專(zhuān)利名稱(chēng)：：具有粘性貼面和剝離密封圓片的經(jīng)皮輸送系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于經(jīng)皮和經(jīng)粘膜施用活性劑(藥物)的領(lǐng)域。更具體地講，本發(fā)明涉及一種用于實(shí)現(xiàn)上述用藥的裝置，該裝置有一個(gè)盛活性劑的儲(chǔ)池和一個(gè)用于將該裝置固定于皮膚或粘膜上的粘性層。粘性層位于活性劑通向皮膚或粘膜的通路的上方及周?chē)⑼ㄟ^(guò)多重?zé)崦芊夥乐贡粌?chǔ)池成分降解。一個(gè)剝離密封圓片能防止盛有活性劑的儲(chǔ)池的泄露，而一個(gè)釋放襯墊能在使用之前防止所述粘性劑暴露于環(huán)境中。在許多專(zhuān)利中都披露了通過(guò)皮膚或粘膜施用藥物的裝置。這些裝置通常分為兩類(lèi)基質(zhì)系統(tǒng)和液體儲(chǔ)池系統(tǒng)。兩種系統(tǒng)均為層狀復(fù)合體，即從底部至頂部有一個(gè)可剝離的釋放襯墊，一個(gè)用于將所述裝置固定在皮膚上的壓敏粘性層，一個(gè)含有藥物的層和一個(gè)可透過(guò)藥物的背層。在基質(zhì)類(lèi)系統(tǒng)中，藥物分散于一種固體或半固體載體中。在儲(chǔ)池類(lèi)系統(tǒng)中，藥物通常在液體溶液中，該溶液盛在通常形成于所述背層與可透過(guò)藥物的膜層之間的有壁容器中。業(yè)已披露了若干種儲(chǔ)池型系統(tǒng)。Kwiatek等的美國(guó)專(zhuān)利US4,710,191涉及一種儲(chǔ)池型裝置，它包括一個(gè)可剝離的熱密封的釋放襯墊層，其位于儲(chǔ)池及背層超過(guò)儲(chǔ)池部分的下面。在另一個(gè)實(shí)施方案中，還包括一個(gè)位于背層和儲(chǔ)池之間的微孔膜。Chang等的美國(guó)專(zhuān)利US4,829,224披露了一種具有一個(gè)儲(chǔ)池的裝置，該儲(chǔ)池是由背層和一個(gè)可透過(guò)藥物的膜層形成。在儲(chǔ)池的周?chē)幸粋€(gè)由粘性材料制成的環(huán)形層。在膜的下面有一個(gè)可剝離的襯墊層。在整個(gè)組件下面有一個(gè)第二可剝離層——釋放襯墊。第一熱密封連接背層和膜，并環(huán)繞所述儲(chǔ)池。第二熱密封與第一熱密封同心，連接背層和釋放層。當(dāng)釋放襯墊被除去時(shí)，該第二熱密封被破壞。該裝置可包括一個(gè)位于膜及背層部分下面的內(nèi)層襯層。該內(nèi)層襯墊隨著除去釋放層而被除去，以便暴露所述膜。Chang等的美國(guó)專(zhuān)利US4,983,395涉及另一種裝置，該裝置由一個(gè)背層和一個(gè)膜層形成一個(gè)儲(chǔ)池。一個(gè)可剝離的內(nèi)層位于儲(chǔ)池及背層和膜層的位于儲(chǔ)池外面部分的下面。一個(gè)粘性層位于所述內(nèi)層及背層和膜層的其余部分的下面。在粘性層下面有一個(gè)可剝離的釋放襯墊。一個(gè)第一熱密封在儲(chǔ)池的周?chē)B接背層和膜層。一個(gè)第二熱密封位于第一熱密封下面并連接所述膜和內(nèi)層襯墊。在使用中，將釋放襯墊和內(nèi)層襯墊剝?nèi)ィ员懵冻瞿雍驼承詫拥南卤砻?，然后將該裝置貼在皮膚或粘膜上。本發(fā)明是一種用于經(jīng)皮或經(jīng)粘膜進(jìn)行藥物輸送的改進(jìn)裝置，其中，在盛藥物的儲(chǔ)池下面有一個(gè)閉合的剝離密封層，用于防止藥物在使用之前釋放。一個(gè)釋放襯墊貼在剝離密封層及粘性貼面的暴露部分的上面。這樣，釋放襯墊就不必是閉合的了，并可選自很多種可以吸入并具有可拉伸的彈性性質(zhì)的材料。這種裝置價(jià)廉，而且易于制造。此外，在本發(fā)明的裝置中，只有該裝置的與儲(chǔ)池連接的中央部分是閉合的，留下該裝置在所述中央部分的周?chē)哪遣糠譃榉情]合的或適于吸入的。本發(fā)明涉及一種用于向個(gè)體的皮膚或粘膜施用活性劑的裝置，它包括一個(gè)層狀復(fù)合體，包括(a)一個(gè)粘性貼面，有一個(gè)中央部分和一個(gè)周?chē)糠郑?b)一個(gè)背層，位于所述粘性貼面中央部分的下面；(c)一個(gè)可以透過(guò)活性劑的膜，位于背層下面，背層和膜形成(d)位于二者之間的儲(chǔ)池，儲(chǔ)池中盛有一種活性劑；(e)一個(gè)剝離密封圓片，位于可透過(guò)活性劑的膜的下面；(f)一個(gè)位于所述剝離密封圓片、可透過(guò)活性劑的膜和背層周?chē)臒崦芊?