專利名稱：作為mch r1拮抗劑用于治療肥胖癥、糖尿病、抑郁癥和焦慮的3－(4－(氨基苯基)噻吩并 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的芳基胺類，其是濃縮黑色素的激素受體1(通常簡寫成MCH R1、MCH1和MCH-1R)處的拮抗劑，涉及含有它們的藥物組合物、它們的制備方法以及它們?cè)谥委熤械挠猛尽?br> 背景技術(shù)：
在發(fā)達(dá)國家和欠發(fā)達(dá)國家的全世界范圍內(nèi)，在流行病的發(fā)病比例中，肥胖癥的發(fā)病率正以驚人的速度上升。肥胖癥與許多健康并發(fā)癥有關(guān)，其范圍從非致命性虛弱病癥如骨關(guān)節(jié)炎到危急生命的慢性疾病如冠心病、糖尿病和某些癌癥。肥胖癥的心理創(chuàng)傷范圍可以從自尊心下降到臨床抑郁癥。
因?yàn)槌缘锰?，肥胖癥在一般人群中已經(jīng)成為一個(gè)問題，現(xiàn)在許多個(gè)體對(duì)減肥、減輕體重和/或保持健康的體重和理想的生活方式非常有興趣。
特別地，顯著的證據(jù)表明，濃縮黑色素的激素(MCH)和MCH R1是體重的重要介質(zhì)。這種證據(jù)包括下列1)MCH主要由神經(jīng)元在涉及攝食的下丘腦區(qū)域中產(chǎn)生；2)MCH mRNA對(duì)營養(yǎng)信號(hào)(它通過禁食、哺乳和低血糖而增加)和瘦素(leptin)-缺乏(它在ob/ob小鼠被增加)起反應(yīng)；3)MCH的慢性中樞灌注(chronic central infusion)在小鼠和大鼠中造成食欲過盛和輕度肥胖；4)過表達(dá)MCH的轉(zhuǎn)基因小鼠是肥胖的、攝食過量的、胰島素抗性的并且對(duì)引起肥胖的飲食更敏感；5)不產(chǎn)生MCH肽的轉(zhuǎn)基因小鼠是瘦的和食欲下降的，具有相對(duì)增加的靜息代謝率；6)MCH R1基因已經(jīng)刪去的轉(zhuǎn)基因小鼠抗高脂飲食引起的肥胖并且比野生型對(duì)應(yīng)物體重輕；以及7)MCH R1，如MCH肽，在下丘腦中被高度表達(dá)。
目前，需要開發(fā)MCH R1拮抗劑，用于治療肥胖以及其它有關(guān)或相關(guān)的疾病和病癥。
因此，我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一組新的芳基胺類，其作為在Nature，Vol.400，p.261-265(1999)中公開的濃縮黑色素的激素受體(MCH R1)拮抗劑而表現(xiàn)出有用的活性分布。
發(fā)明概述本發(fā)明提供式(I)的化合物，包含 其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物，其中環(huán)Q是3-7元雜環(huán)或7-11元二環(huán)雜環(huán)，其中所述的3-7元雜環(huán)和所述的7-11元二環(huán)雜環(huán)含有所示的氮原子以及任選地含有1或2個(gè)選自O(shè)和S的雜原子，并且其中所述的雜環(huán)和所述的二環(huán)雜環(huán)任選地被至少一種獨(dú)立地選自苯基、C1-3烷基、羥基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、氧、鹵素和-O(CH2)qC(O)R6的取代基取代1-4次，其中q是0-2以及R6選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和芳基；每個(gè)R3獨(dú)立地選自C1-6直鏈或支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-3羥烷基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、羥基、氰基、乙?；?、C1-6烷硫基和鹵素；并且n是0-4；R4選自氫、C1-6直鏈或支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基和C1-3烷硫基；每個(gè)R5獨(dú)立地選自C1-6直鏈或支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、羥基、氰基、乙?；1-6烷硫基和鹵素；并且r是0-5，條件是當(dāng)r是0時(shí)，環(huán)Q被至少一種選自苯基、C1-3烷基、羥基、C1-3烷氧基、氧代、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基和鹵素的取代基取代1-4次。
在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其用于治療(包括預(yù)防)一種或多種在此闡述的病癥或適應(yīng)癥，其包含式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種在哺乳動(dòng)物中治療肥胖癥、糖尿病、抑郁癥或焦慮的方法，包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種在哺乳動(dòng)物中治療肥胖癥、糖尿病、抑郁癥或焦慮的方法，包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的一種藥物組合物，該藥物組合物包含式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物在制備用于治療肥胖癥、糖尿病、抑郁癥(嚴(yán)重抑郁癥和/或雙極抑郁癥)或焦慮的藥物中的用途。在還有另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療肥胖癥、糖尿病、抑郁癥(嚴(yán)重抑郁癥和/或雙極抑郁癥)和焦慮的式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物的方法。
本發(fā)明還提供式(I)的化合物、其鹽、溶劑化物或生理衍生物在制備或制造藥品中的用途，尤其是用于治療哺乳動(dòng)物(優(yōu)選人)肥胖癥、糖尿病、抑郁癥或焦慮的藥物中的用途。
發(fā)明的詳細(xì)說明在此所使用的″本發(fā)明的化合物″或″式(I)的化合物″是指式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物(例如，前藥)。
除非另有說明，在此所使用的術(shù)語″烷基″和″亞烷基″是指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴鏈。在此所使用的″烷基″的實(shí)例包括，但不局限于，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、異丁基、異丙基、叔丁基和己基。在此所使用的″亞烷基″的實(shí)例包括，但不局限于，亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基和異亞丁基?！逋榛暹€包括取代的烷基。″亞烷基″還包括取代的亞烷基。烷基和亞烷基可任選地被至少一個(gè)獨(dú)立地選自羥基、C1-6烷氧基、鹵素、硫代和氰基的取代基所取代。鹵素、C1-3烷氧基和羥基是特別優(yōu)選的。
除非另有說明，在此所使用的術(shù)語″環(huán)烷基″是指具有3-8個(gè)碳原子(除非另有說明)并且沒有碳-碳雙鍵的非芳香族碳環(huán)?！瀛h(huán)烷基″的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。″環(huán)烷基″還包括取代環(huán)烷基。環(huán)烷基可任選被至少一個(gè)獨(dú)立地選自羥基、氰基、鹵素、C1-6烷氧基和烷基的取代基所取代。鹵素、羥基和C1-3烷氧基是優(yōu)選的。
除非另有說明，在此所使用的術(shù)語″鏈烯基″是指含有2-8個(gè)碳原子以及含有至少一個(gè)以及最高達(dá)三個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。在此所使用的″鏈烯基″的例子包括，但不局限于，乙烯基和丙烯基。
″鏈烯基″還包括取代的鏈烯基。鏈烯基可任選地被至少一個(gè)獨(dú)立地選自烷基、鹵素、羥基、C1-6烷氧基和氰基的取代基所取代。鹵素、羥基和C1-3烷氧基是優(yōu)選的。
除非另有說明，在此所使用的術(shù)語″環(huán)烯基″是指具有3-8個(gè)碳原子(除非另有說明)并且最高達(dá)3個(gè)碳-碳雙鍵的非芳香族碳環(huán)。″環(huán)烯基″的例子包括環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。″環(huán)烯基″還包括取代的環(huán)烯基。該環(huán)可以任選地被至少一個(gè)選自氰基、鹵素、羥基、氰基、C1-6烷氧基(優(yōu)選C1-3烷氧基)和C1-3烷基(包括鹵代烷基)的取代基所取代。
在此所使用的術(shù)語″鹵素″是指氟、氯、溴和碘。在這些當(dāng)中，優(yōu)選的是氯和氟。
除非另有說明，術(shù)語″芳基″(以及″芳香族的″)是指具有6-12個(gè)碳原子以及具有至少一個(gè)芳環(huán)的單環(huán)碳環(huán)基團(tuán)和稠合的二環(huán)碳環(huán)基團(tuán)。具體芳基的實(shí)例包括，但不局限于，苯基和萘基?！宸蓟暹€包括取代的芳基，尤其是取代的苯基。芳環(huán)可以任選地被至少一個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、烷基(包括鹵代烷基)、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、C1-6烷氧基(優(yōu)選C1-3烷氧基)、羥基、羥烷基、羧基、甲酰胺、磺酰胺、雜芳基(簡寫成″Het ″)、脒、氰基和硝基的取代基所取代。本發(fā)明優(yōu)選的芳基包括，但不局限于，苯基和取代的苯基。優(yōu)選的取代的苯基是被一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)特別是氯和氟基團(tuán)取代的苯基。
術(shù)語″雜環(huán)″和″雜環(huán)的″是指由C和至少一個(gè)選自N、O和S的其它原子組成的環(huán)系。雜環(huán)可以是如下所定義的雜芳香族的或可以不必是雜芳香族的。換句話說，雜芳香族是雜環(huán)，而不是所有的雜環(huán)都是雜芳香族的(和/或可以稱為雜環(huán)基)。
術(shù)語″雜芳基″和″雜芳香族的″是指由C和至少一個(gè)選自N、O和S的其它原子組成的單環(huán)或二環(huán)芳香族環(huán)系。
在雜環(huán)、雜芳基(又名雜芳香族的)和芳基(又名芳香族的)基團(tuán)中，術(shù)語″元″(及其變體，例如″員″)是指形成環(huán)的碳和雜原子(N、O和/或S)的總原子數(shù)。因此，6-元雜環(huán)的例子是哌啶，6-元雜芳基(又名雜芳香族的)環(huán)的例子是吡啶，以及6-元芳基(又名芳香族的)環(huán)的例子是苯。
在此所使用的術(shù)語″任選地″是指隨后所述的情況可以發(fā)生或可以不發(fā)生，并且包括發(fā)生的和沒有發(fā)生的情況。
將在下面詳細(xì)闡述本發(fā)明的式(I)化合物。
