專利名稱：一種控釋藥物懸浮液的釋放裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的背景技術(shù)本發(fā)明是關(guān)于一種將藥物分配至應(yīng)用環(huán)境的有用且新穎的藥物釋放裝置。本發(fā)明特別是關(guān)于一種能以近零級(jí)比率，以一種可控制的方式釋放藥物活性成分的系統(tǒng)。此配藥形式由一個(gè)核心組成，此核心外面包繞不滲透、不溶解的包衣，此包衣具有將核心被選擇的部分暴露于應(yīng)用環(huán)境的孔。包衣的成分可使核心成分的水合作用僅在核心的暴露部分發(fā)生。核心至少由兩層組成。其中一層含有藥物活性化合物。至少另外一層不含藥物活性成分。在核心的每一層中包含至少一種聚合物，它在水合作用下膨脹并形成凝膠樣微粒。
在應(yīng)用環(huán)境中，生物液體接觸到核心表面的暴露部分，在此發(fā)生暴露聚合物的水合作用。當(dāng)暴露表面的聚合物顆粒吸收水時(shí)，形成微凝膠顆粒。如果核心的暴露部分既含有藥物活性化合物，又含有微凝膠顆粒形式的聚合物，那么當(dāng)聚合物膨脹并移動(dòng)至應(yīng)用環(huán)境時(shí)，藥物活性化合物隨它一起被轉(zhuǎn)運(yùn)。如果核心暴露部分僅含有聚合物，那么只有聚合物進(jìn)入應(yīng)用環(huán)境。
對(duì)聚合物水合作用比率的控制是通過在不滲透、不溶解包衣中的孔或洞的加入來完成，因此對(duì)暴露核心成分釋放入應(yīng)用環(huán)境比率的控制亦由此來完成。這些孔或洞暴露核心表面分離、預(yù)定的部分。因?yàn)榘略诟髅嫔蠜Q定核心表面的暴露部分，所以聚合物的水合作用僅在核心預(yù)先選擇的、暴露的表面發(fā)生。所得微凝膠顆粒懸浮液散布至應(yīng)用環(huán)境中。
藥物活性成分的釋放率不依賴生物液中有益試劑的溶解度。相反，此釋放率依賴于微凝膠顆粒在此裝置的暴露表面形成以及附帶有益試劑和其他存在的核心賦形劑物質(zhì)從此裝置中散出的比率。因此，可以通過控制將核心表面暴露于環(huán)境的洞的大小和數(shù)目來控制釋放率。
此外，藥物活性成分的釋放率依賴于在給定的時(shí)間暴露于表面的活性層的組合物。在這種情況下，可通過應(yīng)用不含藥物活性成分的核心層達(dá)到延遲釋放或間歇釋放，且在此同時(shí)確保藥物活性成分的完全釋放。
需要完善地建立可在4至24小時(shí)以上時(shí)間內(nèi)以一定的比率釋放可溶和不溶藥物活性成分的系統(tǒng)。而且需要很好地認(rèn)識(shí)能夠使釋放程序化并延遲啟動(dòng)的裝置。
已經(jīng)提出解決此問題的幾種方法。目前的技術(shù)主要依賴擴(kuò)散控制系統(tǒng)，它僅在分配可溶性活性試劑時(shí)有效。對(duì)滲透系統(tǒng)的進(jìn)一步限制在于，在可膨脹聚合物存在的情況下滲透劑必須不溶解，因?yàn)樵跐B透劑與聚合物之間的任何疏忽的相互作用都可以引起藥物活性成分釋放率無法預(yù)測(cè)的改變。
依賴所建立的額外裝置上層結(jié)構(gòu)的給藥形式也已經(jīng)公開。但是此上層結(jié)構(gòu)在體內(nèi)的轉(zhuǎn)送過程中被破壞，例如在胃腸道中。如果上層結(jié)構(gòu)部分裂開的表面積比所需暴露至應(yīng)用環(huán)境的表面積更大，就可以出乎意料地釋放出活性成分。
美國專利4,814,182公開了預(yù)水合和膨脹聚環(huán)氧乙烷圓條或平板的應(yīng)用。在水合過程中聚合物用一種生物活性劑浸漬。然后將水合聚合物干燥，并用一種不滲透、不溶解的物質(zhì)部分包裹。放置水環(huán)境，聚合物膨脹但不溶解或崩解。被包裹的活性成分通過擴(kuò)散從聚合物中釋放出來。釋放原理是可溶性藥物能夠通過再水合的水合凝膠擴(kuò)散進(jìn)入水環(huán)境。
美國專利4,839,177公開了壓縮為一定幾何形狀并與與生物活性成分相混合的水合凝膠的應(yīng)用，其中部分裝置被添加至一個(gè)由一種不溶性聚合材料組成的“支持平臺(tái)”。水合可膨脹凝膠化的水凝膠擴(kuò)展至裝置上并建立一個(gè)上層結(jié)構(gòu)，活性成分從這里或通過擴(kuò)散(活性成分是可溶性的)，或通過侵蝕(活性成分是不溶性的)釋放出。上層結(jié)構(gòu)的產(chǎn)生和維持是此裝置成功的關(guān)鍵。
美國專利4,971,790公開了一種滲透給藥劑型，此給藥劑型用一個(gè)半透壁包裹一個(gè)含有一個(gè)滲透劑、一個(gè)中性可離子化凝膠和一種活性成分的核心，壁中包含至少一個(gè)穿透壁的出口。此裝置的包衣是透水性的，水可從應(yīng)用環(huán)境滲入。水可從半透膜進(jìn)入核心。水一旦進(jìn)入裝置便增溶滲透劑和可離子化水凝膠。由于滲透劑的離子化作用，在裝置的內(nèi)部產(chǎn)生壓力。最終，含有活性成分的增溶可離子化的水凝膠、中性水凝膠和其他核心賦形劑，經(jīng)一個(gè)出口從核心中泵出并進(jìn)入應(yīng)用環(huán)境。
美國專利4,915,954公開了一種含有一個(gè)兩層核心的裝置。一層比另一層釋放快，這一層主要由一種羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物組成。較慢層還可以由不同或分子量較高的纖維素性聚合物組成。此較慢層還可以含有一種水凝膠，最好是聚環(huán)氧乙烷。此裝置需要一個(gè)半透壁。實(shí)施例4和附圖7中顯示了對(duì)控制壁的厚度(或壁的重量)的要求及其對(duì)滲透性和之后的釋放的影響。對(duì)壁厚度的控制是滲透控制釋放裝置的主要消極特性之一。