；?g)一個(gè)活動(dòng)釋放襯墊，位于粘性貼面周?chē)糠旨皠冸x密封圓片的下面。圖1是本發(fā)明裝置的一種實(shí)施方案的放大剖視圖。圖2A和2B是本發(fā)明裝置的另一種實(shí)施方案的放大俯視圖。圖3是本發(fā)明另一種實(shí)施方案的放大截面圖。圖4是圖3實(shí)施方案的放大視圖，表示該裝置的拆卸狀態(tài)。圖5是比較keterolac三羥甲基氨基甲烷的計(jì)算的釋放動(dòng)力學(xué)和基于例23中所述試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)累積釋放動(dòng)力學(xué)的曲線(xiàn)。圖1表示一種用于向皮膚或粘膜施用一種活性劑配方的裝置，總體上用10表示。裝置10為一種層狀復(fù)合體。在上背層14與下面的可透過(guò)藥物的膜層16之間形成一個(gè)藥物儲(chǔ)池12。在膜層16下面有一個(gè)剝離密封圓片20。背層14、膜層16和剝離密封圓片20三層的周?chē)?2熱密封在一起，膜層16與背層14熱密封在一起，剝離密封圓片20與膜層16熱密封在一起。一個(gè)釋放襯墊24位于剝離密封圓片20下面并超出熱密封22的外圍。一個(gè)粘性層26貼在背層14及釋放襯熱24超出熱密封22周?chē)牟糠稚?。最上面的貼面層30貼在粘性層26上面。在該實(shí)施方案中，在將該裝置貼在皮膚上之前將釋放襯墊連同剝離密封圓片一起除掉。圖2A和2B表示本發(fā)明裝置的另一種實(shí)施方案，其中，有一個(gè)垂片32延伸通過(guò)熱密封22，以便能輕易除去剝離密封圓片20。垂片32既可像在圖2A中所示那樣通過(guò)熱密封22延伸一個(gè)較短的長(zhǎng)度，又可像在圖2B中所示那樣延伸至裝置10的周?chē)?4。圖3和4表示本發(fā)明層狀復(fù)合體的另一種實(shí)施方案，總體上用40表示。圖3和4的裝置與圖1裝置的區(qū)別在于，在剝離密封圓片與第一粘性層的周?chē)糠值南旅嬗幸粋€(gè)第二粘性層。更具體地講，裝置40(從上表面到下表面)由一個(gè)非閉合的貼面層42、一個(gè)第一粘性層44、一個(gè)背層46、一個(gè)含有可經(jīng)皮用藥的溶液或凝膠配方的藥物儲(chǔ)池48、一個(gè)可透過(guò)藥物的膜層50、一個(gè)剝離密封圓片52、一個(gè)第二粘性層54和一個(gè)釋放襯墊層56組成。如圖所示，背層膜、儲(chǔ)池、膜和剝離密封圓片“順序布置”，而且，其面積小于貼面、兩個(gè)粘性層和釋放襯墊的面積。后者周向超出前者的整個(gè)外圍。背層膜、膜及剝離密封圓片在其整個(gè)外圍60處熱密封在一起。在使用時(shí)，將釋放襯墊層、第二粘性層的位于剝離密封圓片下面的部分和剝離密封圓片同該組件的其余部分分離。分離或拆散的結(jié)構(gòu)如圖4所示。就此而言，釋放層與第二粘性層之間、第二粘性層與第一粘性層和剝離密封圓片之間、以及剝離密封圓片與膜之間的相對(duì)粘合強(qiáng)度是這樣的當(dāng)除去釋放襯墊時(shí)，第二粘性層的中央部分和剝離密封圓片被一起除去。將除去的釋放層亞結(jié)構(gòu)丟棄。將帶有藥物儲(chǔ)池的亞結(jié)構(gòu)貼在皮膚上，由第二粘性層的周?chē)h(huán)形部分將該亞結(jié)構(gòu)固定在皮膚或粘膜上。當(dāng)其這樣貼于皮膚上時(shí)，藥物儲(chǔ)池通過(guò)膜與皮膚之間形成擴(kuò)散性聯(lián)系。換句話(huà)說(shuō)，藥物可自由地經(jīng)膜擴(kuò)散至皮膚。該裝置的背層14或46可由單層膜或多層膜組成。但無(wú)論哪種形式，其內(nèi)表面都必須能夠熱密封至膜層16或50上。組成背層的一層或幾層膜不能透過(guò)儲(chǔ)池中所盛的藥物配方成分。也可以用于本發(fā)明的、在經(jīng)皮輸送裝置中用作背層的材料的例子有聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物及其組合。背層可以包括一層或幾層金屬層和/或一層或幾層纖維層。背層最好是閉合的。本文中用于表述該裝置的主要活性成分的“活性劑”或“藥物”，是指能對(duì)該裝置的配戴者產(chǎn)生治療、預(yù)防或其它有益藥理學(xué)和/或生理學(xué)作用的生物活性化合物或這些化合物的混合物?？