環(huán)Q是3-7元雜環(huán)或7-11元二環(huán)雜環(huán)，Q環(huán)的每個(gè)3-7元雜環(huán)和7-11元二環(huán)雜環(huán)含有所示的氮原子以及任選地含有1或2個(gè)選自O(shè)和S的其它雜原子。所述的雜環(huán)和所述的二環(huán)雜環(huán)任選地被至少一個(gè)獨(dú)立地選自苯基、C1-6烷基(優(yōu)選C1-3烷基)、羥基、C1-6烷氧基(優(yōu)選C1-3烷氧基)、C1-3羥烷基、氧、鹵素和-O(CH2)qC(O)R6的取代基取代1-4次，其中q是0-2。R6選自C1-6烷基(優(yōu)選C1-3烷基)、C1-6烷氧基(優(yōu)選C1-3烷氧基)和芳基。
優(yōu)選地，環(huán)Q是5-6元雜環(huán)或7-10元二環(huán)雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)或所述的二環(huán)雜環(huán)任選地被至少一個(gè)獨(dú)立地選自C1-3烷基、羥基、C1-3烷氧基、氧代、鹵素和-O(CH2)qC(O)R6的取代基取代1-4次，其中q是0-1；以及R6選自C1-3烷基、C1-2烷氧基和芳基。更優(yōu)選地，環(huán)Q是被取代1次的5-元雜環(huán)。最優(yōu)選地，環(huán)Q是3-羥基吡咯烷。
每個(gè)R3獨(dú)立地選自C1-6直鏈或支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-3羥烷基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、羥基、氰基、乙?；?、C1-6烷硫基和鹵素；以及n是0-4。優(yōu)選地，R3選自C1-3直鏈或支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-3烷氧基、三鹵代甲基、C1-3二烷基氨基、氰基、乙?；?、C1-3烷硫基和鹵素；以及n是0-2。最優(yōu)選地，R3是甲氧基以及n是1。
R4選自氫、C1-6直鏈或支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基和C1-3烷硫基。優(yōu)選地，R4選自氫和C1-6直鏈或支鏈烷基。最優(yōu)選地，R4是氫。
每個(gè)R5獨(dú)立地選自C1-6直鏈或支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、羥基、氰基、乙?；1-6烷硫基和鹵素；以及r是0-5，條件是當(dāng)r是0時(shí)，環(huán)Q被至少一個(gè)選自苯基、C1-3烷基、羥基、C1-3烷氧基、氧代和鹵素的取代基取代1-4次。優(yōu)選地，每個(gè)R5選自C1-3直鏈或支鏈烷基、C1-3烷氧基、三鹵代甲基、C1-3二烷基氨基、氰基、乙?；?、C1-3烷硫基和鹵素；以及r是1或2。最優(yōu)選地，R5是鹵素(例如氯)；以及r是1。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是6-(4-氯苯基)-3-{4-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]-3-甲氧基苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮；6-(4-氯苯基)-3-4-[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]-3-甲氧基苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮；6-(4-氟苯基)-3-{4-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]-3-甲氧基苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮；和6-(4-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-吡咯烷-1-基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮。
這些中最優(yōu)選的是6-(4-氯苯基)-3-{4-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]-3-甲氧基苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮。
式(I)的某些化合物可以以立體異構(gòu)體形式存在(例如，它們可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子或可以表現(xiàn)出順-反式異構(gòu)現(xiàn)象)。單獨(dú)的立體異構(gòu)體(對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體)以及立體異構(gòu)體的混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明還包括式(I)表示的化合物的單獨(dú)異構(gòu)體，作為與其中一個(gè)或多個(gè)手性中心被反轉(zhuǎn)的其異構(gòu)體的混合物形式。式(I)的某些化合物可以以區(qū)域異構(gòu)體的形式制備。本發(fā)明包括區(qū)域異構(gòu)體的混合物以及單獨(dú)的化合物。同樣，可以理解，除式中所示的形式外，式(I)的化合物可以以互變異構(gòu)體的形式存在，這些也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)?？梢岳斫猓景l(fā)明包括所有在上文中定義的具體基團(tuán)的組合和子集。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員知道，本發(fā)明的化合物還可以以其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物(例如，前藥)的形式被使用。
式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括由藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)酸或堿制得的常規(guī)鹽以及季銨鹽。合適的酸鹽的更具體實(shí)例包括馬來酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、煙酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、甲酸、乳酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、棕櫚酸、丙二酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、安息香酸、水楊酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羥基萘酸、氫碘酸、蘋果酸、類固醇酸、丹寧酸鹽等。
其它酸如草酸，雖然本身不是藥學(xué)上可接受的，但是可以作為獲得本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的中間體在制備鹽中使用。合適的堿式鹽的更具體實(shí)例包括鈉、鋰、鉀、鎂、鋁、鈣、鋅、N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、甲基葡糖胺和普魯卡因鹽。
在此所使用的術(shù)語″溶劑化物″是指溶質(zhì)(式(I)的化合物)和溶劑形成的可變化學(xué)計(jì)量的絡(luò)合物。溶劑，僅僅舉例來說，包括水、甲醇、乙醇和乙酸。
在此所使用的術(shù)語″生理功能性衍生物″是指本發(fā)明化合物的任何藥學(xué)上可接受的衍生物，例如，式(I)的化合物的酯或酰胺，其在給予動(dòng)物特別是哺乳動(dòng)物如人時(shí)，能夠提供(直接或間接地)本發(fā)明的化合物或其活性代謝物。例如，參見Burger′s Medicinal Chemistry andDrug Discovery，5th Edition，Volume 1Principles andPractice。
制備式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和生理功能性衍生物的方法在本領(lǐng)域中是常規(guī)的。例如，參見Burger′s MedicinalChemistrv and Drug Discovery，5th Edition，Volume 1Principles and Practice。
式(I)的具體化合物包括，但不限于，在表I中闡述的那些和/或在實(shí)施例中制備的那些。
表I

在本發(fā)明中，式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和生理功能性衍生物被認(rèn)為具有治療抑郁癥、焦慮、肥胖癥和/或糖尿病的作用。本發(fā)明的化合物是MCH R1的拮抗劑，并且可以用于治療由黑色素濃縮激素引起的或可歸因于濃縮黑色素的激素的疾病。關(guān)于肥胖癥的疾病和/或病癥，本發(fā)明的化合物可以減少饑餓、抑制食欲、控制飲食和/或增加能量消耗。
因此，本發(fā)明提供治療一些病癥或疾病如肥胖癥、糖尿病、抑郁癥(例如，嚴(yán)重抑郁癥和/或雙相性精神障礙)和/或焦慮的方法。這種治療包括給予哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人治療有效量的式(I)的化合物、其鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物的步驟。這種治療還可以包括給予哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人治療有效量的含有式(I)的化合物、其鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物的藥物組合物的步驟。在此所使用的術(shù)語″治療″是指在之前受折磨的或診斷的患者或病人中，減輕特定的病癥，消除或減少該病癥的一種或多種癥狀，減緩或消除該病癥的進(jìn)展，以及預(yù)防或延遲該病癥的復(fù)發(fā)。
在此所使用的術(shù)語″治療有效量″是指式(I)的化合物的數(shù)量，該數(shù)量足夠在它所給予的研究人員或臨床醫(yī)師考察的患者中引起細(xì)胞培養(yǎng)物、組織、體系、動(dòng)物(包括人)的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)。
當(dāng)在治療中使用時(shí)，治療有效量的式(I)化合物及其鹽、溶劑化物或功能衍生物可以以未處理化學(xué)藥品的形式給予，但是典型地它以藥物組合物(或制劑)的活性組分的形式存在。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供包括式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物的藥物組合物。該藥物組合物可以進(jìn)一步包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。所述的載體、稀釋劑和/或賦形劑必須是可接受的，在一定程度上與組合物的其它組分相容并且必須對(duì)接受者是無毒害作用的。
