、吡咯烷(0.06ml，0.75mmo1)，在6(TC下攪拌19小時。將得到的反應液放冷至室溫，加入水、飽和碳酸氫鈉水溶液，過濾析出的固體。通過中壓硅膠快速柱層析(甲醇:氯仿=1:20~1:10)純化得到的粗晶，得到((4-(5-苯氧基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-基)-2-羰基)吡咯垸(116mg，58%)，為淡黃色固體。熔點251-254。C4-麗R(CDC13):S(ppm)1.90(br,4H),2.25(s,3H)，2.28(s，3H),3.55(br，4H),6.91-7.72(m,8H)，9.44(s，1H)，10.30(brs,1H)。實施例71((4-(5-苯氧基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-基)-2-羰基)嗎啉(71)根據實施例70，使用嗎啉代替吡咯垸，得到((4-(5-苯氧基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-基)-2-羰基)嗎啉(67%)，為淡黃色固體。熔點268-270。C!H-NMR(CDC13):5(ppm)2.24(s,3H)，2.28(s,3H),3.38-3.82(m,8H)，6.91-7.12(m,4H),7.21-7.73(m,4H),9.43(s，1H),10.00(brs，1H)。實施例72N-(2-(2-吡啶基)乙基)-4-(5-苯氧基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(72)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>根據實施例70，使用2-(2-氨基乙基)口比啶代替吡咯烷，得到>^-(2-(2-吡啶基)乙基)-4-(5-苯氧基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(76%)，為淡黃色固體。烙點290-293。C^-NMR(DMSO-d6):5(ppm)2.42(s，3H)，2.43(s,3H)，3.01(t，J=7.1Hz,2H)，3.64(dt,J=12.5，7.1Hz，2H),6.83-7.84(m，12H),8.43-8.65(m，1H),11.31(s,1H)，11.81,11.92(sands，total1H)。實施例73N-(甲氧基)-4-(5-苯氧基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(73)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>根據實施例70，使用O-甲基羥胺鹽酸鹽代替吡咯垸，得到N-(甲氧基》4-(5-苯氧基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(71%)，為淡黃色固體。熔點166-168°C力-麗R(CDC13):S(ppm)2.43(s,6H)，3.71(s,3H),6.83-7.64(m，8H)，10.71(s，1H)，11.3S(s,1H),11.83，11.94(sands,total1H)。實施例74(^甲氧基-^甲基)-4-(5-苯氧基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(74)根據實施例15(3)，使用4-苯氧基-l，2-苯二胺代替3,4-二氨基二苯甲酮，得到(N-甲氧基-N-甲基)-4-(5-苯氧基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(74%)，為淡黃色固體。熔點130-134°C^國顧R(CDC13):S(ppm)2.57(s，6H)，3.35(s，3H)，3.72(s，3H)，6.92-7.85(m，8H),9.14-9.43(br,2H).實施例752-(2-氰基-3,5-二甲基吡咯-4-基)-5-苯氧基苯并咪唑(75)根據實施例13(2)，使用4-苯氧基-l,2-苯二胺代替3，4-二氨基二苯甲酮，得到2-(2-氰基-3，5-二甲基吡咯-4-基)-5-苯氧基苯并咪唑(77%)，為淡黃色固體。熔點278-280。