捎糜诒景l(fā)明裝置的藥物類(lèi)型的例子有抗炎藥物、止痛藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、鎮(zhèn)痙藥、抗抑郁藥、抗精神病藥、安定藥、抗焦慮藥、麻醉拮抗劑、抗震顫麻痹劑、膽堿能拮抗劑、抗癌藥、免疫抑制劑、抗病毒劑、抗生物劑、食欲抑制劑、止吐藥、抗膽堿能劑、抗組胺劑、抗偏頭痛劑、心肌動(dòng)脈、腦或外周血管擴(kuò)張劑、激素劑、避孕劑、抗凝劑、利尿劑、抗過(guò)敏劑、心血管藥物等。上述類(lèi)型的合適藥物本身能夠透過(guò)皮膚或通過(guò)用一種經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑對(duì)皮膚進(jìn)行處理而使其能夠通過(guò)皮膚。由于該裝置的大小受患者接受程度的限制，優(yōu)選藥物為那些在血液中能以低濃度起作用的藥物。具體藥物的例子有類(lèi)固醇，如雌二醇、孕酮、18-甲炔諾酮、左旋18-甲炔諾酮、炔諾酮、乙酸甲氧基孕酮、3-Ketodesogestel、睪酮及其酯，硝基化合物，如硝化甘油和硝酸異山梨醇、煙堿、氯苯那敏、特非那定、反2-[3-(吡咯烷基)對(duì)甲苯丙烯基]吡啶、皮質(zhì)醇，Oxicam衍生物，如吡氧噻嗪、酮丙酸，粘多糖酶，如硫基粘多糖酶，叔丁啡，芬太尼，納洛酮，可待因，二氫麥角胺，苯噻啶，舒喘寧，叔丁喘寧，前列腺素，如米索前列醇和恩前列素，奧美拉唑，丙咪嗪，苯甲酰胺，如甲氧氯普胺，莨菪胺，肽類(lèi)，如生長(zhǎng)釋放因子和抑生長(zhǎng)素，可樂(lè)定，二氫吡啶，如利心平，戊脈安，麻黃堿，心得靜，美多心胺，螺內(nèi)酯，尼卡地平氫氯化物，1，25-二羥膽骨化醇，噻嗪類(lèi)，如氫氯噻嗪，氟桂嗪，sydononimines，如嗎導(dǎo)敏，硫酸多糖，如肝素組分，以及上述化合物與可以藥用的酸或堿形成的鹽。除上述藥物外，根據(jù)皮膚對(duì)藥物的通透性，可在儲(chǔ)池中含有一種經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑，以提高藥物透過(guò)皮膚的能力并共同施用于皮膚上。經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑的例子披露于以下文獻(xiàn)中美國(guó)專(zhuān)利US3,989,816，US4,863,970，US4,316,893，US4,405,616，US4,060,084和US4,379,454，以及J.Pharm.Sci(1975)64901-924。儲(chǔ)池中所盛配方還包括溶劑、膠凝劑、穩(wěn)定劑、抗刺激劑及其它添加劑。膜層16或50可透過(guò)藥物。膜層可以是由本身能透過(guò)儲(chǔ)池中的待施用于皮膚或粘膜上的成分的材料制成的“致密”膜，或是由多孔膜制成，其孔中填充有可透過(guò)藥物的材料，包括藥物儲(chǔ)池配方本身，必要時(shí)該配方中可含有增強(qiáng)劑。對(duì)于致密膜來(lái)說(shuō)，所述成分溶于所述材料中，并經(jīng)該材料擴(kuò)散至皮膚。對(duì)于微孔材料來(lái)說(shuō)，所述成分經(jīng)微孔擴(kuò)散至皮膚。所述膜可以是或不是一種速率控制部件，這要取決于具體涉及的藥物、皮膚對(duì)藥物的透過(guò)性和產(chǎn)生治療效果所需的輸送速度。用于制造致密膜的材料的例子見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利US.3,598,122和US4,650,484。用于制造微孔膜的材料的例子見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利US3,797,494和US4,031,894。粘性層26、44和54是由壓敏外科用粘合劑組成，如常用于將經(jīng)皮藥物輸送裝置、繃帶或其它敷料固定在皮膚上的粘合劑。上述粘合劑的例子有聚異丁烯(PIB)、天然橡膠粘合劑、丙烯酸酯和異丁烯酸酯粘合劑及硅氧烷粘合劑。優(yōu)選可吸入的非封閉性粘合劑，如丙烯酸酯/異丁烯酸酯和硅氧烷粘合劑。剝離密封圓片20或52可以由一層或多層組成。