藥物組合物可以以單位劑型的形式存在，每單位劑量含有預(yù)定量的活性組分。這種一個(gè)單位可以含有治療有效量的式(I)化合物(包括其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物)或一部分治療有效劑量(即，亞劑量)，這樣在給定的時(shí)間可以給予多個(gè)單位劑型以實(shí)現(xiàn)所需的治療有效劑量。優(yōu)選的單位劑量制劑是含有如上所述的活性組分的日劑量或亞劑量的那些或其合適的部分。此外，這些藥物組合物可以通過藥學(xué)領(lǐng)域公知的任何方法制備。
式(I)化合物及其鹽、溶劑化物、功能性衍生物的確切治療有效量將取決于許多因素，包括，但不限于，所治療患者的年齡和體重、需要治療的確切疾病及其嚴(yán)重程度、制劑的性質(zhì)以及給藥途徑，并且最終將由主治醫(yī)師或獸醫(yī)決定。典型地，式(I)的化合物(或其鹽、溶劑化物、功能性衍生物)的劑量在約0.001mg/kg-約30mg/kg接受者(動(dòng)物)體重/每日的范圍內(nèi)，更通常在約0.01mg/kg-約20mg/kg體重/每日的范圍內(nèi)。通常，可接受的日劑量可以在約0.1mg/天-約3000mg/天的范圍內(nèi)，優(yōu)選在約0.1mg/天-約2000mg/天的范圍內(nèi)。單位劑量通常將每日給予一次或多次，優(yōu)選每天給予約1-約4次。
藥物組合物可以適合于通過任何合適的途徑給藥，例如，通過口服(包括口腔或舌下)、直腸、鼻、局部(包括口腔、舌下或經(jīng)皮)、陰道或腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮內(nèi))途徑。這些組合物可以通過藥學(xué)領(lǐng)域已知的任何方法制備，例如，通過將活性組分與載體、稀釋劑和/或賦形劑結(jié)合。口服給藥是最優(yōu)選的。
本發(fā)明的一種或多種化合物可以與一種或多種無毒的藥學(xué)上可接受的組分一起以及任選地與其它活性抗增殖藥劑一起存在來制備藥物組合物。這些組合物可以通過使用本領(lǐng)域已知技術(shù)制備，例如在Remington′s Pharmaceutical Sciences(Fourteenth Edition)，Managing Editor，John E.Hoover，Mack Publishing Co.，(1970)或Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery Systems(SixthEdition)，由Ansel等編輯，由Williams & Wilkins出版(1995)中教導(dǎo)的那些。
通常使用的藥物組分，其可視情況而使用以配制指定給藥途徑的組合物，包括酸化劑，例如包括，但不局限于乙酸、檸檬酸、富馬酸、鹽酸和硝酸；堿化劑，例如包括，但不局限于氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺和三硝乙醇銨(trolamine)；吸附劑，例如包括，但不局限于，粉狀纖維素和活性炭；氣霧劑基質(zhì)，例如包括，但不局限于，二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3；空氣替換劑，例如包括，但不局限于，氮?dú)夂蜌鍤?；抗真菌防腐劑，例如包括，但不局限于，苯甲酸、?duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯和苯甲酸鈉；抗微生物防腐劑，例如包括，但不局限于，苯扎氯銨、氯化芐乙氧銨、芐醇、氯化十六烷基吡啶、氯代丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯基汞和硫柳汞；抗氧化劑的實(shí)例包括，但不局限于，抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基苯甲醚、丁基化的羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸鈉和偏亞硫酸氫鈉；粘合材料的實(shí)例包括，但不局限于，嵌段聚合物、天然和合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物；緩沖劑的實(shí)例包括，但不局限于，偏磷酸鉀、磷酸二氫鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉和檸檬酸鈉二水合物；載體的實(shí)例包括，但不局限于，阿拉伯膠糖漿、芳香糖漿、芳香酏劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、橙皮糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌性氯化鈉注射液和制菌性注射用水；螯合劑的實(shí)例包括，但不局限于，乙二胺四乙酸二鈉和乙二胺四乙酸；著色劑的實(shí)例包括，但不局限于，F(xiàn)D & C Red No.3、FD & C RedNo.20、FD & C Yellow No.6、FD & C Blue No.2、FD & C GreenNo.5、FD & C Orange No.5、FD & C Red No.8、焦糖和紅氧化鐵；澄清劑的實(shí)例包括，但不局限于，膨潤土；乳化劑的實(shí)例包括，但不局限于，阿拉伯膠、聚乙二醇單鯨蠟基醚、鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、去水山梨糖醇單油酸酯和聚乙烯50硬脂酸酯；成膠囊劑的實(shí)例包括，但不局限于，明膠和纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯；調(diào)味劑的實(shí)例包括，但不局限于，茴香油、肉桂油、可可粉、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛；潤濕劑的實(shí)例包括，但不局限于，甘油、丙二醇和山梨糖醇；研磨劑的實(shí)例包括，但不局限于，礦物油和甘油；油的實(shí)例包括，但不局限于，花生油、礦物油、橄欖油、花生油、芝麻油和植物油；軟膏基質(zhì)的實(shí)例包括，但不局限于，羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇軟膏、凡士林、親水性凡士林、白色軟膏、黃色軟膏和玫瑰香水軟膏；滲透促進(jìn)劑(透皮給藥)的實(shí)例包括，但不局限于，單羥基或多羥基醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或不飽和二羧酸、精油、磷脂?；苌?、腦磷脂、萜烯、酰胺、醚、酮和脲；增塑劑的實(shí)例包括，但不局限于，鄰苯二甲酸二乙酯和甘油；溶劑的實(shí)例包括，但不局限于，醇、玉米油、棉子油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純水、注射用水、無菌注射用水和滅菌灌注用水；硬化劑的實(shí)例包括，但不局限于，鯨蠟醇、十六烷基酯蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟和黃蠟；栓劑基質(zhì)的實(shí)例包括，但不局限于，可可脂和聚乙二醇(混合物)；表面活性劑的實(shí)例包括，但不局限于，苯扎氯銨、壬苯聚醇10、oxtoxynol 9、聚山梨酸酯80、月桂基硫酸鈉和脫水山梨醇單棕酸酯；懸浮劑的實(shí)例包括，但不局限于，瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃著膠和硅酸鎂鋁；甜味劑的實(shí)例包括，但不局限于，阿司帕坦、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇和蔗糖；片劑抗粘附劑的實(shí)例包括，但不局限于，硬脂酸鎂和滑石粉；片劑粘合劑的實(shí)例包括，但不局限于，阿拉伯膠、褐藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液狀葡萄糖、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和預(yù)膠凝淀粉；片劑和膠囊稀釋劑的實(shí)例包括，但不局限于，磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、粉狀纖維素、沉淀碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇和淀粉；片劑包衣劑的實(shí)例包括，但不局限于，液狀葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯和蟲膠；片劑直接壓片賦形劑的實(shí)例包括，但不局限于，二堿價(jià)的磷酸鈣；片劑崩解劑的實(shí)例包括，但不局限于，褐藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、波拉克林鉀、海藻酸鈉、淀粉乙醇酸鈉和淀粉；片劑助流劑的實(shí)例包括，但不局限于，膠態(tài)二氧化硅、玉米淀粉和滑石粉；片劑潤滑劑的實(shí)例包括，但不局限于，硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸和硬脂酸鋅；片劑/膠囊不透明劑的實(shí)例包括，但不局限于，二氧化鈦；片劑拋光劑的實(shí)例包括，但不局限于，carnuba wax和白蠟；增稠劑的實(shí)例包括，但不局限于，蜂蠟、鯨蠟醇和石蠟；滲透劑的實(shí)例包括，但不局限于，葡萄糖和氯化鈉；增粘劑的實(shí)例包括，但不局限于，褐藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉和西黃蓍膠；以及潤濕劑的實(shí)例包括，但不局限于，十七亞乙基氧基鯨蠟醇、卵磷脂、聚乙烯山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯。
根據(jù)給藥途徑，所述組合物可以采取分立的單元形式如氣霧劑、乳劑、酏劑、乳液、泡沫、打泡劑、凝膠劑、粒劑、薄片、糖果、吸入劑、洗液、糊劑、軟膏、經(jīng)口固體、速溶舌條(或片)、粉劑、噴霧劑、糖漿、栓劑、懸浮液、片劑、膠囊和酊劑。片劑、膠囊、粒劑和粉劑是優(yōu)選的。片劑和膠囊是最優(yōu)選的。制備這些分立的單元的方法在制劑領(lǐng)域中是公知的。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種制備藥物組合物的方法，包括將式(I)的化合物、其鹽、溶劑化物或功能性衍生物與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑混合在一起。