C'H-畫R(CDC13):S(ppm)2.42(s，3H)，2.48(s,3H),6.90-7.77(m，8H)，10.61(brs,1H)，11.31(s,1H)。實施例764-(5-苯氧基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基呋喃-2-羧酰胺(76)根據實施例2(3)，使用4-苯氧基-l，2-苯二胺代替3,4-二氨基二苯甲酮，得到4-(5-苯氧基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基呋喃-2-羧酰胺(59%)，為淡黃色固體。熔點248-251'C'H-NMR(DMSO-d6):S(ppm)2.49(s,3H),2.57(s,3H),6.89-7.86(m,10H),12.27(brs,1H)。4-(5-(4-吡啶基硫基)-6-苯氧基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酸乙酯向根據文獻(日本特開2000-026430號公報)記載的方法合成的4-苯氧基-2-硝基-5-(4-吡啶基硫基)苯胺2.75g(8.10mmo1)中加入鐵粉2.0g(35.8mmo1)得到混合物，加入1N氯化銨水溶液10ml(lO.Ommol)并在85。C下攪拌3小時。然后，使反應液回到室溫，加入乙酸乙酯60ml并使用硅藻土過濾除去不溶物。將得到的濾液分液，用水洗滌乙酸乙酯層，并用無水硫酸鎂干燥。過濾后，將濾液濃縮，然后減壓干燥，得到粗二胺(2.0g)。將得到的粗二胺l.Og(3.23mmo1)溶解于N,N-二甲基乙酰胺15ml中，加入亞硫酸氫鈉0.37g(3.55mmo1)和3，5-二甲基-4-甲?；量?2-羧酸乙酯0.69g(3.53mmo1)，加熱至130'C并攪拌16小時。放冷至室溫后，減壓蒸餾除去溶劑，向得到的殘留物中加入5%碳酸氫鈉水溶液，過濾析出的固體，用水洗滌，并減壓千燥。使用中壓硅膠快速柱層析(甲醇:氯仿=1:50~1:10)純化得到的粗晶，得到4-(5-(4-吡啶基硫基)-6-苯氧基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酸乙酯(0.75g,48%)，為無定形物。'H-NMR(DMSO-d6)S(ppm):1.35(t,J=7.2Hz，3H),2.46(s,3H),比較例12.55(s，3H),4.29(q，J=7.2Hz),7.10-7.80(m，9H)，8.23-8.36(m，2H)11.61(br，1H)，12.20(br，IH)。比較例2(N，N-二甲基)-4-(5-(4-吡啶基硫基)-6-苯氧基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺向比較例1中得到的4-(5-(4-吡啶基硫基)-6-苯氧基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酸乙酯0.48g(1.0mmo1)中加入乙醇5ml和IN氫氧化鈉水溶液3.5ml(3.5mmol)，在6(TC下攪拌17小時。放冷后濃縮反應液，加水并濾出不溶物。用2N鹽酸水溶液中和濾液，過濾析出的固體，用水洗滌并減壓干燥，得到粗羧酸(0.22g)。將粗羧酸0.2g(0.4mmo1)溶解于N,N-二甲基甲酰胺3ml中，加入l-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺92mg(0.5mmo1)、40%二甲胺水溶液0.25ml(2.2mmo1)，并在60'C下攪拌18小時。將反應液放冷至室溫，并減壓蒸餾除去溶劑。使用中壓硅膠快速柱層析(甲醇:氯仿=1:100~1:10)純化得到的殘留物，得到(N，N-二甲基)-4-(5-(4-吡啶基硫基)-6-苯氧基苯并咪唑_2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺(83mg，43%)，為無定形物。^陽NMR(DMSO-d6)S(ppm):2.44-2.55(m,6H),3.02(s，6H)，7.08-7.81(m，9H)，S.33-8.47(m，2H)，11.56(br，1H)，12.18(br，1H)。比較例3比較例3(1)2-糠醛-5-磷酸二乙酯EtO'OEt將2-呋喃糠醛二乙基縮醛(13.6g,80mmol)的四氫呋喃(30ml)溶液冷卻至-78。