歐洲專利申請(qǐng)0378404 A2公開了一種水凝膠滲透核的微孔包衣。此裝置含有一個(gè)當(dāng)此裝置暴露于一種水環(huán)境時(shí)藥物活性成分可以穿過的包衣。與討論的其他裝置相似，此裝置發(fā)揮作用必須經(jīng)過由液體從包衣中吸液所致的核心物質(zhì)的潤濕、水合或增溶。
美國專利5,366,738公開了一種裝置，基本由一個(gè)均勻壓縮核心組成，此核心從一個(gè)混合物中制備，混合物中含有一種有效治療量的藥物活性成分和一種水合后形成微凝膠顆粒的聚合物。此核心用一個(gè)包繞核心并于其粘連的不溶于水且不透水的聚合物包衣包裹，此包衣含有多孔，可暴露核心表面積的約5％至約75％。雖然此給藥形式提供了一種不溶性藥物活性成分的控釋方式，但沒有提供其延遲釋放。
如果一種裝置和方法可以促進(jìn)藥物活性成分的釋放(以一定的速率)并且使藥物活性成分的釋放延遲成為可能，將會(huì)促進(jìn)上述裝置的作用。如果提供一種間歇釋放藥物活性成分的給藥形式，此作用會(huì)有更進(jìn)一步的提高。本發(fā)明的概述本發(fā)明公開了一種用于自身控制含有有益藥劑懸浮液的形成和釋放的新型藥物釋放裝置，它基本上由以下組成(A)一種至少含有兩層的壓縮核心，其中至少一層含有一種所需有效治療量的藥物活性成分和一種水合后形成微凝膠顆粒的聚合物；而且至少另一層含有一種水合后形成微凝膠顆粒的聚合物；以及(B)一種用于核心的不溶于水且不滲透水的聚合物包衣，它包繞并粘附于核心，包衣中含有可暴露核心表面積約5％至約75％的孔。


附圖1是本發(fā)明一個(gè)實(shí)施例的圖解表示。不透性不溶性包衣(10)將裝置完全包繞。孔(11)提供給藥形式置于應(yīng)用環(huán)境時(shí)核心表面發(fā)生水合作用的確定位置。核心由一個(gè)中央層(14)和兩個(gè)外層(13)構(gòu)成。中央層(14)含有藥物活性成分(15)和水合后膨脹并形成凝膠顆粒的聚合物(16)。核心外層(13)含有聚合物(16)，但不含有藥物活性成分。
附圖2和附圖3是本發(fā)明的核心另一實(shí)施例的圖解表示，其中片(20)壓縮于一個(gè)含有聚合物(16)的非活性物質(zhì)包膜(21)中，片(20)含有藥物活性成分(15)和水合后膨脹并形成微凝膠顆粒的聚合物(16)。
附圖4是本發(fā)明一個(gè)應(yīng)用了兩層核心的最佳核心實(shí)施例的圖解表示。在此實(shí)施例中，一層核心含有藥物活性成分(15)和聚合物(16)，另一層核心含有聚合物(16)。
附圖5是一張本發(fā)明兩種構(gòu)型釋放藥物活性成分的圖表，并與一種包衣具有相同孔數(shù)的均勻核心裝置作了比較。附圖的詳細(xì)說明實(shí)施中，來自應(yīng)用環(huán)境的水溶液與孔(11)所暴露的核心表面接觸。所獲得的水開始在核心表面進(jìn)行微凝膠顆粒的水合作用形成聚合物(16)。如果存在，在暴露的核心表面增溶聚合物水合作用調(diào)節(jié)劑(未被顯示)并建立控制聚合物水合作用的所需環(huán)境。
當(dāng)聚合物水合時(shí)，它以微凝膠顆粒的形式從表面析出。最終，中層(14)的水合作用造成此層呈現(xiàn)于表面，在此，有益藥劑(15)的顆粒從包繞的表面游離出來。這些有益藥劑(15)的顆粒，在一種含有水合聚合物(16)微凝膠顆粒的懸浮液中，從核心表面進(jìn)入應(yīng)用環(huán)境。
如果裝置的兩邊或兩面鉆有孔，水合作用可以從兩邊同時(shí)進(jìn)行。另一種情況，只裝置的一邊或一面鉆有孔，水合作用首先從離孔最近的外層開始，然后是中央層(14)，最后是離孔最遠(yuǎn)的外層。當(dāng)此層發(fā)生水合作用時(shí)，聚合物的凝膠顆粒經(jīng)孔從裝置中析出，在如此的清除中，中層(14)剩余內(nèi)容物從核心進(jìn)入應(yīng)用環(huán)境。此清除效應(yīng)導(dǎo)致零級(jí)釋放率的提高，使藥物活性成分的釋放更有效。
附圖2，3和4用來解釋全文。
附圖5是一張本發(fā)明兩種構(gòu)型在一段時(shí)間內(nèi)釋放藥物活性成分的圖表，并與一種具有相同孔構(gòu)型的標(biāo)準(zhǔn)均勻核心裝置作了比較。本發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明新穎的藥物釋放裝置提供了自身控制含有有益藥劑的懸浮液的形成和釋放。此藥物釋放裝置包括(A)一種至少含有兩層的壓縮核心，其中至少一層含有一種所需有效治療量的藥物活性成分和一種水合后形成微凝膠顆粒的聚合物；至少另一層含有一種水合后形成微凝膠顆粒的聚合物；(B)一種用于核心包繞核心并于其粘連的不溶于水且不透水的聚合物包衣，此包衣含有多孔，可暴露核心表面積的約5％至約75％。
“藥物釋放裝置”是指一種給藥形式，它能提供一種方便方法，將一藥物活性成分或藥物釋放至需要它的受治者。受治者可以是一個(gè)需要這種藥物活性成分的人或任何其他動(dòng)物。所設(shè)計(jì)的裝置對(duì)通過任何藥物可接受的方式釋放一種藥物活性成分有益，此方式包括吞咽、含于口內(nèi)直至藥物活性成分已經(jīng)給出、在口腔內(nèi)放置等。