該圓片應(yīng)當(dāng)(1)不能透過(guò)儲(chǔ)池配方中經(jīng)膜擴(kuò)散的藥物成分，(2)可以與膜層進(jìn)行熱密封，和(3)本身可剝離，或通過(guò)諸如硅氧烷或碳氟化物處理或用一種密封不親合層進(jìn)行表面處理的技術(shù)使得其變得可剝離。合適的剝離密封圓片包括由Bertek4418PeelableSeal、TotalHealthcarePackagingTPC-0812或TPC-0760和UCBMedicalIndustriesLR4/25制成的圓片。釋放襯墊24或56也可類(lèi)似地由一層或多層組成。然而，與剝離密封圓片不同，釋放襯墊不必是不可透過(guò)藥物配方的成分的，由剝離密封圓片阻止所述成分從儲(chǔ)池中釋出。因此，合適的襯墊可以由諸如聚酯、低密度聚乙烯(LDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酰胺、尼龍、聚氯乙烯和特種紙制成，并包括AkrosilBiorelease襯墊、Scotchpat1022釋放襯墊、AdhesivesResearchAR5MS、涂在HDPE上的CustomCoating和Laminating7000或涂在聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(PET)上的6020。貼面層30或42覆蓋粘性層26或44，它可由諸如聚烯烴、聚亞胺酯、尼龍、聚酯、乙烯、乙酸塔夫綢或其它彈性織物或無(wú)紡織物或膜制成。貼面材料最好是非閉合的(可吸入的)。該裝置的相應(yīng)部分可以用藥物配制、經(jīng)皮裝置和分層
技術(shù)領(lǐng)域：
的已知方法進(jìn)行配制和組裝。該裝置的形狀并不重要，可以直接組裝預(yù)成型的裝置，或由大片的層狀復(fù)合體沖切，切割或其它方式成型。下面的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。這些實(shí)施例并非要以任何方式限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例例1用一把10mil隙的鑄刀將一種醫(yī)用級(jí)壓敏丙烯酸粘合劑MA-31(AdhesivesResearch，GlenRock，PA)涂在低剝離強(qiáng)度的硅烷化釋放襯墊上。將粘性溶劑在80℃下蒸15分鐘，以形成0.002英寸的最終干粘合劑厚度。然后將貼面材料VolaraFoam15EO(Voltek，DivisionofSekisuiAmericaCorp，LawrenceMA)層壓在所述干粘性膜上，形成貼面粘性層。該貼面粘性層被用于生產(chǎn)工藝的下述后續(xù)步驟中。將15mg/ml睪酮溶于含有50.0/15.0/30.0/2.5/2.5％(v/v)乙醇/水/甘油/單油酸甘油酯/月桂酸甲酯的溶液中，制成一種凝膠化睪酮配方。所得溶液用3.0％(w/v)的Carbopol1342凝膠化。通過(guò)加2NNaOH將所得凝膠的pH調(diào)至4.5～5.0。帶有剝離密封圓片的貼面片按如下方法制造將CoTran9711微孔膜(3M，St.Paul，MN)放置在LR4/25剝離密封圓片膜(UCBMedicalIndustries，Bloomfield，CT)上。將0.9g睪酮配方分配到微孔膜上。對(duì)背層膜(Scotchpak1012，3M，St.PaulMN)進(jìn)行預(yù)壓，形成一個(gè)平的、體積約為1.0cc的圓形杯。將預(yù)壓背層膜放置在凝膠上，使背層膜上的壓痕正對(duì)凝膠壓痕。然后在370°F的溫度下以30psi的壓力用0.4秒的停留時(shí)間將背層膜熱密封到微孔膜/剝離密封膜層上。采用內(nèi)徑為1.22英寸、熱密封寬度為0.03英寸的圓形熱密封型片。形成一個(gè)活性表面為7.5cm2的含凝膠的儲(chǔ)池。該熱密封步驟能同時(shí)在微孔膜與背層膜之間形成永久性?xún)?chǔ)池密封，在微孔膜與剝離密封圓片膜之間形成可剝離的密封。然后從該熱密封層上沖切出直徑為3.5cm和總面積為9.6cm2的中間含藥物的儲(chǔ)池系統(tǒng)。將上述儲(chǔ)池系統(tǒng)層壓到事先制備好的貼面貼性層上，方法是將保護(hù)性釋放襯墊從貼面粘合劑除去；將沖切儲(chǔ)池系統(tǒng)放置在粘合劑上，使背層膜接觸粘合劑；重新把釋放襯墊層壓在暴露的粘合劑上；最后從該疊層上沖切出實(shí)際的貼面粘性經(jīng)皮輸送系統(tǒng)。