C,滴加1.6M的正丁基鋰-己垸溶液(50ml,80mmo1)，并在同溫度下攪拌1小時。向得到的反應液中滴加氯磷酸二乙酯(12.7ml,88mmo1)，并在同溫度下攪拌30分鐘，然后加入飽和氯化銨水溶液。過濾除去析出的固體，將濾液在減壓下蒸餾除去溶劑，向得到的殘留物中加水，并用乙酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓下蒸餾除去溶劑，向得到的殘留物中加入80%乙酸(100ml)，在9(TC下攪拌4小時。將反應液冷卻至室溫后，減壓蒸餾除去溶劑，向得到的殘留物中加水，并用乙酸乙酯萃取，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓下蒸餾除去溶劑，通過中壓硅膠快速柱層析(乙酸乙酯:己垸-l:l5:l)純化得到的殘留物，得到2-糠醛-5-磷酸二乙酯(1.65g,9%),為淡黃色油狀物。iH隱NMR(CDC13):S(ppm)1.30-1.50(m，6H)，4.02-4.35(m,4H),7.18-7.32(m，2H)，9.80(s，1H)。比較例3(2)5-二苯甲酮-2-(2-二乙基膦?；?5-呋喃基)苯并咪唑向3,4-二氨基二苯甲酮(0.85g，4.Ommo1)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入亞硫酸氫鈉(0.46g,4.4腿o1)，并加熱至10(TC。滴加比較例3(1)中得到的2-糠醛-5-磷酸二乙酯(1.16g，5.0mmo1)的N,N-二甲基甲酰胺(5ml)，在同溫度下攪拌3小時。將得到的反應液放冷至室溫后，加入5%碳酸鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑后，減壓下蒸餾除去溶劑，通過中壓硅膠快速柱層析(乙酸乙酯:氯仿=1:5~1:1)純化得到的殘留物，得到5-二苯甲酮-2-(2-二乙基膦酰基-5-呋喃基)苯并咪唑(1.05g，62%)，為淡黃色油狀物。'H-NMR(CDC13):S(ppm)1.38(t,J=7.1Hz，6H)，4.13-4.35(m4H),7.20-8.28(m,畫)，10.65-11.38(br,1H)。比較例3(3)5-二苯甲酮-2-(2-膦?；?5-呋喃基)苯并咪唑二水合物向比較例3(2)中得到的5-二苯甲酮-2-(2-二乙基膦?；?5-呋喃基)苯并咪唑(424mg，l.Ommol)中加入47Q/o氫溴酸(6.0nil)和水(4.0ml)，在IO(TC下攪拌8小時。將得到的反應液放冷至室溫，減壓下蒸餾除去溶劑，向得到的殘留物中加水，并過濾析出的固體，用水洗滌并減壓干燥，得到5-二苯甲酮-2-(2-膦?；?5-呋喃基)苯并咪唑二水合物(359mg，89%)，為淡黃色固體。熔點224-229°CC18H13N205P+2H20的元素分析計算值C:53.47%;H:4.24%;N:6.93%;實測值C:53.74%;H:4.19%;N:6.92%.i關MR(DMSO-d6):S(ppm)7.08-7.17(m,1H),7.31-7.39(m,1H)，7.53-7.87(m,9H),7.97(s,1H)。實驗例l:造血型合成酶抑制作用根據Urade，Y.等的方法(J.Biol.Chem.262，3820-3825(1987))進行。艮P，將反應液(49(iL);100mMTris-HCl(pH8.0)、lmM還原型谷胱甘肽、0.1mg/mLy-球蛋白、人的造血型合成酶(適量)和試驗化合物(最終濃度0.01至100pM)在25'C下預培養(yǎng)5分鐘。另夕卜，在溶劑對照組(Control組)中添加最終濃度1。/。的DMSO溶液。然后，添加["C]前列腺素H2(最終濃度10pM)lpL來引發(fā)反應。反應開始l分鐘后添加-2(TC的反應停止液(乙醚/甲醇/lM檸檬酸(30/4/1)250|_iL)使反應停止。將反應停止后的上層部(有機溶劑相)的5(HlL在TLC板上點樣，在-20。C下展開45分鐘(展開劑:乙醚/甲醇/乙酸(容量比=90/2/1))。將板干燥后，在成像板上曝光1小時至一天，使用圖像分析器(富士膠片)分析相當于前列腺素D2的放射活性。