“原位控制形成”是指藥物活性成分的釋放率(即從裝置釋放入應(yīng)用環(huán)境的藥物活性成分的量)遵循一預(yù)定模式，如此使特定時(shí)間內(nèi)所給出的藥物活性成分的變量相對(duì)穩(wěn)定或可以預(yù)見。
“藥物活性成分”是指被稱作一種“藥物”的任何化合物及其等效物，它包括任何能夠在動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生一種或多種局部或全身作用的生理或藥理活性物質(zhì)?！皠?dòng)物”一詞包括哺乳動(dòng)物、人、靈掌類動(dòng)物，例如家用、家養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)或農(nóng)場(chǎng)上的動(dòng)物如綿羊、山羊、牛、馬、豬，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物如小鼠、鼠和天竺鼠，魚類、鳥類、爬行動(dòng)物和動(dòng)物園動(dòng)物。
可以通過本發(fā)明新裝置釋放的藥物活性成分包括并不局限于無機(jī)和有機(jī)化合物，例如作用于外周神經(jīng)、腎上腺素能受體、膽堿能受體、神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌、心血管系統(tǒng)、平滑肌、血液循環(huán)系統(tǒng)、突觸位點(diǎn)、神經(jīng)效應(yīng)器連接位點(diǎn)、內(nèi)分泌和激素系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、自體有效物質(zhì)系統(tǒng)、消化和排泄系統(tǒng)、抑制和組胺系統(tǒng)的藥物，以及作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的物質(zhì)例如安眠藥和鎮(zhèn)靜藥。
藥物活性成分的例子公開于Remington’s藥物科學(xué)，第16版，1980，Eaton，賓夕法尼亞，Mack出版公司出版和Goodman和Gilman著的治療的藥理基礎(chǔ)，第6版，1980，倫敦，麥克米倫公司出版，以及默克索引，第11版，1989，Rahway，新澤西，默克公司出版。溶解的藥物可以多種形式存在，例如帶電分子、帶電分子復(fù)合物或可離子化的鹽?？山邮艿柠}包括并不局限于鹽酸、氫溴酸、硫酸鹽、月桂酸鹽、棕櫚酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、氨基丁三醇、酒石酸鹽、油酸鹽、水楊酸鹽、金屬鹽，以及胺類或有機(jī)陽離子，例如季胺。
藥物活性成分的衍生物，諸如酯、醚和氨化物，在不考慮它們的離子電滲作用和溶解度特性的情況下，可將其單獨(dú)或與其它化合物混合應(yīng)用。也可以以一種形式應(yīng)用藥物活性成分，當(dāng)此形式從裝置中釋放出來后，酶可將其轉(zhuǎn)化，機(jī)體PH值或其他代謝過程可將其水解為原型或生物活性形式。也就是說，前體藥物明確地包含于藥物活性成分的定義中。
可適合于我們的藥物活性成分的具體實(shí)例包括巴比妥酸鹽類，例如戊巴比妥鈉、苯巴比妥、司可巴比妥、硫賁妥及其混合物；雜環(huán)催眠劑，例如二氧代哌啶和戊二酰亞胺；催眠和鎮(zhèn)靜劑，諸如氨化物和脲類，例如二乙基異戊酰胺和α-溴-異戊酰脲；催眠鎮(zhèn)靜尿烷和二硫烷；精神興奮劑，例如馬普蘭、丙酰芐胺異煙肼、丙咪嗪、鹽酸阿米替林、優(yōu)降寧和鹽酸普羅替林；精神安定藥，例如氯丙嗪、丙嗪、氟非那嗪、利血平、脫甲氧利血平和氨甲丙二酯；苯甲二氮雜卓，例如安定和甲氨二氮卓；抗驚厥藥，例如去氧苯巴比妥、苯妥英和乙琥胺；肌松劑和抗帕金森劑，例如甲苯丙醇、氨甲酸愈甘醚酯、鹽酸環(huán)苯扎林、鹽酸苯海索、左旋多巴/卡別多巴和雙環(huán)哌丙醇；抗高血壓藥，例如α-甲基多巴和α-甲基多巴的新戊酰乙氧基酯；鈣通路阻滯劑，例如硝苯地平、鹽酸硫氮卓酮、蘋果酸硫氮卓酮和鹽酸維拉帕米；止痛劑，例如硫酸嗎啡、硫酸可待因、哌替啶和丙烯去甲嗎啡；解熱和消炎藥，例如阿斯匹林、消炎痛、布洛芬、三羥茚甲新鈉、水楊酰胺、萘普生、秋水仙素、苯氧基氫化阿托酸、舒林酸、二氟尼柳、雙氯芬酸、吲哚洛芬和水楊酰胺鈉；局麻藥，例如普魯卡因、利多卡因、地卡因和地布卡因；解痙劑和肌縮劑，例如阿托品、東莨菪堿、甲東莨菪堿、安胃靈、罌粟堿；前列腺素，例如PGE1、PGE2、PGF2a；抗菌藥和抗寄生蟲劑，例如青霉素、四環(huán)素、土霉素、氯四環(huán)素、氯霉素、噻苯達(dá)唑、伊維菌素和磺胺；抗瘧藥，例如4-氨基喹啉、8-氨基喹啉和乙胺嘧啶；激素和類固醇劑，例如地塞米松、強(qiáng)的松龍、可的松、氫化可的松和去炎松；雄性類固醇，例如甲基睪丸酮；雌性類固醇，例如17α-雌二醇、α-雌二醇、雌三醇、α-雌二醇-3-苯甲酯和17-乙炔雌二醇-3-甲基醚；促孕類固醇，例如孕酮；擬交感神經(jīng)藥物，例如腎上腺素、鹽酸去甲麻黃堿、苯丙胺、麻黃素和去甲腎上腺素；低血壓藥，例如肼苯達(dá)嗪；心血管藥物，例如鹽酸普魯卡因酰胺、亞硝酸異戊酯、硝酸甘油、潘生丁、硝酸鈉和甘露醇硝酸酯；利尿劑，例如氯噻嗪、乙酰唑胺、甲酯唑胺、氫氯噻嗪、鹽酸阿米洛利和三氟甲噻、利尿酸鈉和速尿；抗寄生蟲藥，例如酚乙銨、羥萘甲酯、二氯芬和氨苯砜；抗腫瘤藥物，例如氮芥、尿嘧啶芥、5-氟尿嘧啶、6-硫鳥嘌呤和甲基芐肼；β-阻滯劑，例如心得樂、心得安、美托洛爾、心得平、馬來酸噻嗎洛爾、阿替洛爾；降糖藥物，例如胰島素、低精蛋白鋅胰島素、魚精蛋白鋅胰島素懸浮液、珠蛋白鋅胰島素、長效胰島素鋅懸浮液、甲糖寧、乙酰苯磺酰環(huán)己脲、妥拉磺脲和氯磺丙脲；抗?jié)兯幬?