用于上述作業(yè)的沖切模的直徑為5.5cm，從而能沖切出最終表面積為23.8cm2的經(jīng)皮輸送系統(tǒng)，包括周邊粘性部分。該系統(tǒng)在用于皮膚之前分兩步啟動(dòng)首先將覆蓋粘合劑的釋放襯墊除去，然后再除去保護(hù)儲(chǔ)池的可剝離的圓片膜。例2采用例1的方法制備帶有粘性貼面的經(jīng)皮系統(tǒng)，所不同的是，所用粘合劑是醫(yī)用級(jí)丙烯酸粘合劑，Gelva737(Monsanto，St.Louis，MO)。例3采用例1的方法制備帶有粘性貼面的經(jīng)皮系統(tǒng)，所不同的是，所用粘合劑是醫(yī)用級(jí)PIB粘合劑MA-24(AdhesivesResearch，GlenRock，PA)。例4采用例1的方法制備帶有粘性貼面的經(jīng)皮系統(tǒng)，所不同的是，使用硅氧烷基粘合劑，BIOPSAX7-2920(DowCorning，Midland，MI)。所用釋放襯墊為與所述硅氧烷粘合劑相容的AkrosilBioRe-lease襯墊(Menasha，WI)。例5采用例1的方法制備帶有粘性貼面的經(jīng)皮系統(tǒng)，所不同的是，所采用的粘合劑是一種(丙烯酸共聚物)粘合劑TSRAdhesive(SekisuiChemicalCompany，Osaka，Japan)。例6采用與例1相同的方法制備帶有一個(gè)粘性貼面的經(jīng)皮系統(tǒng)，所不同的是，剝離密封圓片膜是多層PET/LDPE/Foil/Primacor3440/LLDPE/HeatSealFilm彈性包裝材料，TPC-0812(TolasHealthcarePackaging，F(xiàn)easterville，PA)。例7采用與例1相同的方法制備帶有一個(gè)粘性貼面的經(jīng)皮系統(tǒng)，所不同的是，剝離密封圓片膜是PeelableFoilFilm材料，一種PET/粘合劑/Foil/粘合劑/LLDPE/HeatSealFilm多層材料(Technipaq，CrystalLake，IL)。例8采用與例1相同的方法制備帶有一個(gè)粘性貼面的經(jīng)皮系統(tǒng)，所不同的是，貼面材料是一種壓紋聚亞胺酯彈性膜。例9采用與例1相同的方法制備帶有一個(gè)粘性貼面的經(jīng)皮系統(tǒng)，所不同的是，貼面材料是100％的無(wú)紡聚酯織物。例10采用與例1相同的方法制備帶有一個(gè)粘性貼面的經(jīng)皮系統(tǒng)，所不同的是，所述貼面材料是紡粘尼龍膜。例11采用與例1相同的方法制備帶有一個(gè)粘性貼面的經(jīng)皮系統(tǒng)，所不同的是，所述貼面材料是機(jī)織乙酸塔夫綢膜。例12將經(jīng)商業(yè)渠道獲得的由CalgonVestalLaboratories出售的一種規(guī)格為4英寸×4英寸的傷口敷料，MitraflexPlus用作粘性貼面。將60mg/mlketorolac三羥甲基氨基甲烷溶于一種含有55.28/33.17/10.0/1.55％(v/v)異丙醇/水/甘油/豆蒄酸異丙酯中，制成凝膠化ketorolac三羥甲基氨基甲烷。用5.0％(w/v)NatrosolPlus330CS將所得溶液凝膠化，通過(guò)加入2NHCl將所得凝膠調(diào)至5.1±(0.2)。該凝膠中還含有0.1％(w/v)的丁酸化羥基甲苯作為抗氧化劑。具有剝離密封圓片的貼面膜片是按以下方法制成的將一片CoTran9710微孔膜放置在一個(gè)LR4/25剝離密封圓片膜上，將3.44gketorolac三羥甲基氨基甲烷配方分配到該微孔膜上。對(duì)背層膜進(jìn)行預(yù)壓，以形成一個(gè)平的圓形杯。將預(yù)壓背層膜放置在凝膠上，以使背層膜上的壓痕正對(duì)凝膠的凹部。然后在370°F下以30psi的壓力和0.4秒的停留時(shí)間將背層膜與微孔膜/剝離密封膜層熱密封在一起。將一個(gè)Oval熱密封模用于制備活性表面為30cm2的含凝膠的儲(chǔ)池。該熱密封步驟能同時(shí)產(chǎn)生微孔膜與背層膜之間的永久性?xún)?chǔ)池和微孔膜與剝離密封圓片膜之間的可剝離密封。然后，以42.55cm2的總表面積從熱密封的疊層上沖切出該中間含藥物的儲(chǔ)池系統(tǒng)。以下述方式將上述儲(chǔ)池系統(tǒng)層壓到MitraflexPlus貼面粘性層上從傷口敷料上除去保護(hù)性釋放襯墊；將沖切儲(chǔ)池系統(tǒng)放置在粘合劑上，使背層膜接觸粘合劑；和再次把釋放襯墊層壓到暴露的粘合劑上，以獲得實(shí)際的貼面粘性經(jīng)皮輸送系統(tǒng)。