適合于口服給藥的藥物組合物可以以分立的單元的形式存在，如膠囊(包括軟膠囊、硬膠囊以及由其它聚合物如羥丙基甲基纖維素制造的膠囊)或片劑；粉劑或粒劑；在水或非水液體中的溶液、乳液或懸浮液；可食用泡沫或打泡劑(whips)；或水包油液體乳膠或油包水乳化液。例如，對(duì)于以片劑或膠囊形式(例如，硬的、軟的、彈性的、凝膠狀的和/或非凝膠狀的)的口服給藥，所述的活性藥物組分可以與口服的、無毒的藥學(xué)上可接受的惰性載體如乙醇、甘油、水等混合。粉劑通過如下制備將所述化合物粉碎成合適的細(xì)微尺寸，接著與類似粉碎的藥物載體如可食用碳水化合物如淀粉或甘露醇混合。還可以存在調(diào)味劑、防腐劑、遮光劑、分散劑以及著色劑或染料。
膠囊通過如下制備如上所述制得粉末混合物，接著將該粉末混合物填充到凝膠和/或非凝膠狀的鞘中。在填充操作前，可以將助流劑和潤滑劑如膠態(tài)氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇加入到粉末混合物中。當(dāng)以膠囊形式吞下時(shí)，還可以加入崩解劑或增溶劑如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉以改善藥物的利用度。
此外，當(dāng)需要或必須時(shí)，還可以將合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入到該混合物中。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成樹膠如阿拉伯膠、西黃蓍膠或海藻酸鈉、纖維素聚合物(例如，水凝膠(HPMC、HPC、PVA)等)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟、聚乙烯吡咯烷酮等。在這些劑型中所使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括，但不限于，淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。
片劑例如通過如下制備制得粉末混合物，造粒或嵌片，加入潤滑劑和崩解劑接著壓片。通過如下制備粉末混合物將適當(dāng)粉碎的化合物與如上所述的稀釋劑或基質(zhì)混合，以及任選地與粘合劑如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠或聚乙烯基吡咯烷酮；溶液緩凝劑如石蠟；再吸收促進(jìn)劑如季鹽和/或吸收劑如膨潤土、高嶺土或磷酸氫鈣混合。通過與粘合劑如糖漿、淀粉糊、acadia mucilage或纖維素或聚合材料的溶液潤濕，接著通過濾網(wǎng)加壓而將粉末混合物造粒。作為一種可供選擇的造粒法，可以將粉末混合物通過壓片機(jī)，結(jié)果是形成不完美的預(yù)壓塊，再將該預(yù)壓塊破碎成顆粒。通過加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油，可以將顆粒潤滑以阻止與片劑成型模具粘合。然后，將潤滑的混合物壓縮成片劑。本發(fā)明的化合物還可以與易流動(dòng)的惰性載體混合，然后在不經(jīng)歷造粒步驟或預(yù)壓塊步驟的情況下直接壓縮成片劑。可以提供透明或不透明的保護(hù)性包衣，所述的保護(hù)性包衣由蟲膠的密封包衣、糖或聚合材料(例如HPMC)的包衣以及蠟的拋光包衣組成?？梢韵蜻@些包衣中加入染料以區(qū)別不同的單位劑型。
可以將藥物溶解或分散在揮發(fā)性液體如水或乙醇中，或噴霧到獨(dú)特的珠上。可以使用粘合劑如蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等。在至少一次包衣后，可以使用聚合物如羥丙基甲基纖維素的保護(hù)性包衣和/或可以使用持續(xù)或緩釋包衣?？梢匀芜x地將這些包衣珠壓縮成片劑或填充到膠囊中。
口服液如溶液、糖漿和酏劑可以以劑量單位形式制得，這樣給定的數(shù)量含有預(yù)定量的活性組分。可以通過將化合物溶解在適當(dāng)調(diào)味的水溶液中而制得糖漿，而酏劑則是通過使用無毒醇賦形劑而制得的?？梢酝ㄟ^將化合物分散在無毒賦形劑中來配制懸浮液。還可以加入增溶劑和乳化劑如乙氧基化的異硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚、防腐劑、調(diào)味添加劑如薄荷油或天然甜味料或糖精或其他人工甜味料等。
如果合適的話，可以對(duì)口服給藥的劑量單位制劑進(jìn)行微囊包封。例如也可以通過將粒狀材料包衣或包埋在聚合物、蠟等中，來制備組合物來延長或維持釋放。還可以將式(I)的化合物摻入到糖果、糯米紙和/或舌粘帶制劑以″速溶″藥物的形式給藥?？诜┬涂梢栽谟谢蛘邲]有水的情況下服用。
此外，本發(fā)明包括式(I)的化合物、其鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物與至少一種選自治療肥胖癥、糖尿病(例如，羅格列酮和/或二甲雙胍)、高血壓和動(dòng)脈硬化的藥劑或藥物的其它物質(zhì)的組合。特別地，式(I)的化合物、其鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物可以與至少一種用于治療肥胖癥的物質(zhì)混合，其中所述的肥胖癥選自人睫狀節(jié)神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)因子、CB-1拮抗劑或逆激動(dòng)劑(如利莫那班)、神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑(如西布曲明、丁氨苯丙酮或HCl丁氨苯丙酮)、脂肪酶抑制劑(如奧利司他)、MC4R激動(dòng)劑、5-HT2c激動(dòng)劑、生長素釋放肽受體拮抗劑、CCK-A受體激動(dòng)劑、NPY Y1拮抗劑、PYY3-36和PPAR致活劑。
式(I)的化合物及其鹽、溶劑化物和生理功能性衍生物方便地是根據(jù)在此所述或列出的反應(yīng)流程和/或方法進(jìn)行制備的。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員知道，在如下所述的制備式(I)化合物的方法中，某些中間體可以以該化合物的可藥用鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物的形式存在。對(duì)于在制備式(I)化合物的方法中所使用的任何中間體，術(shù)語或符號(hào)具有與如上式(I)化合物所述的相同含義。通常，制備中間體的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和生理功能性衍生物的方法是已知的，以及制備式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和生理功能性衍生物的方法是類似的并且如下所述。除非另有說明，對(duì)于在此所列舉的所有方法，環(huán)Q、R3、R4、R5、R6、n、q和r如式(I)中所定義。
因此，式(I)的化合物(其中R4是氫)可以通過使式(II)的苯胺與式(III)的甲脒酯(其中R是C1-4烷基)反應(yīng)而制備。
式(I)的化合物還可以如下制備使相應(yīng)的氨基酸(式IV)和所需苯胺(式II)在溶劑如二氯甲烷中與酰胺偶合劑如EDCI(1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)進(jìn)行酰胺偶合，接著在回流的羧酸(IVa)如甲酸中進(jìn)行環(huán)化。
式(I)的化合物還可以通過如下制備使式(Va)的化合物
與能夠引入下面基團(tuán)的化合物反應(yīng)， ，以及T是離去基團(tuán)(例如，氯、溴、碘和三氟甲磺酸基(-OSO2CF3))。
因此，式(I)的化合物可以由式(Va)的化合物與硼酸和鈀催化劑使用Suzuki偶合反應(yīng)來進(jìn)行制備，或用有機(jī)錫烷試劑和鈀催化劑使用Stille偶合反應(yīng)來進(jìn)行制備。
其中R4是氫的式(I)的化合物還可以通過如下制備使其中R是C1-4烷基的式(III)的氨基酯，與式(II)的苯胺在溶劑如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中在三甲基鋁存在下反應(yīng)以制備式(Vb)的化合物，接著環(huán)化所述的式(Vb)的化合物。
其中R4是氫的式(I)的化合物還可以如下制備使含硫化合物如式(VI)與還原劑如阮內(nèi)鎳在溶劑如乙醇中進(jìn)行反應(yīng)。
其中R4是氫的式(I)的化合物還可以通過如下制備將式(II)的胺用強(qiáng)堿如六甲基二硅氮烷鈉處理，接著與其中R是C1-4烷基的式(III)的酯在溶劑如四氫呋喃中反應(yīng)，制得式(Vb)的化合物，然后環(huán)化所述的式(Vb)的化合物。
式(II)的化合物可以通過如下制備使用氫氣和催化劑(例如10％Pd/碳、氯化亞錫或連二亞硫酸鈉)還原相應(yīng)的硝基芳香族化合物(式VII)，其中n、環(huán)Q和R3具有如式(I)中所定義的含義或是一種可轉(zhuǎn)變?yōu)槭?I)中所定義基團(tuán)的基團(tuán)。
式(VII)的化合物可以由式(VIII)的胺和鹵代芳香族化合物(式IX)反應(yīng)而制備，其中X是鹵素以及n、環(huán)Q和R3具有式(I)中所定義的含義或是一個(gè)可轉(zhuǎn)化為式(I)中所定義基團(tuán)的基團(tuán)。
其中R是C1-4烷基的式(III)的甲脒酯可以如下制備使相應(yīng)的氨基酯(式X)與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(式XI)在溶劑如乙醇中反應(yīng)，其中r和R5具有式(I)中所定義的含義或者是一個(gè)可轉(zhuǎn)化為式(I)中所定義基團(tuán)的基團(tuán)。
下列實(shí)施例僅僅是用來說明本發(fā)明，而不是以任何方式對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制，本發(fā)明由隨后所附的權(quán)利要求所定義。
試劑是市場(chǎng)上可買到的或是根據(jù)文獻(xiàn)中的方法進(jìn)行制備的。
實(shí)驗(yàn)部分實(shí)施例1 6-(4-氯苯基)-3-{4-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]-3-甲氧基苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮 步驟A(3R)-1-[2-(甲氧基)-4-硝基苯基]-3-吡咯烷醇將1-氯-2-(甲氧基)-4-硝基苯(9.35g，0.050mol)和(3R)-3-吡咯烷醇(8.7g，0.100mol)的混合物加熱至100℃過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用二氯甲烷(200mL)和氫氧化鈉(1N，200mL)稀釋，然后用鹽水萃取3次，干燥，過濾，濃縮，得到(3R)-1-[2-(甲氧基)-4-硝基苯基]-3-吡咯烷醇(10.8g，0.045mol，91％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.80(d，1H)，7.60(s，1H)，6.60(d，1H)，4.98(m，1H)，4.35(m，1H)，3.80(s，3H)，3.40-3.80(m，4H)，1.95(m，2H).LCMS m/z239(M+H).