，例如甲氰咪胍、雷尼替丁、法莫替丁和奧美拉唑；營養(yǎng)藥，例如抗壞血酸、煙酸、煙酰胺、葉酸、膽堿、生物素、泛酸；必需氨基酸；必需脂肪；眼藥，例如馬來酸噻嗎洛爾、硝酸毛果云香堿、鹽酸毛果云香堿、硫酸阿托品、東莨菪堿；電解質(zhì)藥，例如葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、氯化鉀、硫酸鉀、氟化鈉、乳酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵、硫酸亞鐵、富馬酸亞鐵和乳酸鈉；以及作用于腎上腺素能受體的藥物，例如氯壓定；鎮(zhèn)痛藥(alnalgesic)，例如撲熱息痛、氧可酮、氫可酮和丙氧吩；抗高膽甾醇血藥物，例如西瓦停、哌伐它停、洛伐他丁和諾衡；抗感染藥物，例如頭孢西丁、頭孢唑啉、頭孢噻肟、環(huán)丙沙星、頭孢菌素IV、氟哌酸、氨丙嘧吡啶、氨芐西林、阿莫西林、頭孢克羅、紅霉素、呋喃坦叮、米諾四環(huán)素、強(qiáng)力霉素、頭孢羥氨芐、咪康唑、克霉唑、非那吡啶、clorsulon、氟氘丙氨酸、戊胺唑酮、cilastin、磷霉素、亞胺硫霉素(imipenem)；胃腸藥物，例如烏拉膽堿、奎環(huán)二苯酯、雙環(huán)胺、氯苯甲嗪、普魯氯哌嗪、三甲氯苯扎胺、氯苯哌酰胺、地芬諾酯和滅吐靈；抗凝藥物，例如華法令、苯茚二酮和茴茚二酮；以及其他藥物，例如三乙撐四胺、坎苯達(dá)唑、羅硝唑、雷復(fù)尼特、放線菌素D、天冬酰胺酶、丙烯去甲嗎啡、利福霉素、酰胺咪嗪、重酒石酸間羥胺、別嘌呤醇、丙磺舒、二乙胺苯丙酮、二氫麥角生物堿、制霉菌素、鎮(zhèn)痛新、去甲麻黃堿、新福林、假麻黃堿、三甲氧芐氨嘧啶和伊維菌素。
上面藥物名單并不是詳盡無遺，當(dāng)然其他許多藥物可用于本發(fā)明。
“含有至少兩層的壓縮核心”是指含有有益藥劑的成分混合物，水合后形成微凝膠顆粒的聚合物，以及其他成分以這種方式混合而形成一個(gè)均勻的產(chǎn)物，其中其他成分可影響下面任一項(xiàng)(1)懸浮液的生成率，(2)給藥形式組成成分的穩(wěn)定性或(3)混合物的混合或壓縮特性。然后將此均勻產(chǎn)物壓于一個(gè)模型內(nèi)，獲得所要求的形狀，它通常為片形。這個(gè)加壓產(chǎn)物構(gòu)成壓縮核心的至少一層。
另外，含有水合后形成微凝膠顆粒的聚合物的另一成分混合物和其他成分以這種方式混合而形成一個(gè)均勻的產(chǎn)物，其中其他成分可影響下面任一項(xiàng)(1)懸浮液的生成率，(2)給藥形式組成成分的穩(wěn)定性或(3)混合物的混合或壓縮特性。然后將此均勻產(chǎn)物壓于一個(gè)模型內(nèi)，獲得所要求的形狀，它通常為片形。這個(gè)加壓產(chǎn)物至少構(gòu)成壓縮核心的另一層。
可通過手工或應(yīng)用在此所述的自動(dòng)儀器生產(chǎn)“含有至少兩層的壓縮核心”。
另外，可應(yīng)用多層壓片機(jī)生產(chǎn)“含有至少兩層的壓縮核心”，例如Manesty Machines Limited制造的那些多層壓片機(jī)。
“壓縮核心”可有兩層以上。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，壓縮核心由三層構(gòu)成。中層包含藥物活性成分和水合后形成微凝膠顆粒的聚合物，以及在此層、溶解和釋放中有用的其他賦形劑。頂層和底層也存在于這個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，它們與中層連接，并在中層的上面和下面，并且每層都含有水合后形成微凝膠顆粒的聚合物，以及在此層、溶解和釋放中有用的其他賦形劑。
在此結(jié)構(gòu)中，已知為核心的上面和下面的核心的頂和底是完全相同。結(jié)果正如優(yōu)選實(shí)施例所述，當(dāng)僅在核心的一面鉆孔或洞時(shí)，不需要考慮核心的確切定位。也就是說，因?yàn)楹诵牡捻敽偷淄耆嗤刹豢紤]片的定位而在任一面鉆孔。這樣則導(dǎo)致此裝置的鉆孔過程較快地進(jìn)行，并且也使藥物活性成分的釋放獲得程序化的遲滯時(shí)間。
壓縮核心含有“有效治療量”的有益藥劑和水合后形成微凝膠顆粒的聚合物?！坝行е委熈俊笔侵杆幬锘钚猿煞值牧?，在應(yīng)用此化合物的研究中已證明此量足以導(dǎo)致所需要的效應(yīng)。
其他賦形劑，諸如乳糖、硬脂酸鎂、微晶纖維素、淀粉、硬脂酸、磷酸鈣、單硬脂酸甘油酯、蔗糖；聚烯吡酮、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、山梨醇、甘露醇、聚氧乙烯，和其他成分共同用作穩(wěn)定劑，或在片的生產(chǎn)中起輔助作用，這些賦形劑和其他成分也可存在于核心的各層中。
藥物活性成分可以分散體、微粒、顆?；蚍勰┬问酱嬖谟诤诵牡囊粚又小Ｋ幬锘钚猿煞忠部膳c結(jié)合劑、分散劑、乳化劑或濕潤劑和染料混合。
藥物活性成分占核心重量的約0.01％至約75％。通常當(dāng)單個(gè)裝置為，例如25ng、1mg、5mg、250mg、500mg、1.5g等時(shí)，此釋放裝置可裝填約0.05ng至約5g的活性藥劑或更多。