在用于皮膚處理之前，分兩步啟動(dòng)該系統(tǒng)首先除去覆蓋該粘合劑的釋放襯墊，接著再除去保護(hù)儲(chǔ)池的可剝離的圓片膜。例13采用例12的方法制備帶有一個(gè)粘性貼面的經(jīng)皮系統(tǒng)，所不同的是，所采用的貼面粘性層是按例1方法生產(chǎn)的。經(jīng)皮輸送系統(tǒng)的終表面積為63cm2。例14采用例13的方法制備帶有一個(gè)粘性貼面的經(jīng)皮系統(tǒng)，所不同的是，使用的粘合劑是醫(yī)用級(jí)PIB粘合劑，MA-24(AdhesivesRe-search，GlenRock，PA)。例15采用例13所述方法制備帶有一個(gè)粘性貼面的經(jīng)皮系統(tǒng)，所不同的是，使用硅氧烷基粘合劑，BIOPSAX7-2920(DowCorning，Mid-land，MI)。所使用的釋放襯墊是AkrosilBioRelease襯墊(Menasha，WI)，它與上述硅氧烷粘合劑是相容的。例16用例13所述方法制備帶有一個(gè)粘性貼面的經(jīng)皮系統(tǒng)，所不同的是，使用的粘合劑是丙烯酸共聚物粘合劑，TSRAdhesive(SekisuiChemicalCompany，OSaka，Japan)。例17用例13所述方法制備帶有一個(gè)粘性貼面的經(jīng)皮系統(tǒng)，所不同的是，剝離密封圓片膜是多層PET/LDPE/Foil/Primacor3440/LLDPE/HeatSeal膜彈性包裝材料，TPC-0812(TolasHealthcarePackaging，F(xiàn)easterville，PA)。例18采用與例13相同的方法制備帶有一個(gè)粘性貼面的經(jīng)皮系統(tǒng)，所不同的是，剝離密封圓片膜是一種PeelableFoilFilm，一種多層DET/粘合劑/Foil/粘合劑/LLDPE/HeatSealFilm(Technipaq，Crys-talLake，IL)。例19采用例13的方法制備帶有一種粘性貼面的經(jīng)皮系統(tǒng)，所不同的是貼面材料是一種壓紋聚亞胺酯彈性膜。例20用例13所述方法制備帶有一個(gè)粘性貼面的經(jīng)皮系統(tǒng)，所不同的是，貼面材料是100％的無(wú)紡聚酯織物。例21用例13所述方法制備帶有一個(gè)粘性貼面的中間藥物-C的經(jīng)皮系統(tǒng)，所不同的是，貼面材料是紡粘尼龍膜。例22用例13所述方法制備帶有一個(gè)粘性貼面的經(jīng)皮系統(tǒng)，所不同的是，貼面材料是機(jī)紡乙酸塔夫稠膜。例23按例12方法制備ketorolac三羥甲基氨基甲烷凝膠配方。評(píng)價(jià)凝膠的體外皮膚流通性能。用改性的Franz擴(kuò)散細(xì)胞進(jìn)行體外人尸體皮膚流通研究，將該細(xì)胞放入校準(zhǔn)的水浴中，將皮膚的表面溫度維持在32℃。用Klig-man和Christopher(Arch，Dermatol.88，702-705，1963)的方法從完整厚度的人尸體表皮上分離上表膜。以60℃的溫度對(duì)完整厚度的皮膚進(jìn)行60秒的處理。從真皮上輕輕剝離角質(zhì)層和上皮。將真皮膜放在0.65cm2的表面擴(kuò)散細(xì)胞上，使表皮側(cè)朝向容納室并夾持定位。然后向容納室中加注含有0.02％疊氮鈉作為抑菌劑的水溶液。將細(xì)胞置于校準(zhǔn)的循環(huán)水浴中，將皮膚的表面溫度維持在32±1℃，并將皮膚水合過(guò)夜。次日晨，將75μl凝膠化ketorolac配方轉(zhuǎn)移到通過(guò)將一個(gè)Teflon洗器放置在角質(zhì)層表面所形成的腔中，通過(guò)將一個(gè)包埋背層膜夾持在Teflon洗器組件上對(duì)所述腔體進(jìn)行包埋。在實(shí)驗(yàn)中，其中放有一根磁棒的容納腔由放置在水浴下面的磁力攪拌器連續(xù)攪拌。在預(yù)定的時(shí)間段上收集容納腔中的全部?jī)?nèi)容物，用表1的方法進(jìn)行HPLC法藥物定量分析。重新向容納腔中填充新的受體介質(zhì)，小心消除皮膚/溶液介面上的一切氣泡。由濃度—時(shí)間曲線(xiàn)計(jì)算出第24小時(shí)時(shí)的平均穩(wěn)態(tài)流通，間隔流通和每單位面積的累積輸送。由片狀活性面(30cm2)通過(guò)倍乘體外累積輸送量(μg/cm2/24h)推算出體內(nèi)輸送量。