步驟B5-(4-氯苯基)-3-{[(E)-(二甲基氨基)亞甲基]氨基}-2-噻吩羧酸甲酯將3-氨基-5-(4-氯苯基)-2-噻吩羧酸甲酯(37.3mmol，10.0g)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(74.7mmol，8.9g)在乙醇(350mL)中的混合物加熱回流3小時(shí)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。向殘余物中加入15mL甲苯，接著通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。此過程重復(fù)3次。向所得粘稠殘余物中加入20mL己烷，接著在0℃下逐漸加入乙酸乙酯直到產(chǎn)物固化為止。過濾收集所得固體，得到所需中間體(11.9g，98.9％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.08(6H，d，J＝6.5Hz)，3.81(3H，s)，6.98(1H，s)，7.35(2H，d，J＝8.6Hz)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，s).LCMS m/z＝323(M+H).
步驟C6-(4-氯苯基)-3-{4-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]-3-甲氧基苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮將(3R)-1-[2-(甲氧基)-4-硝基苯基]-3-吡咯烷醇(步驟A的產(chǎn)物，1.19g，0.005mol)的二烷(35mL)溶液與Pd(OH)2/C(0.1g)一起在Parr振動(dòng)設(shè)備上在45psi氫氣壓力下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物移至氮?dú)鈿夥罩?，通過硅藻土過濾，接著向5-(4-氯苯基)-3-{[(1Z)-(二甲基氨基)亞甲基]氨基}噻吩-2-羧酸甲酯(步驟B的產(chǎn)物，1.61g，0.005mol)中加入二烷溶液(45mL)。將這種溶液與苯酚(4g)一起濃縮，然后溫?zé)嶂?30℃維持1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，接著用乙醚稀釋。過濾析出的固體，接著用乙醚研制，得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物(1.3g，0.007mol，48％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，8.03(s，1H)，7.97(d，2H)，7.63(d，2H)，7.18(s，1H)，7.01(d，1H)，6.78(d，1H)，4.95(m，1H)，4.40(m，1H)，3.75(s，3H)，3.60(m，1H)，3.45(m，1H)，3.23(m，1H)，3.10(m，1H)，2.05(m，1H)，1.90(m，1H).LCMS m/z 454(M+H).
實(shí)施例2 (3R)-1-{4-[6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3，2-d]嘧啶-3(4H)-基]-2-甲氧基苯基}吡咯烷-3-基乙酸酯6-(4-氯苯基)-3-{4-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]-3-甲氧基苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(實(shí)施例1的標(biāo)題化合物，0.10g，0.2mmol)在吡啶(2mL)中的溶液與乙酰氯(100mg，0.8mmol)一起攪拌15分鐘，用水稀釋，然后過濾，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.097g，98％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，8.01(s，1H)，7.99(d，2H)，7.62(d，2H)，7.18(s，1H)，7.02(d，1H)，6.80(d，1H)，5.34(m，1H)，3.80(s，3H)，3.60(m，1H)，3.45(m，2H)，3.23(d，1H)，2.25(m，2H)，2.08(s，3H).LCMS m/z 496(M+H).
實(shí)施例3
(3R)-1-{4-[6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3，2-d]嘧啶-3(4H)-基]-2-甲氧基苯基}吡咯烷-3-基苯甲酸酯6-(4-氯苯基)-3-{4-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]-3-甲氧基苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(實(shí)施例1的標(biāo)題化合物，0.10g，0.2mmol)在吡啶(2mL)中的溶液與苯甲酰氯(100mg，0.7mmol)一起攪拌15分鐘，用水稀釋，然后過濾，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.097g，98％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，8.20(d，1H)，8.05(m，3H)，8.01(s，1H)，7.70(d，1H)，7.62(d，2H)，7.58(d，2H)，7.18(s，1H)，7.02(d，1H)，6.80(d，1H)，5.62(m，1H)，3.97(m，1H)，3.80(s，3H)，3.65(m，1H)，3.45-3.60(m，1H)，3.23(m，1H)，2.40(m，1H)，2.25(m，1H).LCMS m/z 558(M+H).
實(shí)施例4 6-(4-氯苯基)-3-{4-[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]-3-甲氧基苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮從(3S)-3-吡咯烷醇開始并使用實(shí)施例1中詳述的方法，制得褐色粉末形式的標(biāo)題化合物(0.45g，22％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，7.97(s，1H)，7.95(d，2H)，7.60(d，2H)，7.18(s，1H)，6.80(m，2H)，4.82(m，1H)，4.33(m，1H)，3.75(s，3H)，3.60(m，1H)，3.45(m，1H)，3.23(m，1H)，3.10(m，1H)，199(m，1H)，1.80(m，1H).LCMS m/z 454(M+H).
實(shí)施例5 6-(4-氟苯基)-3-{4-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]-3-甲氧基苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮從3-{[(1E)-(二甲基氨基)亞甲基]氨基}-5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸甲酯開始(由3-氨基-5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸甲酯使用實(shí)施例1，步驟B中詳述的方法制得)并使用實(shí)施例1的步驟A和C中所述的技術(shù)，制得褐色粉末形式的標(biāo)題化合物(0.60g，67％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，7.97(d，2H)，7.95(s，1H)，7.40(d，2H)，7.07(s，1H)，6.97(d，1H)，6.70(d，1H)，4.82(d，1H)，4.37(m，1H)，3.75(s，3H)，3.62(m，1H)，3.20-3.55(m，2H)，3.18(m，1H)，2.00(m，1H)，1.80(m，1H).LCMS m/z 438(M+H).
實(shí)施例6 6-(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基-4-吡咯烷-1-基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-(3H)-酮從吡咯烷和3-{[(1E)-(二甲基氨基)亞甲基]氨基)-5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸甲酯開始(由3-氨基-5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸甲酯使用實(shí)施例1，步驟B中詳述的方法制得)并使用實(shí)施例1的方法，制得黃色粉末形式的標(biāo)題化合物(0.21g，50％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，7.97(d，2H)，7.95(s，1H)，7.40(d，2H)，7.02(s，1H)，6.95(d，1H)，6.70(d，1H)，3.75(s，3H)，3.25-3.55(m，4H)，1.82(m，4H)ppm.LCMS m/z 422(M+H).
實(shí)施例7 6-(4-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-吡咯烷-1-基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-(3H)-酮從吡咯烷并使用實(shí)施例1中詳述的方法，制得黃色粉末形式的標(biāo)題化合物(0.175g，50％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，7.97(d，2H)，7.95(s，1H)，7.40(d，2H)，7.02(s，1H)，6.95(d，1H)，6.70(d，1H)，3.75(s，3H)，3.25-3.55(m，4H)，1.82(m，4H).LCMS m/z 438(M+H).
實(shí)施例8 6-(4-氯苯基)-3-{4-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]-3-甲氧基苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮從(2S)-2-吡咯烷基甲醇開始并使用實(shí)施例1中詳述的方法，制得黃色粉末形式的標(biāo)題化合物(0.20g，42％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，7.97(s，1H)，7.95(d，2H)，7.60(d，2H)，7.09(s，1H)，6.95(d，1H)，6.82(d，1H)，4.60(t，2H)，4.05(m，1H)，3.80(s，3H)，3.60(m，1H)，3.25-3.55(m，1H)，3.00-3.20(m，1H)，2.05(m，1H)，1，90(m，2H)，1.82(m，1H).LCMS m/z 468(M+H).