用于本發(fā)明新穎裝置中的“水合后形成微凝膠顆粒的聚合物”廣泛地包括水合后可形成分散的微凝膠顆粒的任一聚合物，當(dāng)懸浮液形成時(shí)，此微凝膠顆粒支持懸浮液，包括有益藥劑。所用凝膠形成聚合物也必須以與有益藥劑被帶入應(yīng)用環(huán)境相同的方式從核心表面發(fā)散出來。水合后，凝膠微粒必須易于滯留在帶有藥物的表面。這樣便確保恒定的表面積暴露于應(yīng)用環(huán)境的溶劑，而且保持適當(dāng)?shù)尼尫怕省?br> “微凝膠顆?！庇伤虾蟮木酆衔锏姆稚㈩w粒構(gòu)成。這些微凝膠顆粒的大小和水合率是單個(gè)聚合物的特征。此型聚合物的例征是“AQUAKEEP J-550”，“AQUAKEEP J-400”，它們是Seitetsu KagakuCo.Ltd.，Hyogo，日本生產(chǎn)的丙烯酸鈉聚合物的商品名?！癆QUAKEEP”聚合物在美國專利4,340,706中作了一般地說明。此型聚合物的例證也可為羧聚亞甲烯，它由與蔗糖或季戊四醇的烯丙醚關(guān)聯(lián)的丙烯酸制備，并以商品名“CARBOPOL 934P”和“CARBOPOL974P”銷售，它們?yōu)锽.F.Goodrich Chemical Company，Cleveland，Ohio生產(chǎn)的兩個(gè)氨甲型聚合物的商品名。氨甲型聚合物在美國專利2,909,462和美國國家藥典XVII，p.1911，CAS注冊(cè)號(hào)9003-01-4中作了一般地說明。所有省略的文獻(xiàn)在此僅作參考。
在干燥狀態(tài)下，“CARBOPOL 974P”和“CARBOPOL 934P”顆粒的大小為2至7微米。當(dāng)這些顆粒水合后，產(chǎn)生20微米范圍內(nèi)的微凝膠顆粒。當(dāng)“AQUAKEEP J-550”或“AQUAKEEP J-400”顆粒水合后，微凝膠顆粒的直徑可在100至1000微米的范圍內(nèi)。
用于本發(fā)明新穎裝置的“聚合物水合調(diào)節(jié)劑”廣泛地包括可抑制或提高核心的凝膠形成聚合物水合率的任一水溶化合物。在可產(chǎn)生此作用的這組化合物中有酸類、堿類以及酸類和堿類的鹽，例如己二酸、枸櫞酸、延胡索酸、酒石酸、琥珀酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、betaminehydrochloride、枸櫞酸鈉、精氨酸、葡甲胺(meglamine)、乙酸鈉、磷酸鈉、磷酸鉀、氧化鎂、氫氧化鎂、酒石酸鈉和緩血酸胺。可用作聚合物水合調(diào)節(jié)劑的其他化合物包括糖類，例如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、季戊四醇、葡萄糖和右旋糖。諸如微晶纖維素和聚乙二醇的聚合物，也是表面活性劑，和其他有機(jī)和無機(jī)鹽也可用于調(diào)節(jié)聚合物的水合作用。
水合調(diào)節(jié)劑被環(huán)境中的水介質(zhì)增溶，并建立起一個(gè)對(duì)所需聚合物微凝膠顆粒水合率適宜的環(huán)境，包括pH、離子強(qiáng)度或親水性等。例如，水合調(diào)節(jié)劑可以促進(jìn)或推遲酸性官能團(tuán)在聚合物上的中和作用，此中和作用影響水合率。
如上所述的含藥物、水合調(diào)節(jié)劑、微凝膠顆粒聚合物的核心層，通常呈固體常規(guī)片。核心層可以含有壓縮助劑和協(xié)助生產(chǎn)壓縮片的稀釋劑如乳糖。核心層可以由一種為獲得所需生產(chǎn)和釋放特性而結(jié)合的試劑的混合物組成。制造核心所結(jié)合的試劑數(shù)目，基本沒有上限，下限為兩種成分凝膠形成聚合物和有益藥劑。
含藥物活性成分的核心層的最佳規(guī)格總結(jié)如下1.核心藥物填充劑(大小)占總核心質(zhì)量的0.01％至75％(按重量計(jì))，或0.05毫克至5克或更多(包括人和動(dòng)物的給藥形式)。
2.聚合水合調(diào)節(jié)劑占總核心質(zhì)量的0％至75％(按重量計(jì))。
3.凝膠形成聚合物占總核心質(zhì)量的5％至75％(按重量計(jì))。
不含藥物活性成分的層的最佳規(guī)格總結(jié)如下1.凝膠形成聚合物占總核心質(zhì)量的5％至75％(按重量計(jì))。
2.聚合水合調(diào)節(jié)劑占總核心質(zhì)量的0％至75％(按重量計(jì))。
在本發(fā)明核心的另一最佳實(shí)施例中，首先壓縮含有藥物活性成分和凝膠形成聚合物的藥片，然后將其嵌入一個(gè)含凝膠形成聚合物而不含藥物活性成分的較大的外層非活性片中。如此獲得一種裝置，此裝置含有一個(gè)內(nèi)片，被壓縮入一個(gè)可以暴露一面內(nèi)片的凝膠形成聚合物的非活性包片內(nèi)。此實(shí)施例顯示于附圖2和3中。
附圖2是已完成給藥形式的一個(gè)俯視圖，其中顯示了含有藥物活性成分和凝膠形成聚合物的內(nèi)片(20)，以及較大的非活性外片(21)。附圖3是相同實(shí)施例的一個(gè)側(cè)視圖，可以看到內(nèi)片(20)的一面(22)暴露于周圍環(huán)境，同時(shí)內(nèi)片(20)的邊緣(23)和剩余面(24)被較大的非活性外片(21)包裹。
