一種復(fù)方制劑膠囊的二次填充方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種二次填充方法，具體涉及一種復(fù)方制劑膠囊的二次填充方法。屬 于藥品包裝技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 膠囊劑是最主要的藥品劑型之一，生產(chǎn)工藝簡單，其制劑產(chǎn)量約占口服固體制劑 總產(chǎn)量的20%左右。隨著以膠囊劑為主要劑型的保健品行業(yè)的迅速發(fā)展，對膠囊藥品的填 充方法提出了更高的要求。
[0003] 尤其是復(fù)方制劑的不斷發(fā)展，迫切需要解決膠囊劑的二次填充問題。已有文獻(xiàn)報 道二次(多次）填充的方法，即在同一膠囊中填充不同性質(zhì)的藥物粉末，以解決制粒中幾種 不同性質(zhì)粉末無法混合均勻的問題。但是其專用的膠囊二次填充設(shè)備造價昂貴，且只有國 外極少數(shù)國家擁有，目前尚無進(jìn)口。從而導(dǎo)致大批復(fù)方制劑無法實現(xiàn)仿制，進(jìn)而導(dǎo)致大量療 效確切、副作用少的藥物只能依賴進(jìn)口，昂貴的價格使其無法在患者中大量應(yīng)用。
[0004] 另外，復(fù)方制劑中的活性成分與活性成分之間，或者任一活性成分與其他輔料之 間常常存在無法共同制粒的情況，比如：相互間具有配伍禁忌、要求不同活性成分在不同部 位釋放、無法混合均勻等導(dǎo)致的無法共同制粒。要求不同活性成分在不同部位釋放包括：要 求其中一種或多種活性成分在胃中釋放，其它活性成分在小腸中釋放或者在其他不同部位 釋放。無法混合均勻包括：比重差別大的顆粒與顆粒之間，顆粒與粉末之間，微丸與顆粒之 間，微丸與粉末之間。特別是顆粒與粉末之間或者微丸與粉末之間。
[0005] 對于上述情況，即使是使用專用的膠囊二次填充設(shè)備也無法得到均一、穩(wěn)定的產(chǎn) 品。獲得的膠囊質(zhì)量不符合要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是為克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種復(fù)方制劑膠囊的二次填充 方法。該方法計量準(zhǔn)確，可行性強(qiáng)。
[0007] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案：
[0008] -種復(fù)方制劑膠囊的二次填充方法，包括以下步驟：
[0009] (1)物料準(zhǔn)備：將復(fù)方制劑中的任一活性成分與其相應(yīng)的輔料制備成流動性顆粒 或微丸，即為首次填充物料；另一活性成分與其相應(yīng)的輔料制備成可壓性顆?；蚍勰?，即為 二次填充物料；
[0010] (2)首次填充：利用步驟（1)獲得的首次填充物料填充空心膠囊，填充后使其呈鎖 死或半鎖死狀態(tài)；
[0011] (3)二次填充：打開首次填充的膠囊，并利用步驟（1)獲得的二次填充物料進(jìn)行二 次填充，填充后鎖死。
[0012] 所述的步驟（1)中，制備首次填充物料所使用的輔料包括：乳糖、低取代羥丙纖維 素、微晶纖維素、單硬脂酸甘油酯、羥丙甲纖維素、重量比為1:1的甲基丙烯酸-乙基丙烯酸 酯共聚物、硬脂酸鎂、聚山梨酯80、硬脂富馬酸鈉、蔗糖型藥用微丸丸芯、滑石粉或枸櫞酸三 乙醋；
[0013] 制備二次填充物料所使用的輔料包括：乳糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羥丙 甲纖維素、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鎂、滑石粉或二氧化硅。
[0014] 所述的步驟（1)中，復(fù)方制劑中的活性成分與活性成分之間，或者任一活性成分與 其他輔料之間無法共同制粒。
[0015] 所述的無法共同制粒包括：相互間具有配伍禁忌、要求不同活性成分在不同部位 釋放、無法混合均勻?qū)е碌臒o法共同制粒。
[0016] 要求不同活性成分在不同部位釋放包括：要求其中一種或多種活性成分在胃中釋 放，其它活性成分在小腸中釋放或者在其他不同部位釋放。
[0017] 所述的無法混合均勻包括：密度比超過0. 8的顆粒與顆粒之間，顆粒與粉末之間， 微丸與顆粒之間，微丸與粉末之間。
[0018] 優(yōu)選為微丸與顆粒之間或微丸與粉末之間。
[0019] 進(jìn)一步優(yōu)選為微丸與粉末之間。