表I體外表皮流通HPLC法將按例12方法制備的貼面貼在24個(gè)健康成年志愿者(12個(gè)男性，12個(gè)女性)的胸部。以預(yù)定的時(shí)間間隔收集血漿樣品進(jìn)行ketorolac定量分析。在每一研究中，在除去貼面之后，將使用過(guò)的貼面放在100ml甲醇中抽提，并用在表II中所述的HPLC方法分析藥物含量。原始貼面藥物含量及最終貼面藥物含量之間的差值為釋放出的ke-torolac，基于貼面耗竭分析結(jié)果。表III中比較了基于貼面耗竭分析的體內(nèi)累積釋放量與基于體外皮膚流通量結(jié)果的30cm2貼面的推算藥物釋放量。推算的藥物釋放量是由平均體外累積輸送量(μg/cm2/24h)乘以貼面的作用面積(30cm2)而得出的。平均體內(nèi)劑量是由起始貼面藥物含量與殘余貼面藥物含量的差求出。在體內(nèi)，30cm2貼面的釋放量為(46.4±17.5)mgke-torolac三羥甲基氨基甲烷/日，能很好地符合預(yù)測(cè)值53.7mg/日。圖5表示，按照Wagner和Nelson的方法(J.Pham.Sci.610-611，1963)的方法計(jì)算出的平均體內(nèi)累積輸入動(dòng)力學(xué)極符合體外累計(jì)輸入動(dòng)力學(xué)。表III推測(cè)的和觀察到的貼面系統(tǒng)的體內(nèi)性能<tablesid="table3"num="003"><tablewidth="769">貼面系統(tǒng)Ketorolac三羥甲基氨基甲烷的推測(cè)劑量(mg/天/)Ketorolac三羥甲基氨基甲烷的體內(nèi)劑量(mg/day)30cm2貼面53.746.4±17.5(24個(gè)對(duì)象)</table></tables>例24采用例1的方法制備帶有一個(gè)粘性貼面的經(jīng)皮系統(tǒng)，所不同的是，用于沖切該經(jīng)皮輸送系統(tǒng)的液體儲(chǔ)池部分的模具使得剝離密封圓片垂片可及釋放襯墊的邊緣，如圖2B所示。該延長(zhǎng)的垂片使得成品系統(tǒng)僅需一個(gè)步驟即被啟用，而不是像在例1中那樣需兩個(gè)步驟。在該一步法中，用一只手的拇指和食指抓住釋放襯墊和剝離密封圓片的延長(zhǎng)的垂片，用另一只手抓住背層膜。將剝離密封圓片和釋放襯墊從背層膜上拉下來(lái)，以便啟用該系統(tǒng)。例25用10mil隙的鑄刀將醫(yī)用級(jí)的壓敏粘合劑MA-31(AdhesiveResearch，GlenRock，PA)涂在高剝離強(qiáng)度、硅氧烷化的釋放襯墊上。將粘性溶劑在80℃下蒸發(fā)15分鐘，形成0.0015英寸的最終干燥粘合劑厚度。然后，將一種低強(qiáng)度加工用2mil高密度聚乙烯硅烷化襯墊層壓到干燥粘合劑膜上，形成初級(jí)粘性層。將該初級(jí)粘性層和按例1方法制成的貼面粘性層用于下述生產(chǎn)方法的后期階段中。按例1方法制造中間含藥物的儲(chǔ)池，所不同的是，睪酮凝膠的重量為1.8g，活性表面為15cm2，總表面積為18.4cm2。以下述方式將儲(chǔ)池系統(tǒng)層壓到所述初級(jí)粘性層上除去加工用襯墊，將中切儲(chǔ)池放置在粘性材料中間，讓剝離密封圓片膜接觸粘性材料。將保護(hù)性襯墊從貼面粘性層上除去，將貼面粘合劑層壓到初級(jí)粘性/儲(chǔ)池系統(tǒng)上，使得貼面粘合劑與中間含藥物的儲(chǔ)池的背層膜接觸，而且初級(jí)粘性層的粘合面延伸超過(guò)中間含藥物的儲(chǔ)池。從該疊層結(jié)構(gòu)上沖切下成品貼面粘性經(jīng)皮輸送系統(tǒng)，使該系統(tǒng)的總表面積為33cm2。該系統(tǒng)的啟用是通過(guò)一個(gè)步驟進(jìn)行的，即將高剝離強(qiáng)度襯墊從貼面粘合劑上撕拉下來(lái)。剝離密封圓片仍然連接在襯墊上，而暴露出儲(chǔ)池部分。例26采用例25所述方法制備帶有一個(gè)粘性貼面的經(jīng)皮系統(tǒng)，所不同的是，用于初級(jí)粘性層和貼面粘性層的粘合劑是醫(yī)用級(jí)聚異丁烯(PIB)粘合劑MA-24(AdhesivesResearch，GlenRock，PA)。例27采用與例25相同的方法制備帶有一個(gè)粘性貼面的經(jīng)皮系統(tǒng)，所不同的是，用于初級(jí)粘性層和貼面粘性層的粘合劑是硅氧烷基粘合劑，BIOPSAX7-2920(DowCorning，Midland，MI)。