此型嵌片可通過壓縮含有藥物活性成分和凝膠形成聚合物的藥片和將其放入一個(gè)含有較大的外層非活性片顆粒的模型再壓縮手工制作。實(shí)際操作時(shí)，用于生產(chǎn)最終嵌片的模型直徑必須至少比用于生產(chǎn)內(nèi)片的模型直徑大3/32英寸。通常，用于壓縮最終核心的模型直徑比用于生產(chǎn)內(nèi)片的模型直徑大約大1/32英寸至約5/32英寸。
自動(dòng)化裝置如Manesty Drycoater可用于這些片的生產(chǎn)。此儀器從Thomas Engineering，Hoffman Estates，IL 60195或ManestyMachines Limited，Evans Road，Speke，Liverpool L249LQ England中獲得。
核心制作好后，可用上述方法包裹并干燥。根據(jù)藥物活性成分的釋放率和所需特點(diǎn)，孔可在裝置的兩面，或只在裝置的一邊。這同樣適于鉆孔，以便只暴露出內(nèi)片面的一部分。
在本發(fā)明核心的最佳實(shí)施例中，采用一個(gè)兩層核心。在此實(shí)施例中，一層(30)含有藥物活性成分和凝膠形成聚合物，而非活性層(31)含有凝膠形成聚合物和非藥物活性成分，如附圖4所示?？赏ㄟ^手工用含有活性成分的顆粒裝填模型，并應(yīng)用一個(gè)平面沖壓機(jī)或標(biāo)準(zhǔn)凹型沖壓機(jī)優(yōu)選以不超過500lbs.的壓力填充此層，并應(yīng)用Carver LaboratoryPress Model C或者應(yīng)用Stokes F Press Model 519-2。然后將非活性顆粒裝填入此模型且位于含有藥物活性成分的那層上面，并且充分壓縮以獲得硬的核心，然后應(yīng)用下面的方法包裹此核心。
可應(yīng)用所述的方法將所生產(chǎn)的兩層核心進(jìn)行包裹并鉆孔。然而，如果需要此裝置僅有一面有孔，必須應(yīng)用某些鑒別機(jī)制，以便在鉆孔過程中辨別含有藥物活性成分的那面。
通過組合物或顏色可非常容易地鑒別此面，從而可使檢驗(yàn)器辨別需要進(jìn)行鉆孔的適宜的面。用于此目的的這種檢驗(yàn)器可應(yīng)用聲光光譜法、紅外和近紅外光譜法、紫外和可見光光譜法、熒光光譜法、磁電測(cè)量法或其他分析化學(xué)中熟練人員已知的適宜技術(shù)。
在實(shí)施例中藥物活性成分、凝膠形成聚合物和聚合物水合調(diào)節(jié)劑呈現(xiàn)所需要的釋放率、穩(wěn)定性和生產(chǎn)特點(diǎn)，在此對(duì)于可加入核心層中的藥物活性成分的量沒有臨界的上限和下限。所需要的釋放時(shí)間和釋放分布以及藥物的藥理活性決定藥物與賦形劑的比例。
核心層中的藥物活性成分通常占與其他溶質(zhì)混合的有益藥劑重量的y×1％至y×50％。可從此裝置中釋放并起溶質(zhì)作用的組合物的典型代表是所述的那些組合物，對(duì)它們沒有進(jìn)行限制。
應(yīng)用于本發(fā)明核心的包衣是一種原料，它在應(yīng)用環(huán)境中不滲透，不溶解，可形成薄膜，并且不對(duì)藥物活性成分、動(dòng)物機(jī)體或宿主造成不利影響。包衣對(duì)水不滲透，也對(duì)本裝置所選擇的產(chǎn)品、藥物、聚合物水合調(diào)節(jié)劑或其他化合物不滲透。這種不滲透的原料在體液中不溶解，或者它在具有生物腐蝕性的預(yù)定期以后才可被生物腐蝕，此預(yù)定期是在活性藥物釋放期結(jié)束后。在每個(gè)實(shí)施例中，它對(duì)應(yīng)用環(huán)境中出現(xiàn)的溶劑和溶質(zhì)都不滲透，并且適合于本裝置的構(gòu)成。
聚合物包衣應(yīng)用并粘附于核心的整個(gè)表面。應(yīng)用機(jī)械或激光鉆子、鉆心器械或其他藥物可接受的方法，在包衣中鉆孔以暴露核心。在一個(gè)實(shí)施例中，應(yīng)用機(jī)械鉆子鉆孔。在另一個(gè)實(shí)施例中，應(yīng)用激光鉆子。
在應(yīng)用中，孔使溶液僅與核心的暴露部分接觸。選擇孔的數(shù)目、大小和結(jié)構(gòu)，以獲得所需的適合于藥理必要條件的釋放率，這是因?yàn)榫酆衔锏乃献饔脙H在孔允許的這種核心-溶劑接觸的位置發(fā)生。
通過將核心浸入適當(dāng)?shù)木酆衔锶芤海蛴镁酆衔锶芤簩?duì)核心進(jìn)行噴霧包裹而構(gòu)成此包衣。在可提供此種保護(hù)的聚合物中有乙酸丁酸纖維素和聚氯乙烯。另外，如果諸如成形劑等的其他原料不較低包衣的不滲透性和不溶解性，這些成分可包含于包衣中，以提高其穩(wěn)定性、顏色、彈性、應(yīng)用簡便性或不透明性。同樣，諸如檸檬酸三乙酯等的化合物可加入包衣中。
所用包衣的厚度約為1至約1000微米，而且典型厚度優(yōu)選約10至約500微米，盡管更厚和更薄的包衣也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在此所用的“孔”是指穿過包衣的口，它將核心表面暴露于環(huán)境。所選孔的大小和數(shù)目將影響所需要的釋放率。在確定孔的大小和數(shù)目中，必須考慮到凝膠形成聚合物的水合率，用于核心中的聚合物水合調(diào)節(jié)劑的種類和濃度以及有益藥劑形成兩組的能力。通常，以常規(guī)方式將孔定位于此裝置的兩面，盡管可將它們定位在核心上的任何位置，包括邊緣或如前所述定位于一面上。此孔通常為圓形，但也可為導(dǎo)致適當(dāng)釋放率的任何式樣。當(dāng)孔是圓形時(shí)，其直徑約為0.1mm至約5mm，且其典型直徑約為0.3mm至約3.5mm。