實(shí)施例9 6-(4-氯苯基)-3-{4-[(3R，4R)-3，4-二羥基吡咯烷-1-基]-3-甲氧基苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮從(3R，4R)-3，4-吡咯烷二醇開始并使用實(shí)施例1中詳述的方法，制得黃色固體形式的標(biāo)題化合物(0.22g，23％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，7.97(s，1H)，7.95(d，2H)，7.60(d，2H)，7.07(s，1H)，6.95(d，1H)，6.64(d，1H)，5.05(m，1H)，4.60(t，1H)，4.00(m，1H)，3.80(s，3H)，3.68(m，1H)，3.25-3.55(m，2H)，3.30(s，1H)，3.20(d，1H).LCMS m/z 470(M+H).
實(shí)施例10 6-(4-氟苯基)-3-[4-(4-羥基哌啶-1-基)-3-甲氧基苯基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮從4-哌啶醇和3-{[(1E)-(二甲氨基)亞甲基]氨基}-5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸甲酯開始(由3-氨基-5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸甲酯使用實(shí)施例1，步驟B中詳述的方法制得)并使用實(shí)施例1的方法，制得褐色粉末形式的標(biāo)題化合物(0.22g，12％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，7.97(d，2H)，7.95(s，1H)，7.35(d，2H)，7.18(s，1H)，7.00(m，2H)；4.65(s，1H)，3.75(s，3H)，3.60(m，1H)，3.45(m，2H)，2.75(t，2H)，1.80(m，2H)，1.55(m，2H).LCMS m/z 452(M+H).
實(shí)施例11 6-(4-氯苯基)-3-{3-甲氧基-4-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮
步驟A(3R)-3-(甲氧基)-1-[2-(甲氧基)-4-硝基苯基]吡咯烷將(3R)-1-[2-(甲氧基)-4-硝基苯基]-3-吡咯烷醇(實(shí)施例1，步驟A的產(chǎn)物；2.2g；0.009mol)、DMF(10mL)和NaH(0.40g，60％在礦物油中，0.010mol)在氮?dú)鈿夥罩袛嚢?0分鐘。加入甲基碘(1.49g，0.010mol)，再繼續(xù)攪拌30分鐘。加入乙酸乙酯和水的混合物(40mL，50％v/v)，用水萃取反應(yīng)物3次，干燥，過濾，接著濃縮，得到一種褐色固體(2.20g，97％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.80(d，1H)，7.60(s，1H)，6.60(d，1H)，4.02(m，1H)，3.82(s，3H)，3.77(m，1H)，3.60(m，2H)，3.40(m，1H)，3.22(s，3H)，2.00(m，2H).LCMS m/z 253(M+H).
步驟B6-(4-氯苯基)-3-{3-甲氧基-4-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮從(3R)-3-(甲氧基)-1-[2-(甲氧基)-4-硝基苯基]-吡咯烷(步驟A的產(chǎn)物)開始并使用實(shí)施例1步驟C中詳述的方法，獲得灰色粉末形式的標(biāo)題化合物(0.55g，14％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-da)δ8.40(s，1H)，7.97(s，1H)，7.95(d，2H)，7.60(d，2H)，7.09(s，1H)，6.95(d，1H)，6.74(d，1H)，4.04(m，1H)，3.78(s，3H)，3.60(m，1H)，3.30-3.50(m，2H)，3.24(m，1H)，3.22(s，3H)，2.00(m，2H).LCMS m/z468(M+H).
實(shí)施例12 [((3R)-1-{4-[6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3，2-d]嘧啶-3(4H)-基]-2-甲氧基苯基}吡咯烷-3-基)氧基]乙酸乙酯 步驟A({(3R)-1-[2-(甲氧基)-4-硝基苯基]-3-吡咯烷基}氧基)乙酸乙酯從溴乙酸乙酯開始并使用實(shí)施例11步驟A中詳述的方法制備本中間體，得到一種褐色固體(0.65g，20％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.80(d，1H)，7.64(s，1H)，6.64(d，1H)，4.27(m，1H)，4.21(s，2H)，4.19(q，2H)，3.90(s，3H)，3.77(m，1H)，3.60(m，3H)，2.18(s，1H)，2.07(m，1H)，1.22(t，3H).LCMS m/z 325(M+H).
步驟B({(3R)-1-[4-[6-(4-氯苯基)-4-氧代噻吩并[3，2-d]嘧啶-3(4H)-基]-2-(甲氧基)苯基]-3-吡咯烷基}氧基)乙酸乙酯使用({(3R)-1-[2-(甲氧基)-4-硝基苯基]-3-吡咯烷基}氧基)乙酸乙酯(步驟A的產(chǎn)物)以及在實(shí)施例1步驟C中詳述的方法，獲得褐色粉末形式的標(biāo)題化合物(0.058g，11％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，7.97(s，1H)，7.95(d，2H)，7.60(d，2H)，7.10(s，1H)，7.00(d，1H)，6.78(d，1H)，4.23(m，1H)，4.18(s，2H)，4.12(q，2H)，3.79(s，3H)，3.62(m，1H)，3.20-3.48(m，2H)，3.20(m，1H)，2.05(m，2H)，1.21(t，3H).LCMS m/z 540(M+H).
實(shí)施例13 6-(4-氯苯基)-3-{3-(羥甲基)-4-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮 步驟A(3R)-1-[2-(羥甲基)-4-硝基苯基]吡咯烷-3-醇使用(2-氯-5-硝基苯基)甲醇按照實(shí)施例1步驟A中詳述的方法，制得褐色粉末形式的(3R)-1-[2-(羥甲基)-4-硝基苯基]吡咯烷-3-醇(0.45g，22％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.15(s，1H)，7.95(d，1H)，6.66(d，1H)，5.40(t，1H)，5.05(d，1H)，4.60(m，2H)，4.37(m，1H)，3.75(m，2H)，3.60(m，1H)，3.40(m，1H)，1.96(m，2H).LCMS m/z239(M+H).
步驟B6-(4-氯苯基)-3-{3-(羥甲基)-4-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮使用(2-氯-5-硝基苯基)甲醇(步驟A的產(chǎn)物)按照實(shí)施例1步驟C中詳述的方法，獲得褐色粉末形式的標(biāo)題化合物(1.48g，39％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.39(s，1H)，7.97(s，1H)，7.95(d，2H)，7.60(d，2H)，7.40(s，1H)，7.21(d，1H)，6.88(d，1H)，5.22(t，1H)，4.98(m，1H)，4.55(t，2H)，4.19(m，1H)，3.33-3.60(m，2H)，3.23(m，1H)，3.10(d，1H)，2.05(m，1H)，1.82(m，1H).LCMS m/z 454(M+H).
實(shí)施例14
6-(4-氯苯基)-3-{4-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]-3-甲基苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-(3H)-酮 步驟A(3R)-1-(2-甲基-4-硝基苯基)-3-吡咯烷醇使用1-氯-2-甲基-4-硝基苯和實(shí)施例1步驟A中的方法，得到褐色粉末形式的這種化合物(1.23g，55％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.97(s，1H)，7.95(d，1H)，6.75(d，1H)，5.09(m，1H)，4.40(m，1H)，3.60-3.80(m，3H)，3.50(m，1H)，2.44(s，3H)，1.80-2.10(m，2H).LCMS m/z 223(M+H).
步驟B6-(4-氯苯基)-3-{4-[(3R)-3-羥基-1-吡咯烷基]-3-甲基-苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮使用(3R)-1-(2-甲基-4-硝基苯基)-3-吡咯烷醇(步驟A的產(chǎn)物)按照實(shí)施例1步驟C中詳述的方法，制得褐色粉末形式的標(biāo)題化合物(0.35g，40％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，2H)，7.62(d，2H)，7.25(s，1H)，7.23(d，1H)，6.95(d，1H)，5.00(m，1H)，4.40(m，1H)，3.60(m，1H)，3.50(m，1H)，3.28(m，1H)，3.10(m，1H)，2.40(s，3H)，2.10(m，1H)，1.92(m，1H).LCMS m/z 438(M+H).
實(shí)施例15
6-(4-氯苯基)-3-{3-氟-4-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-(3H)-酮 步驟A(3R)-1-(2-氟-4-硝基苯基)-3-吡咯烷醇使用1，2-二氟-4-硝基苯和實(shí)施例1步驟A中詳述的方法，得到褐色粉末形式的本中間體(1.52g，69％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.97(s，1H)，7.95(d，1H)，6.75(d，1H)，5.18(m，1H)，4.42(m，1H)，3.60-3.80(m，3H)，3.50(m，1H)，1.90-2.10(m，2H).LCMS m/z227(M+H).