[0020] 所述的步驟（2)和步驟（3)均采用普通膠囊填充設(shè)備進(jìn)行填充。
[0021] 所述的普通膠囊填充設(shè)備為常規(guī)膠囊填充設(shè)備或計量針式膠囊填充設(shè)備。
[0022] 所述的普通膠囊填充設(shè)備為一臺或兩臺，優(yōu)選兩臺。
[0023] 所述的首次填充物料優(yōu)選為微丸。
[0024] 所述的二次填充物料優(yōu)選為粉末。
[0025] 所述的步驟（3)中，首次填充的膠囊經(jīng)定向排列，帽體分離步驟后進(jìn)行二次填充。
[0026] 所述的帽體分離步驟，要求實現(xiàn)帽體的完全分離。
[0027] 二次填充物料經(jīng)加壓后進(jìn)入首次填充后的膠囊內(nèi)。
[0028] 本發(fā)明的有益效果：
[0029] 本發(fā)明的首次填充物料具有良好流動性，二次填充物料具有較好可壓性，二次填 充物料經(jīng)加壓后進(jìn)入膠囊體，保證了計量的準(zhǔn)確性。本發(fā)明不依賴于專用的膠囊二次填充 設(shè)備，單純使用普通膠囊填充設(shè)備即可實現(xiàn)復(fù)方制劑的二次填充，成本低，高效仿制現(xiàn)有的 復(fù)方制劑，在含量、溶出及穩(wěn)定性方面均獲得了良好的效果，可行性強(qiáng)。
【具體實施方式】
[0030] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的闡述，應(yīng)該說明的是，下述說明僅是為了 解釋本發(fā)明，并不對其內(nèi)容進(jìn)行限定。
[0031] 實施例1 :
[0032] 埃索美柃啤鎂/阿司兀林復(fù)方制劑的膠囊填充方法
[0033] (1)物料準(zhǔn)備：
[0034] 將埃索美拉唑鎂(埃索美拉唑鎂的合成，宋偉國、褚亞飛、宋成剛、張曉攀、徐文方， 《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》，2013年第8期第44卷：744-746)通過流化床包衣造粒技術(shù)，分別 經(jīng)0? 25mm~0? 35mm鹿糖丸芯30g、含藥層（埃索美拉唑鎂40g，輕丙甲纖維素7g，聚山梨 酯801g，以及純化水210g)、隔離層(羥丙纖維素9g，滑石粉34g，硬脂酸鎂2g，以及純化水 310g)、腸溶層（甲基丙烯酸-乙基丙烯酸酯1 :1 (水溶液，質(zhì)量濃度為30%) 127g，檸檬酸三 乙酯3. 8g，單硬脂酸甘油酯2g，聚山梨酯800. 2g，以及純化水50g，包衣后制備埃索美拉唑 鎂腸溶微丸；阿司匹林162g(阿司匹林的制備，《有機(jī)化學(xué)實驗》，程青芳主編，南京大學(xué)出版 社，2009年9月）與流動性及可壓性良好的491g低取代羥丙纖維素混合均勻。
[0035] (2)首次填充：
[0036] 將埃索美拉唑鎂腸溶微丸置于NJP-800型膠囊填充機(jī)中首次填充空心膠囊2000 粒（蘇州膠囊有限公司，型號：〇號，批號=120506)，裝量為83. 5mg/粒，并調(diào)整鎖扣部分，使 膠囊呈半鎖死狀態(tài)，得到呈半鎖死狀態(tài)且質(zhì)量合格的埃索美拉唑鎂腸溶膠囊。
[0037] (3)二次填充：
[0038] 將首次填充后得到的呈半鎖死狀態(tài)的埃索美拉唑鎂腸溶膠囊，重新放入膠囊填充 機(jī)的膠囊料斗中。將阿司匹林部分與低取代羥丙纖維素混合物置于膠囊填充機(jī)的物料斗 中，開啟膠囊填充機(jī)，使埃索美拉唑鎂腸溶膠囊經(jīng)定向排列、帽體分離步驟進(jìn)行二次填充。 由于阿司匹林部分(裝量為326. 5mg/粒）良好的可壓性，保證了裝量的準(zhǔn)確性。最終經(jīng)鎖死 步驟完成膠囊填充過程。
[0039] 對采用上述方法制得的膠囊進(jìn)行質(zhì)量評價，主要從口服固體制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性 進(jìn)行研究，包括：溶出度，含量，穩(wěn)定性等方面，結(jié)果如表1。
[0040] 表1.埃索美拉唑鎂/阿司匹林膠囊質(zhì)量屬性
【主權(quán)項】