不滲透壁的一個(gè)實(shí)施例，包括一個(gè)8重量份的乙酸丁酸纖維素，2重量份的乙酸纖維素和1重量份的鄰苯二甲酸二乙酯的混合物。將此混合物溶解于二氯甲烷和甲醇(3∶1v/v)的溶液中，并噴于核心上獲得約250微米的厚度。另一優(yōu)選包衣由5重量份的乙酸丁酸纖維素和1重量份的檸檬酸三乙酯組成，并溶解于丙酮和甲醇(3∶1v/v)的混合物中。將此混合物噴于核心上，或者將核心浸入此混合物中以獲得約為100微米的包衣。
在不滲透壁的另一優(yōu)選實(shí)施例中，使用一種10重量份的乙酸丁酸纖維素和1重量份的檸檬酸三乙酯的混合物。此混合物以3％w/v的濃度溶于丙酮和乙醇(3∶1v/v)或二氯甲烷和甲醇(3∶1v/v)的溶液中，并噴于核心上獲得約100微米的厚度。
在此所述用于包衣中的聚合物是本領(lǐng)域已知的，或者可以按照聚合物科技大全第3卷(紐約，Interscience出版公司出版)和常用聚合物手冊(cè)(Scott，J.R與Roff，W.J.著，1971，克利夫蘭，俄亥俄，CRC出版社出版)中的方法制備。
下列實(shí)施例說明本發(fā)明藥物釋放裝置的制備以及一種或多種治療性活性成分在應(yīng)用環(huán)境中的控制釋放，而且不應(yīng)將其看作是對(duì)本發(fā)明待審權(quán)利要求的限制。
實(shí)施例實(shí)施例1經(jīng)研究其中一層含有藥物活性成分和水合后形成微凝膠顆粒的聚合物而另一層不含有藥物活性成分的兩層核心，是一種提高含有藥物活性成分和聚合物的單層核心釋放程度的方法。含有藥物活性成分的一層是非活性層的兩倍重。藥物活性成分層含有洛伐他丁(40mg/層)，CARBOPOL 974P(16mg/層)，檸檬酸三鈉(32mg/層)，乳糖(16mg/層)。非活性層含有AVICEL PH101(20mg/層)，CARBOPOL 974P(8mg/層)，檸檬酸三鈉(16mg/層)，乳糖(8mg/層)。核心用一種混合物的不滲透性壁包裹，此混合物含有20重量份的乙酸丁酸纖維素和3重量份的檸檬酸三乙酯。將此混合物以3％w/v的濃度溶于一種丙酮和乙醇(3∶1v/v)的溶液，并用一個(gè)Freund Model HCT-Mini Hi-Coater(盤)將其噴于核心上，厚度約100微米。
評(píng)價(jià)兩種孔構(gòu)型鉆于裝置表面能暴露出含有藥物活性成分的核心層的39×0.5mm孔(參看附圖5，#53)，以及位于裝置表面與含有藥物活性成分的層相鄰的22×0.5mm孔(參看附圖5，#51)。
在37°下，用一個(gè)50rpm的USP Apparatus II，測(cè)定兩組裝置在pH為7.4含有0.4％w/w十二烷基磷酸鈉的等滲磷酸鹽緩沖液中的體外釋放率。以含有39×0.5mm孔的單個(gè)組合核心裝置(參看附圖5，#52)和含有22×0.5mm孔的單個(gè)組合核心裝置(參看附圖5，#51)為標(biāo)準(zhǔn)，繪制釋放洛伐他丁積累百分?jǐn)?shù)與時(shí)間的圖表，顯示于附圖5中。
如附圖5所示，兩層裝置的釋放明顯超過單個(gè)組合核心，其中最后20％洛伐他丁的釋放更穩(wěn)定，并且在少于20小時(shí)釋放出數(shù)量大于95％的洛伐他丁所釋放的累積百分?jǐn)?shù)超過單個(gè)組合核心裝置的10至15％。
實(shí)施例2制備控釋心痛定片的配方如下組分活性層mg/層微粒化的心痛定 33“CARBOPOL 974P”NF 15 二元磷酸鈉(無水)USP 37.5含水乳糖NF(噴霧干燥)7.5聚烯吡酮USP K-902.5硬脂酸鎂NF 0.596.0組分非活性層 mg/層AVICEL PH10133“CARBOPOL 974P”NF 15檸檬酸鈉二水物USP 37.5含水乳糖NF(感觸不到的) 7.5聚烯吡酮USP K-902.5硬脂酸鎂NF 0.596.0將微?；男耐炊ㄅc二元磷酸鈉、CARBOPOL、乳糖和聚烯吡酮結(jié)合，充分混合后，用一種含水酒精溶劑摻合劑(水的體積百分?jǐn)?shù)為10％)制粒。溶劑化物塊經(jīng)過一個(gè)#20篩，然后在60℃下初步干燥2至4小時(shí)，然后在40℃下過夜。在干燥制粒過程中篩分硬脂酸鎂，并將總混合物經(jīng)過一個(gè)#40篩。用AVICEL代替心痛定，以相同方法制備非活性顆粒。首先將活性顆粒裝入9/32``標(biāo)準(zhǔn)凹型圓模型，并用200至800lbs的力壓縮，然后將非活性顆粒裝在輕微壓縮的活性層上，并用1500至2000lbs的力將這兩層壓縮在一起，所得厚度為4.3mm，硬度為18kg。用Uniglat Fluidize柱床噴涂器按下列包衣配方將此片包裹，厚度為100微米。薄膜包衣成分 數(shù)量乙酸丁酸纖維素(Eastman 381-20)140g檸檬酸乙酯NF 14g二氯甲烷 3000ml乙醇USP 1000ml通過活性面上的包衣將片機(jī)械鉆孔，孔直徑為16×0.45mm。
在37℃，以100rpm，將USP Apparatus 2應(yīng)用于pH7.4的含有2％十二烷基硫酸鈉的磷酸緩沖液而進(jìn)行體外釋放試驗(yàn)。通過340nm的流通式UV分光光度計(jì)檢測(cè)所釋放的藥物。研究結(jié)果顯示于附圖6?？蓪⒍蛉b入一個(gè)明膠膠囊，提供60或90mg的給藥劑量。
權(quán)利要求