步驟B6-(4-氯苯基)-3-{3-氟-4-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮將(3R)-1-(2-氟-4-硝基苯基)-3-吡咯烷醇(步驟A的產(chǎn)物，226mg，1mmol)、氯化亞錫(0.9g，4mmol)、無水乙醇(15mL)和HCl水溶液(5mL，1N)的混合物加熱回流7小時(shí)。用氫氧化鈉水溶液(5mL，6N)稀釋反應(yīng)物，接著用乙酸乙酯萃取。將所述的乙酸乙酯溶液用水萃取3次，干燥，與5-(4-氯苯基)-3-{[(1Z)-(二甲基氨基)亞甲基]氨基}噻吩-2-羧酸甲酯(實(shí)施例1步驟B的產(chǎn)物；322mg；1mmol)和苯酚(0.6g)混合，濃縮，并且加熱至130℃維持3小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用乙醚稀釋，接著將所得固體過濾，用乙酸乙酯研制，得到橄欖色粉末形式的標(biāo)題化合物(171mg，39％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，8.01(s，1H)，7.99(d，2H)，7.62(d，2H)，7.40(m，1H)，7.23(m，1H)，6.82(m，1H)，5.02(m，1H)，4.42(m，1H)，3.60(m，1H)，3.55(m，1H)，3.40(m，1H)，3.20(m，1H)，2.08(m，1H)，1.95(m，1H).LCMS m/z 442(M+H).
實(shí)施例16 6-(4-氯苯基)-3-(4-嗎啉-4-基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮將5-(4-氯苯基)-3-{[(E)-(二甲氨基)亞甲基]氨基}-2-噻吩羧酸甲酯(實(shí)施例1步驟B的產(chǎn)物；0.54mmol)溶于乙醇(1.5mL)中，接著在CEM Discover微波化學(xué)裝置中在小瓶中與4-嗎啉-4-基苯胺一起在160℃和150psi下加熱20分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，收集所得固體，得到標(biāo)題化合物(30mg，13％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，7.96(s，1H)，7.92(d，2H，J＝8.62Hz)，7.57(d，2H，J＝8.45Hz)，7.36(d，2H，J＝8.97Hz)，7.07(d，2H，J＝8.97Hz)，3.75(m，4H)，3.18(m，4H).LCMS m/z＝424(m+H).
實(shí)施例17 6-(4-氯苯基)-3-{4-[3-(羥甲基)哌啶-1-基]苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮從3-羥基甲基哌啶和1-氯-4-硝基苯開始通過使用實(shí)施例1的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.38(s，1H)，7.96(m，3H)，7.58(d，2H，J＝8.6Hz)，7.32(d，2H，J＝8.8Hz)，7.03(d，2H，J＝9.1Hz)，4.57(t，1H，J＝5.4Hz)，3.78(m，2H)，3.32(m，2H)，2.77(m，1H)，2.55(m，2H)，1.75-1.45(m，3H)，1.16(m，1H).LCMS m/z＝452(M+H).
實(shí)施例18 6-(4-氯苯基)-3-[4-(4-羥基哌啶-1-基)苯基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮從4-羥基哌啶和1-氯-4-硝基苯開始，通過使用實(shí)施例1的方法，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.38(s，1H)，7.96(m，3H)，7.58(d，2H，J＝8.6Hz)，7.32(d，2H，J＝8.8Hz)，7.05(d，2H，J＝8.9Hz)，4.70(d，1H，J＝4.3Hz)，3.66(m，3H)，2.95(m，2H)，1.82(m，2H)，1.49(m，2H.LCMS m/z＝438(M+H).
可以在如下的MCH R1功能性試驗(yàn)中對(duì)在本發(fā)明中使用的化合物的活性進(jìn)行評(píng)價(jià)材料黑色的96-孔組織培養(yǎng)-處理的板(#3904)從CorningCostar(Cambridge，MA)處獲得，LucPlusTM熒光素酶報(bào)道基因分析試劑盒(#6016969)從Packard(Meriden，CT)處獲得，板密封料(#097-05-00006)來自Beckman/Sagian(Fullerton，CA)。DMDM/F12培養(yǎng)基(#11039-021)、胎牛血清(#16140-071)、L-谷氨酰胺(#25030-081)、0.05％胰蛋白酶(#25300-054)、G418(#10131-035)和dPBS(#4190-144)從Gibco BRL(Gaithersburg，MD)處獲得。凝血酶(T7009)從SigmaChemical Co(St.Louis，MO)處獲得，MCH肽(H-1482)從BaChemCalifornia(Torrance，CA)處獲得。中國倉鼠卵巢(CHO-K1)細(xì)胞從美國模式培養(yǎng)物保藏所(American Type CultureCollection)(Rockville，MD)處獲得。
方法CHO細(xì)胞，其穩(wěn)定地表達(dá)elkga14-1uc+報(bào)道基因(宿主)，通過電穿孔法用濃縮人黑色素的激素單受體轉(zhuǎn)染。使用G418選擇穩(wěn)定的克隆，用于功能拮抗劑測(cè)定。在T225燒瓶中在完全培養(yǎng)基(DMEM/F12，5％FBS，2mM L-谷氨酰胺)中繁殖MCH1R-elkga14-1uc+CHO細(xì)胞。在測(cè)定前48小時(shí)，用2mL 0.05％的胰蛋白酶收獲細(xì)胞，用完全培養(yǎng)基洗滌，接著以10,000細(xì)胞/孔的密度平鋪在放在黑色96孔板中的完全培養(yǎng)基中。在測(cè)定前18小時(shí)，通過抽吸從細(xì)胞中除去培養(yǎng)基，并用90μl/孔的無血清DMEM/F12替換。在測(cè)定時(shí)，將拮抗劑(1μL，100％DMSO)以10-點(diǎn)濃度曲線通過移液管移到培養(yǎng)基中，然后將板在37℃在細(xì)胞培養(yǎng)培養(yǎng)箱中培養(yǎng)45分鐘。在此培養(yǎng)結(jié)束后，將10uL EC80濃度的MCH加入到培養(yǎng)基中，將板在37℃在細(xì)胞培養(yǎng)培養(yǎng)箱中培養(yǎng)5小時(shí)。通過真空吸出培養(yǎng)基，接著加入50μl LucPlusTM和dPBS/1mMCaCl2/1mM MgCl2的1∶1的混合物。進(jìn)行吸出步驟是為了避免測(cè)定受化合物潛在的干擾，這些化合物可能抑制或刺激熒光素酶活性或可能抑制光信號(hào)。將板密封，先在室溫下在黑暗中適應(yīng)10分鐘，然后在TopCountTM微板閃爍計(jì)數(shù)器(Packard)上使用3秒/孔計(jì)數(shù)時(shí)間測(cè)定熒光素酶活性。通過非線性回歸分析，使用基于Microsoft Excel的曲線擬合程序，來確定該拮抗劑抑制MCH EC80響應(yīng)的能力。使用相同方案通過測(cè)定所述拮抗劑抑制寄主細(xì)胞中EC80凝血酶響應(yīng)(內(nèi)源性的)的能力，來測(cè)定MCH R1響應(yīng)的特異性。
在實(shí)施例中所述的化合物具有大于7的pIC50值。例如，實(shí)施例1和4的化合物分別具有如下所示的MCH R1 pIC50值。
比較研究。本發(fā)明的化合物不同于WO 03/033476A1(GlaxoSmithKline)中那些化合物的一個(gè)方面是本發(fā)明的化合物沒有相當(dāng)于WO 03/033476 A1中式(Ia)中的M-L取代基。此外，與在WO 03/033476 A1中公開的那些化合物相比，在抑制人ether-a-go-go相關(guān)基因(hERG)鉀離子通道方面，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出優(yōu)選的特性。該hERG鉀通道對(duì)心臟活動(dòng)電壓的再極化有貢獻(xiàn)，并且抑制hERG鉀通道可以延長心電圖的QT間期。QT間期延長與室律不齊、扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速有關(guān)，其可以發(fā)展為心室纖維性顫動(dòng)和心源性猝死。測(cè)試hERG抑制的新化學(xué)實(shí)體是在臨床試驗(yàn)前對(duì)QT間期延長傾向進(jìn)行早期檢測(cè)的一種策略。比較測(cè)試結(jié)果表明在減少hERG抑制并由此減少不良心血管并發(fā)癥發(fā)生的潛在性方面，獲得了驚奇的和出乎意外的好處。
將比較實(shí)施例1-3(在WO 03/033476 A1中找到)與本發(fā)明的實(shí)施例1和4進(jìn)行了比較。來自WO 03/033476 A1的用來進(jìn)行比較的化合物是 比較例實(shí)施例1 比較例實(shí)施例2 比較例實(shí)施例3用來比較的本發(fā)明的化合物是 實(shí)施例1 實(shí)施例4如下進(jìn)行該比較。在HEK-293細(xì)胞中使用Bacmam病毒表達(dá)系統(tǒng)對(duì)hERG鉀通道進(jìn)行短暫表達(dá)(Kost等，2000Pfohl等，2001)。將所述的HEK-293細(xì)胞保持在細(xì)胞培養(yǎng)基中，該細(xì)胞培養(yǎng)基由D-MEM/F12、10％胎牛血清、青霉素G鈉100單位/mL和硫酸鏈霉素100μg/mL組成。細(xì)胞在燒瓶中長成融合，在傳代前用PBS漂洗一次。將該燒瓶用VERSENE(EDTA)1∶5000在37℃培養(yǎng)5分鐘以從燒瓶中分開細(xì)胞。將在電生理學(xué)實(shí)驗(yàn)中使用的細(xì)胞平鋪在玻璃蓋玻片上，在使用前轉(zhuǎn)染24-72小時(shí)。
使用膜片箝技術(shù)的全細(xì)胞模式對(duì)hERG通道進(jìn)行研究(Hamill等，1981)。所述的移液管溶液含有145mM天冬氨酸鉀、11mM EGTA、5mMNaCl、5mM MgATP、5mM HEPES，pH7.4；所述的浴溶液含有145mMNaCl、4mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES、10mM右旋葡萄糖，pH7.4。為了測(cè)定藥物的作用，將細(xì)胞保持在-80mV，然后用400ms時(shí)間逐步變到+20mV，接著二次脈沖至-40mV，這樣可以測(cè)定表征hERG的向外的尾電流。在-40mV處測(cè)定hERG尾電流，因?yàn)樵诖穗妷合略诜寝D(zhuǎn)染細(xì)胞中沒有存在其它尾電流。在測(cè)試物品(稀釋在所述浴溶液中)的超融合期間，以十秒時(shí)間間隔重復(fù)這種脈沖方案。通過測(cè)定化合物施加前后在-40mV處的尾電流的峰值振幅，來確定對(duì)hERG的抑制。從Hill方程對(duì)數(shù)據(jù)點(diǎn)的曲線擬合中確定半最大抑制濃度(IC50)。結(jié)果詳細(xì)列于下表2中。所有實(shí)驗(yàn)在室溫(約25℃)下進(jìn)行。