1. 一種復(fù)方制劑膠囊的二次填充方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 物料準(zhǔn)備：將復(fù)方制劑中任一活性成分與其相應(yīng)的輔料制備成流動性顆粒或微丸， 即為首次填充物料；剩余的活性成分與其相應(yīng)的輔料制備成可壓性顆?；蚍勰礊槎?填充物料； (2) 首次填充：利用步驟（1)獲得的首次填充物料填充空心膠囊，填充后使其呈鎖死或 半鎖死狀態(tài)； (3) 二次填充：打開首次填充的膠囊，并利用步驟（1)獲得的二次填充物料進(jìn)行二次填 充，填充后鎖死。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方制劑膠囊的二次填充方法，其特征在于，所述的步 驟（1)中，制備首次填充物料所使用的輔料包括：乳糖、低取代羥丙纖維素、微晶纖維素、單 硬脂酸甘油酯、羥丙甲纖維素、重量比為1 :1的甲基丙烯酸-乙基丙烯酸酯共聚物、硬脂酸 鎂、聚山梨酯80、硬脂富馬酸鈉、蔗糖型藥用微丸丸芯、滑石粉或枸櫞酸三乙酯； 制備二次填充物料所使用的輔料包括：乳糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羥丙甲纖 維素、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鎂、滑石粉或二氧化硅。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方制劑膠囊的二次填充方法，其特征在于，所述的步 驟（1)中，復(fù)方制劑中的活性成分與活性成分之間，或者任一活性成分與其他輔料之間無法 共同制粒。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種復(fù)方制劑膠囊的二次填充方法，其特征在于，所述的無 法共同制粒包括：相互間具有配伍禁忌、要求不同活性成分在不同部位釋放、無法混合均勻 導(dǎo)致的無法共同制粒。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種復(fù)方制劑膠囊的二次填充方法，其特征在于，要求不同 活性成分在不同部位釋放包括：要求其中一種或多種活性成分在胃中釋放，其它活性成分 在小腸中釋放或者在其他不同部位釋放。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種復(fù)方制劑膠囊的二次填充方法，其特征在于，所述的無 法混合均勻包括：密度比超過0. 8的顆粒與顆粒之間，顆粒與粉末之間，微丸與顆粒之間， 微丸與粉末之間。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方制劑膠囊的二次填充方法，其特征在于，所述的步 驟（2)和步驟（3)均采用普通膠囊填充設(shè)備進(jìn)行填充。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方制劑膠囊的二次填充方法，其特征在于，所述的普 通膠囊填充設(shè)備為一臺或兩臺。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方制劑膠囊的二次填充方法，其特征在于，所述的步 驟（3)中，首次填充的膠囊經(jīng)定向排列，帽體分離步驟后進(jìn)行二次填充。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方制劑膠囊的二次填充方法，其特征在于，二次填充 物料經(jīng)加壓后進(jìn)入首次填充后的膠囊內(nèi)。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種復(fù)方制劑膠囊的二次填充方法。該方法計量準(zhǔn)確，可行性強(qiáng)。包括以下步驟：（1）物料準(zhǔn)備：將復(fù)方制劑中任一活性成分與其相應(yīng)的輔料制備成流動性顆?；蛭⑼?，即為首次填充物料；剩余的活性成分與其相應(yīng)的輔料制備成可壓性顆粒或粉末，即為二次填充物料；（2）首次填充：利用步驟（1）獲得的首次填充物料填充空心膠囊，填充后使其呈鎖死或半鎖死狀態(tài)；（3）二次填充：打開首次填充的膠囊，并利用步驟（1）獲得的二次填充物料進(jìn)行二次填充，填充后鎖死。
【IPC分類】A61J3-07
【公開號】CN104758180
【申請?zhí)枴緾N201410003173
【發(fā)明人】張運(yùn)文, 于峰, 岳珍, 張雪英, 王茂, 關(guān)小麗, 黃久富
【申請人】山東誠創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司
【公開日】2015年7月8日
【申請日】2014年1月6日