1.一種用于一種懸浮液形成和釋放原位控制的藥物釋放裝置，此懸浮液中含有一種有益藥劑，釋放裝置由以下構(gòu)成(A)一種至少含有兩層的壓縮核心，其中至少一層含有一種所需有效治療量的藥物活性成分和一種水合后形成微凝膠顆粒的聚合物；而且至少另一層含有一種水合后形成微凝膠顆粒的聚合物；以及(B)一種用于核心的不溶于水且不滲透水的聚合物包衣，它包繞并粘附于核心，包衣中含有可暴露核心表面積約5％至約75％的孔。
2.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中聚合物從丙烯酸鈉和蔗糖的丙烯基醚或硝酸戊四醇酯(penterythritol)及其藥物可接受的鹽中選擇。
3.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中核心中所含有益藥劑的量占核心混合物重量的約1％至約75％。
4.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中有益藥劑是一種HMG CoA誘導(dǎo)酶抑制劑。
5.如權(quán)利要求4所述的裝置，其中有益藥劑從洛伐他丁、哌伐它停、西瓦停中選擇。
6.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中有益藥劑是洛伐他丁。
7.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中有益藥劑是心痛定。
8.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中核心中所含水合后形成微凝膠顆粒的聚合物的量占核心混合物重量的約75％至約10％。
9.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中核心混合物還含有一種聚合物水合調(diào)節(jié)劑，它從由酸、堿、鹽、糖、表面活性劑和可溶性聚合物組成的組中選擇。
10.如權(quán)利要求9所述的裝置，其中聚合物水合調(diào)節(jié)劑從由檸檬酸鈉、betamine hydrochloride、碳酸氫鈉、碳酸鈉和精氨酸組成的組中選擇。
11.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中不溶解、不滲透的包衣選自聚氯乙烯、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素或乙基纖維素。
12.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中包衣中的孔直徑的范圍約為0.5mm至約2mm。
13.如權(quán)利要求12所述的裝置，其中孔以非常規(guī)方式安排于裝置的各個(gè)表面。
14.一種如權(quán)利要求1所述的用于一種懸浮液形成和釋放原位控制的藥物釋放裝置，此懸浮液中含有心痛定，釋放裝置基本由以下構(gòu)成(A)一種含有第一層和第二層的壓縮核心，其中第一層含有一種所需有效治療量的藥物活性成分和一種水合后形成微凝膠顆粒的聚合物；并且第二層含有一種水合后形成微凝膠顆粒的聚合物；以及(B)一種包繞并粘附于核心的不溶解、不滲透的聚合物包衣，并且包衣中含有暴露核心表面積約10％至約75％的孔。
15.如權(quán)利要求14所述的藥物釋放裝置，其中聚合物為CARBOPOL974P。
16.如權(quán)利要求14所述的藥物釋放裝置，其中不溶解、不滲透的聚合物包衣含有乙酸丁酸纖維素和檸檬酸三乙酯。
17.如權(quán)利要求14所述的藥物釋放裝置，它為一種雙凸片劑形狀，此片的每個(gè)凸面是一個(gè)面，每個(gè)面至少含有兩個(gè)穿過包衣的孔，此孔可將核心表面的一部分暴露于應(yīng)用環(huán)境。
18.如權(quán)利要求17所述的藥物釋放裝置，其中僅在一面中鉆孔。
19.如權(quán)利要求18所述的藥物釋放裝置，其中在一面中所鉆的孔約為10至約60個(gè)。
20.一種如權(quán)利要求1所述的用于一種活性藥劑控釋的裝置的制備方法，其中(A)通過干燥混合或濕式?；虾笮纬晌⒛z顆粒的聚合物和?；x形劑，以及將藥物活性成分與水合后形成微凝膠顆粒的聚合物和所需賦形劑一起干燥混合或濕式粒化而分別制備核心的各層；(B)將此混合物壓縮入適當(dāng)?shù)姆謱雍诵闹校?C)通過將整個(gè)核心浸入包衣原料的懸浮液或?qū)略系膽腋∫簢娪谡麄€(gè)核心上而應(yīng)用此包衣；以及(D)穿過包衣鉆孔以暴露所需的核心表面積。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中藥物活性成分為心痛定。
22.如權(quán)利要求20所述的方法，其中藥物活性成分為洛伐他丁。
23.如權(quán)利要求20所述的方法，其中藥物活性成分為西瓦停。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于一種有益藥劑的控釋裝置,此裝置由以下組成:(i)一種至少含有兩層的核心,其中至少一層含有一種有益藥劑和一種水合后形成微凝膠顆粒的聚合物,而且至少一層含有一種水合后形成微凝膠顆粒的聚合物;以及(ii)一種不滲透、不溶解的包衣,它包繞并粘附于核心并且含有為微凝膠顆粒的水合和釋放提供部位的孔。
文檔編號(hào)A61K9/36GK1171048SQ95196988
公開日1998年1月21日 申請(qǐng)日期1995年12月18日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月22日
發(fā)明者G·S·羅克, J·D·皮普金 申請(qǐng)人:麥克公司