表權(quán)利要求
1.式(I)的化合物，包含 其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物，其中環(huán)Q是3-7元雜環(huán)或7-11元二環(huán)雜環(huán)，其中所述的3-7元雜環(huán)和所述的7-11元二環(huán)雜環(huán)含有所示的氮原子以及任選地含有1或2個(gè)選自O(shè)和S的雜原子，并且其中所述的雜環(huán)和所述的二環(huán)雜環(huán)中的每一個(gè)任選地被至少一種獨(dú)立地選自苯基、C1-3烷基、羥基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、氧、鹵素和-O(CH2)qC(O)R6的取代基取代1-4次，其中q是0-2以及R6選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和芳基；每個(gè)R3獨(dú)立地選自C1-6直鏈或支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-3羥烷基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、羥基、氰基、乙?；1-6烷硫基和鹵素；并且n是0-4；R4選自氫、C1-6直鏈或支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基和C1-3烷硫基；每個(gè)R5獨(dú)立地選自C1-6直鏈或支鏈烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、羥基、氰基、乙?；1-6烷硫基和鹵素；并且r是0-5，條件是當(dāng)r是0時(shí)，環(huán)Q被至少一個(gè)選自苯基、C1-3烷基、羥基、C1-3烷氧基、氧代和鹵素的取代基取代1-4次。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)Q是5-6元雜環(huán)或7-10元二環(huán)雜環(huán)，以及其中所述的雜環(huán)和所述的二環(huán)雜環(huán)任選被至少一個(gè)選自C1-3烷基、羥基、C1-3烷氧基、氧、鹵素和-O(CH2)qC(O)R6的取代基取代1-4次，其中q是0-1以及R6選自C1-3烷基、C1-3烷氧基或芳基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中環(huán)Q是被取代1次的5-元雜環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中環(huán)Q是3-羥基吡咯烷。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n是0-2。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中每個(gè)R3選自C1-3直鏈或支鏈烷基、C1-3烷氧基、三鹵代甲基、C1-3二烷基氨基、氰基、乙?；?、C1-3烷硫基和鹵素；以及n是1。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R3是甲氧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4選自氫和C1-3直鏈或支鏈烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R4是氫。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中每個(gè)R5選自C1-3直鏈或支鏈烷基、C1-3烷氧基、三鹵代甲基、C1-3二烷基氨基、氰基、乙?；1-3烷硫基和鹵素；以及r是1或2。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R5是鹵素；以及r是1。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R5是氯。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物選自6-(4-氯苯基)-3-{4-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]-3-甲氧基苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮；6-(4-氯苯基)-3-4-[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]-3-甲氧基苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮；6-(4-氟苯基)-3-{4-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]-3-甲氧基苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮；和6-(4-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-吡咯烷-1-基苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中所述的化合物是6-(4-氯苯基)-3-{4-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]-3-甲氧基苯基}噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮。
15.與至少一種選自用于治療糖尿病的藥劑、用于治療高血壓的藥劑和用于治療動(dòng)脈硬化的藥劑聯(lián)合用藥的權(quán)利要求1的化合物、其鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物。
16.與至少一種用于治療肥胖癥的物質(zhì)聯(lián)合用藥的權(quán)利要求1的化合物、其鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物，其中所述的至少一種用于治療肥胖癥的物質(zhì)選自(i)人睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子，(ii)CB-1拮抗劑或逆激動(dòng)劑，(iii)神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑，(iv)脂肪酶抑制劑，(v)MC4R激動(dòng)劑，(vi)5-HT2c激動(dòng)劑，(vii)ghrelin受體拮抗劑，(viii)CCK-A受體激動(dòng)劑，(ix)NPY Y1拮抗劑，(x)PYY3-36和(xi)PPAR活化劑。
17.一種在哺乳動(dòng)物中治療肥胖癥、糖尿病、抑郁癥或焦慮的方法，包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述的哺乳動(dòng)物是人。
19.一種在哺乳動(dòng)物中治療肥胖癥、糖尿病、抑郁癥或焦慮的方法，包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的一種藥物組合物，所述的藥物組合物包含權(quán)利要求1的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述的哺乳動(dòng)物是人。
21.一種制備權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，包括使式(II)的苯胺 與式(III)的化合物 在溶劑中在加熱下反應(yīng)；其中環(huán)Q、R3、R5、n和r如式(I)中所定義，R是C1-4烷基，以及R4是H。
22.一種制備權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，包括使式(IV)的氨基酸 與式(II)的苯胺 在溶劑中在至少一種偶合劑存在下進(jìn)行偶合，生成式(V)的化合物 接著用式(IVa)的酸環(huán)合所述的式(V)的化合物 以形成式(I)的化合物，其中環(huán)Q、R3、R4、R5、n和r如式(I)中所定義。
23.一種制備權(quán)利要求1的A式(I)化合物的方法，包括使式(Va)的化合物 (i)與硼酸和鈀催化劑使用Suzuki偶合反應(yīng)進(jìn)行反應(yīng)，或者(ii)與有機(jī)錫烷試劑和鈀催化劑使用Stille偶合反應(yīng)進(jìn)行反應(yīng)，其中環(huán)Q、R3、R4、n和r如式(I)中所定義，以及T是離去基團(tuán)。
24.一種制備權(quán)利要求1的式(I)的化合物的方法，其中R4是氫，包括使其中R是C1-4烷基的式(III)的氨基酯 與式(II)的苯胺 在溶劑中在三甲基鋁存在下進(jìn)行偶合，生成式(Vb)的化合物 接著環(huán)化所述式(Vb)的化合物，形成式(I)的化合物，其中環(huán)Q、R3、R5、n和r如式(I)中定義。
25.一種制備權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，其中R4是氫，包括使式(VI)的含硫化合物 與阮內(nèi)鎳還原劑在溶劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，其中環(huán)Q、R3、R5、n和r如式(I)中所定義。
26.一種制備權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，其中R4是氫，包括將式(II)的胺 用強(qiáng)堿如六甲基二硅氮烷鈉處理，接著與其中R是C1-4烷基的式(III)的酯， 在溶劑如四氫呋喃中反應(yīng)，生成式(Vb)的化合物 接著環(huán)化所述式(Vb)的化合物，生成式(I)的化合物，其中環(huán)Q、R3、R5、n和r如式(I)中所定義以及R4是氫。
27.式(I)的化合物、其鹽、溶劑化物或生理衍生物在制備藥物中的用途，尤其是在制備用于治療哺乳動(dòng)物、優(yōu)選人的肥胖癥、糖尿病、抑郁癥或焦慮的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的芳基胺類，其是濃縮黑色素的激素受體1(MCH R1)的拮抗劑，涉及含有它們的藥物組合物、它們的制備方法以及它們?cè)卺t(yī)學(xué)中用于治療肥胖癥、糖尿病、抑郁癥和/或焦慮的用途。本發(fā)明的化合物具有上式。
文檔編號(hào)A61P3/10GK1871242SQ200480031300
公開日2006年11月29日 申請(qǐng)日期2004年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月23日
發(fā)明者K·K·巴威安, A·L·翰德倫, D·L·赫特祖格, C·E·海滿 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司