計算前列腺素D2條帶在每一個泳道所占的比例(％)，由各實驗中設置的Control組的抑制率計算試驗化合物對造血型合成酶的50%抑制濃度(IC50值)。結果示于表1至表3。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>表3<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>從以上結果可以看出，本發(fā)明化合物作為造血型合成酶抑制劑比已知的HQL-79具有更優(yōu)良的造血型合成酶抑制活性。實驗例2:大鼠肺泡灌洗液中前列腺素D2產生抑制作用給7周大的雄性BrawnNorway大鼠背部皮下注射含有l(wèi)mg的卵白蛋白和明礬4mg的生理鹽水溶液lmL/只，進一步通過腹腔內給用百日咳毒素死菌0.06mg，進行自動致敏。致敏14天后吸入2%卵白蛋白10分鐘，吸入后1小時回收肺泡灌洗液。肺泡灌洗液中的PGD2量使用EIAkit測定。試驗化合物(10mg/kg)在抗原吸入前2小時口服給用。結果如表4所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>從以上結果可以看出，本發(fā)明化合物通過10mg/kg口服給用能強烈地抑制肺泡灌洗液中的PGD2量。實驗例3:豚鼠的抗原誘發(fā)的鼻塞的改善作用向5周大的雄性Std:Hartley系豚鼠背部皮下注射lrng/mL的卵白蛋白生理鹽水溶液lmL/只，進行自動致敏(初次致敏)。初次致敏1周后和2周后，使用微量移液管將10mg/mL卵白蛋白生理鹽水溶液每次20^iL地向兩側鼻腔內給用(滴鼻致敏)。初次致敏3周后，使用微量移液管將20mg/mL卵白蛋白生理鹽水溶液每次lO)iL地向兩側鼻腔內給用，引起鼻炎反應。使用綜合呼吸功能測定系統(tǒng)(Pulmos-I,M丄P.S.公司)，在用卵白蛋白滴鼻前、10分鐘后、2、3、4、5、6和7小時后分別測定一次呼吸100次的鼻氣道阻力(nasalairwayresistance,nRaw),將其平均值作為各測定時間的nRaw。nPaw增加率的計算式如下所示。各測定時間的nRaw增加率(％)=(各測定時間的nRaw-誘發(fā)前的nPaw)+誘發(fā)前的nRawX100鼻塞的評價通過計算誘發(fā)3至7小時后nRaw增加率的曲線下面積(AUC3—7小吋)進行。另外，13~7小時表示誘發(fā)3至7小時后nRaw的增加率。小吋=1/2(I3小時+2XI4小時+2X15小時+2X16小時+I7小時)為了通過PDG2產生抑制確認鼻塞效果，選擇化合物15作為代表性化合物，從初次致敏后一周的滴鼻致敏至初次致敏3周后的誘發(fā)日，每天一次反復口服給用15天。另外，滴鼻致敏日(初次致敏l周后及2周后)與誘發(fā)日，在卵白蛋白鼻腔內給用前1小時口服給用。作為陽性對照物質，使用鼻塞改善作用強的白三烯拮抗藥Pranlukast和血栓素拮抗藥Ramatoroban。結果如下表5所示。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>化合物15的3、10、30mg/kg的反復口服給用，用量依賴性地抑制由抗原誘發(fā)的鼻塞(鼻氣道阻力的上升AUC3.7,m)，其抑制率分別為60.8%、76.5%和92.8%?；衔?5的10mg/kg的鼻塞改善作用與Pranlukast或Ramatroban的30mg/kg給用時的效果等效，在同一給藥量30mg/kg下，顯示出比這些陽性對照物質更強的改善作用。以下，列舉以本發(fā)明化合物為活性成分的制劑例。制劑例l:片劑實施例15的化合物50mg玉米淀粉50mg微晶纖維素50mg羥丙基纖維素15mg乳糖47mg滑石2mg硬脂酸鎂2mg乙基纖維素30mg不飽和甘油酯2mg二氧化鈦2mg以上述混合比例、根據常規(guī)方法制備每1片為250mg的片劑。制劑例2:顆粒劑實施例19的化合物300mg乳糖540mg玉米淀粉lOOmg羥丙基纖維素50mg滑石10mg以上述混合比例、根據常規(guī)方法制備每一包為lOOOmg的顆粒劑。制劑例3:膠囊劑實施例20的化合物lOOmg乳糖30mg玉米淀粉50mg微晶纖維素10mg硬脂酸鎂3mg以上述混合比例、根據常規(guī)方法制備每個膠囊為193mg的膠囊劑。制劑例4:注射劑實施例21的化合物100mg氯化鈉3.5mg注射用蒸餾水適量(每一安瓿為2ml)以上述混合比例、根據常規(guī)方法制備注射劑。