對(duì)化學(xué)領(lǐng)域、經(jīng)皮藥物輸送、藥理學(xué)及相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，對(duì)上述方法加以改進(jìn)以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明是顯而易見(jiàn)的事情，均落入由以下權(quán)利要求所限定的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種用于向個(gè)體的皮膚或粘膜施用活性劑的裝置，包括一種層狀復(fù)合體，其組成為(a)一個(gè)粘性貼面，有一個(gè)中央部分和一個(gè)周?chē)糠郑?b)一個(gè)背層，位于所述粘性貼面中央部分的下面；(c)一個(gè)可以透過(guò)活性劑的膜，位于背層下面，背層和膜形成(d)位于二者之間的儲(chǔ)池，儲(chǔ)池中盛有一種活性劑配方；(e)一個(gè)剝離密封圓片，位于可透過(guò)活性劑的膜的下面；(f)一個(gè)位于所述剝離密封圓片、可透過(guò)活性劑的膜和背層周?chē)臒崦芊猓缓?g)一個(gè)活動(dòng)釋放襯墊，位于粘性貼面周?chē)糠旨皠冸x密封圓片下面。2.如權(quán)利要求1的裝置，其中所述粘合劑是由選自聚異丁烯、天然橡膠、丙烯酸酯、異丁烯酸酯和硅氧烷的材料制成。3.如權(quán)利要求1的裝置，其中所述背層包括至少一個(gè)不可透過(guò)的膜層。4.如權(quán)利要求1的裝置，其中所述膜選自微孔膜和致密膜。5.如權(quán)利要求1的裝置，其中所述剝離密封圓片由至少一層構(gòu)成。6.如權(quán)利要求1的裝置，還包括一種透皮的吸收增強(qiáng)劑。7.如權(quán)利要求1的裝置，其中，所述配方還包括一種選自溶劑、膠凝劑、穩(wěn)定劑和抗刺激劑的材料。8.如權(quán)利要求1的裝置，包括一個(gè)粘性層，它位于粘性貼面周?chē)糠旨皠冸x密封圓片的下面，并且覆蓋釋放襯墊。9.如權(quán)利要求1的裝置，其中所述粘性貼面是非閉合的，而背層是閉合的。10.一種用于向個(gè)體的皮膚或粘膜施用活性劑的裝置，包括一種層狀覆合體，其組成為(a)一個(gè)粘性貼面，有一個(gè)中央部分和一個(gè)周?chē)糠郑?b)一個(gè)背層，位于所述粘性貼面中央部分的下面；(c)一個(gè)可以透過(guò)活性劑的膜，由背層和膜形成(d)位于二者之間的儲(chǔ)池，儲(chǔ)池中盛有一種活性劑配方；(e)一個(gè)剝離密封圓片，位于可透過(guò)活性劑的膜的下面；(f)一個(gè)位于所述剝離密封圓片、可透過(guò)活性劑的膜和背層周?chē)臒崦芊?；?g)一個(gè)活動(dòng)釋放襯墊，位于粘性貼面周?chē)糠旨皠冸x密封圓片的下面；和(h)一個(gè)在所述剝離密封圓片上的垂片，用于輔助除去所述圓片。11.如權(quán)利要求10的裝置，包括一個(gè)粘性層，它位于所述粘性貼面周?chē)糠趾蛣冸x密封圓片的下面，并且覆蓋釋放層。12.如權(quán)利要求10的裝置，其中所述粘性貼面是非閉合的，而背層是閉合的。全文摘要一種用于向個(gè)體的皮膚或粘膜施用活性劑的裝置(10),包括一個(gè)層狀復(fù)合體,其組成為一個(gè)粘性貼面(26),一個(gè)位于該粘性貼面中部下面的背層(14),一個(gè)可透過(guò)活性劑的膜(16),由所述背層和膜形成一個(gè)儲(chǔ)池(12),其中盛有一種活性劑配方,在所述可透過(guò)活性劑的膜下面有一個(gè)剝離密封圓片(20),在所述剝離密封圓片、可透過(guò)活性劑的膜和背層周?chē)幸粋€(gè)熱密封(22),可活動(dòng)釋放襯墊(24)位于暴露的貼面和剝離密封圓片下面。所述粘性層位于活性劑通向皮膚或粘膜的通路的上方及其周?chē)?并通過(guò)多重?zé)岱饷芊乐贡粌?chǔ)池內(nèi)成分降解。剝離密封圓片可防止盛有活性劑的儲(chǔ)池的泄露,而釋放襯墊可在使用前防止所述粘合劑暴露于環(huán)境中。文檔編號(hào)A61K9/70GK1170360SQ9519694公開(kāi)日1998年1月14日申請(qǐng)日期1995年12月8日優(yōu)先權(quán)日1994年12月21日發(fā)明者C·D·埃伯特,W·海伯,W·R·古德,S·文卡特什瓦蘭申請(qǐng)人:瑟垃技術(shù)有限公司