制劑例5:糖漿劑實施例27的化合物200mg精制白糖60g對羥基苯甲酸乙酯5mg對羥基苯甲酸丁酯5mg香料適量著色料適量純化水適量以上述混合比例、根據常規(guī)方法制備糖漿劑。制劑例6:栓劑實施例35的化合物300mgWitepsolW-351400mg(注冊商標，從月桂酸至硬脂酸的飽和脂肪酸的單、二及三甘油酯混合物，DynamiteNobel公司制)以上述混合比例根據常規(guī)方法制備了栓劑。產業(yè)實用性根據本發(fā)明，提供作為前列腺素D合成酶抑制劑有用的上述通式(I)表示的苯并咪唑化合物或其鹽。本發(fā)明的苯并咪唑化合物或其鹽具有優(yōu)良的前列腺素D合成酶抑制活性。因此，本發(fā)明的該苯并咪唑化合物或其鹽基于其優(yōu)良的前列腺素D合成酶抑制活性，作為前列腺素D2或其代謝物所參與的疾病，例如變應性疾病或者炎癥性疾病的預防和/或治療劑、阿爾茨海默氏病及腦損傷的惡化抑制劑有用，并且可以期待具有其它有用的藥效。權利要求1.下述通式(I)表示的苯并咪唑化合物或其鹽，式中，X1表示氧原子或羰基，R1表示具有1至3個取代基的呋喃環(huán)或可以具有1至3個取代基的吡咯環(huán)；條件是不包括該取代基為磷酸基或磷酸酯基的通式(I)表示的化合物。2.權利要求l所述的苯并咪唑化合物或其鹽，其中，^為羰基。3.權利要求l所述的苯并咪唑化合物或其鹽，其中，Xi表示氧原子或羰基；r1表示具有1至3個取代基的呋喃環(huán)或可以具有1至3個取代基的吡咯環(huán)；該吡咯環(huán)或呋喃環(huán)上的取代基選自由鹵素原子、氰基、硝基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至6的烷基、可以具有取代基的碳原子數(shù)3至7的環(huán)垸基、可以具有取代基的碳原子數(shù)2至6的烯基及-(c-o)-r2基組成的組；W表示氫原子、羥基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至6的烷基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至6的烷氧基、或-NRSr"基；W和r"分別相同或不同，表示氫原子、羥基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至6的垸基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至6的烷氧基、氨基、可以具有取代基的單或二(c1-c6垸基)氨基、可以具有取代基的碳原子數(shù)6至14的芳基、或者可以具有取代基的飽和或不飽和雜環(huán)基，或者r3和r4可以與鄰接的氮原子一起形成環(huán)結構中除了該鄰接的氮原子以外還可以具有選自由氮原子、氧原子及硫原子組成的組中的一個或兩個雜原子的飽和或不飽和環(huán)狀氨基，該環(huán)狀氨基可以具有取代基。4.權利要求1所述的苯并咪唑化合物或其鹽，其中，X'表示羰基，R1表示具有1至3個取代基的呋喃環(huán)或可以具有1至3個取代基的吡咯環(huán)；該吡咯環(huán)或呋喃環(huán)上的取代基為鹵素原子、氰基、硝基、可以具有選自由鹵素原子、羥基及-NRS'W基組成的組中的1至3個基團作為取代基的碳原子數(shù)1至6的垸基、可以具有選自由氰基、羧基及(C1-C6烷氧基)羰基組成的組中的1至3個基團作為取代基的碳原子數(shù)2至6的烯基、或者-0>0)-112基；W表示氫原子、羥基、碳原子數(shù)1至6的烷氧基、或-NWi^基；113'和114'分別相同或不同，表示氫原子或者碳原子數(shù)1至6的烷基，或者W和W可以與鄰接的氮原子一起形成環(huán)結構中除了該鄰接的氮原子以外還可以具有選自由氮原子、氧原子及硫原子組成的組中的一個或兩個雜原子的飽和或不飽和環(huán)狀氨基；W和W中的一個為氫原子或碳原子數(shù)1至6的烷基，另一個表示氫原子、羥基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至6的烷基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至6的烷氧基、氰基、可以具有取代基的單或二(Cl-C6垸基)氨基、可以具有取代基的碳原子數(shù)6至14的芳基、或者可以具有取代基的單環(huán)或二環(huán)的飽和或不飽和雜環(huán)基，或者R3和R4可以與鄰接的氮原子一起形成環(huán)結構中除了該鄰接的氮原子以外還可以具有選自由氮原子、氧原子及硫原子組成的組中的一個雜原子的飽和或不飽和環(huán)狀氨基，該環(huán)狀氨基可以具有選自由卣素原子、羥基、氰基、硝基、甲酰基、羧基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至6的烷基、可以具有取代基的碳原子數(shù)6至14的芳基、可以具有取代基的(C1-C6垸氧基)羰基及可以具有取代基的單或二(C1-C6垸基)氨基羰基組成的組中的1至3個基團作為取代基。5.權利要求1所述的苯并咪唑化合物或其鹽，其中，乂1表示羰基；W表示具有l(wèi)至3個取代基的呋喃環(huán)、或者氮原子上結合有氫并且具有1至3個取代基的吡咯環(huán)；該吡咯環(huán)或呋喃環(huán)上結合的該取代基選自由鹵素原子、氰基、硝基、可以具有選自由鹵素原子、羥基、二甲基氨基及吡咯烷基組成的組中的基團作為取代基的碳原子數(shù)1至6的垸基、可以具有選自由氰基、羧基及(C1-C6烷氧基)羰基組成的組中的l個基團作為取代基的乙烯基、及-(O0)-W基組成的組；W表示氫原子、羥基、碳原子數(shù)1至6的垸氧基、或-NWr"基；R3和R4中的一個為氫原子或碳原子數(shù)1至6的烷基，另一個表示氫原子、羥基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至3的垸基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至3的垸氧基、可以具有取代基的苯基、或者選自由嗎啉代基、異隨唑基、吲哚基、亞甲二氧苯基、亞乙二氧苯基、二氫苯并呋喃基及苯并噻唑基組成的組中的雜環(huán)基[該雜環(huán)基可以具有取代基]，或者R3和R4可以與鄰接的氮原子一起形成環(huán)結構中除了該鄰接的氮原子以外還可以具有選自氮原子和氧原子中的一個雜原子的飽和或不飽和環(huán)狀氨基。6.權利要求1所述的苯并咪唑化合物或其鹽，其中，X1表示羰基；^表示具有2個或3個取代基的呋喃環(huán)、或者氮原子上結合有氫原子并且具有2個或3個取代基的吡咯環(huán)，構成該呋喃環(huán)及該吡咯環(huán)的2個碳原子上的取代基為碳原子數(shù)1至6的垸基，剩余的1個碳原子上結合有氫原子、或者結合有氰基或-(CK))-W基作為取代基；W表示羥基、碳原子數(shù)1至3的垸氧基、或-NWi^基；W和R4中的一個為氫原子或碳原子數(shù)1至3的垸基，另一個表示氫原子、羥基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至3的垸基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至3的烷氧基、可以具有選自由鹵素原子、氰基及碳原子數(shù)1至6的烷氧基組成的組中的1至3個基團作為取代基的苯基、嗎啉代基、異噁唑基、吲哚基、亞甲二氧苯基、亞乙二氧苯基、二氫苯并呋喃基、或苯并噻唑基，或者^尺3!14基表示吡咯烷基、噻唑烷基、吡唑啉基、嗎啉代基或哌嗪基。7.權利要求1所述的苯并咪唑化合物或其鹽，其中，x表示羰基；r1表示具有3個取代基并且在4位與苯并咪唑環(huán)結合的呋喃環(huán)、或者氮原子上結合有氫原子并具有3個取代基、并且在4位與苯并咪唑環(huán)結合的吡咯環(huán)，該呋喃環(huán)及該吡咯環(huán)上的取代基中，3位和5位的取代基表示碳原子數(shù)1至3的烷基，2位的取代基表示氰基或-(0=0)-112基；W表示羥基、乙氧基、或-NRSr"基；113和W中的一個為氫原子或碳原子數(shù)1至3的烷基，另一個表示氫原子、羥基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至3的垸基、可以具有取代基的碳原子數(shù)1至3的垸氧基、或可以具有選自由鹵素原子、氰基及碳原子數(shù)1至3的垸氧基組成的組中的1至3個基團作為取代基的苯基，或者-nr3r4基表示吡咯烷基、吡唑啉基或嗎啉代基。8.權利要求1所述的苯并咪唑化合物或其鹽，其中，x'表示羰基；W表示氮原子上結合有氫原子并具有3個取代基、并且在4位與苯并咪唑環(huán)結合的吡咯環(huán)，該吡咯環(huán)上的取代基中，3位和5位的取代基表示甲基，2位的取代基表示-0>0)-112基；W表示羥基、乙氧基、或-nrs^基；W和W中的一個為氫原子或碳原子數(shù)1至3的烷基，另一個表示可以具有取代基的碳原子數(shù)1至3的烷基、或碳原子數(shù)1至3的烷氧基，或者-nr3r4基表示吡咯烷基或嗎啉代基。9.權利要求l所述的苯并咪唑化合物或其鹽，其為-(4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基-2-呋喃基羰基)吡咯烷、4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酸、2-(2-氰基-3,5-二甲基吡咯-4-基)-5-苯甲酰基苯并咪唑、^(甲氧基)-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺、(N-甲氧基-N-甲基)-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺、N-(3-二甲氨基丙基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺、N-(2-(2-吡啶基)乙基)-4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-羧酰胺、((4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3，5-二甲基吡咯-2-基)羰基)嗎啉、((4-(5-苯甲?；讲⑦溥?2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-基)羰基)吡唑啉、或(N,N-二甲基)-4-(5-苯甲酰基苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基吡咯-2-羧酰胺。10.—種醫(yī)藥組合物，其含有有效量的權利要求1所述的化合物或其藥學上容許的鹽、以及藥學上容許的載體。11.一種前列腺素D合成酶抑制劑，其含有有效量的權利要求1所述的化合物或其藥學上容許的鹽、以及藥學上容許的載體。12.—種前列腺素D2或其代謝物所參與疾病的預防劑和/或治療劑，其含有有效量的權利要求1所述的化合物或其藥學上容許的鹽、以及藥學上容許的載體。13.權利要求12所述的預防劑和/或治療劑，其中，前列腺素D2或其代謝物所參與疾病為變應性疾病、炎癥性疾病、阿爾茨海默氏病或腦損傷的任意一種。14.一種變應性疾病的預防劑和/或治療劑，其含有有效量的權利要求1所述的化合物或其藥學上容許的鹽、以及藥學上容許的載體。15.—種炎癥性疾病的預防劑和/或治療劑，其含有有效量的權利要求1所述的化合物或其藥學上容許的鹽、以及藥學上容許的載體。16.—種阿爾茨海默氏病或腦損傷的預防劑和/或治療劑，其含有有效量的權利要求1所述的化合物或其藥學上容許的鹽、以及藥學上容許的載體。17.—種前列腺素D2或其代謝物所參與疾病的預防或治療方法，包括向給患者給用有效量的權利要求1所述的化合物或其藥學上容許的鹽。18.權利要求1所述的化合物或其藥學上容許的鹽用于制造前列腺素D合成酶抑制劑的應用。全文摘要本發(fā)明提供通式(I)(式中X¹表示氧原子或羰基，R¹表示具有1至3個取代基的呋喃環(huán)或可以具有1至3個取代基的吡咯環(huán)，條件是不包括該取代基為磷酸基或磷酸酯基的通式(I)表示的化合物)表示的苯并咪唑化合物或其鹽。該苯并咪唑化合物或其鹽具有優(yōu)良的前列腺素D合成酶抑制活性，作為前列腺素D2或其代謝物所參與的疾病，例如變應性疾病或者炎癥性疾病的預防和/或治療劑、阿爾茨海默氏病及腦損傷惡化抑制劑有用。文檔編號C07D401/00GK101223160SQ200680025589公開日2008年7月16日申請日期2006年7月12日優(yōu)先權日2005年7月13日發(fā)明者土河三千紀,山根敬子,田中由起,里出良博申請人:大鵬藥品工業(yè)株式會社