專利名稱：脂質(zhì)體滴眼液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對于治療眼睛干澀(dry eye)及緩和其癥狀有效的脂質(zhì)體(Liposome)滴眼液。
因眼睛干澀(眼睛發(fā)干、淚液減少)會引起干燥感、熱感、眼睛疲勞等種種不適感以及角膜損傷和角膜障礙等。先前治療眼睛干澀一般是使用由硼酸、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣等組成的人工淚液。另外還提出過使用含有季芐胺的脂質(zhì)體組合物(特表平2-501730)。
但是現(xiàn)有技術(shù)的應(yīng)用對于由眼睛干澀引起的癥狀的緩解及治療效果并不充分。
本發(fā)明的目的在于提供一種效果優(yōu)良的用于緩解及治療因眼睛干澀引起的癥狀的滴眼液。
本發(fā)明人等經(jīng)過潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了由某種特定的組合物組成的滴眼液可以實現(xiàn)上述目的，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明為由牛磺酸、葡萄糖和無機鹽類配合組成的脂質(zhì)體滴眼液。
本發(fā)明中所說的無機鹽類是指含有氯化鈉、氯化鉀以及根據(jù)需要從氯化鈣、硫酸鎂和碳酸氫鈉組成的組中選擇的1種或2種的混合物。
?；撬岬呐浜狭績?yōu)選為0.5～3重量％。如果?；撬岬呐浜狭康陀?.5重量％，則對眼睛干澀的治療效果變差；如高于3重量％，則因為高滲透壓而對眼睛有刺激作用。葡萄糖的配合量優(yōu)選為0.01～1重量％，更優(yōu)選0.03～0.2重量％，葡萄糖的配合量如果低于0.01重量％則對眼睛干澀的治療效果變差；如高于1重量％，則滴眼液的使用感變差。
另外，為了提高本發(fā)明的效果，最好是調(diào)整各構(gòu)成成分的配合量，使最終調(diào)制的脂質(zhì)體滴眼液的pH為5.5～8.0，且滲透壓為250～450mOsm。另外還優(yōu)選配合加入天冬氨酸鹽(例如L-天冬氨酸鎂、L-天冬氨酸鉀、L-天冬氨酸鎂·鉀)作為脂質(zhì)體滴眼液的組成成分。此時天冬氨酸鹽的配合量優(yōu)選為0.01～0.5重量％，特別優(yōu)選為0.03～0.2重量％。
用于構(gòu)成脂質(zhì)體的卵磷脂的含量優(yōu)選為0.03～0.8重量％，更優(yōu)選為0.05～0.5重量％，在此范圍內(nèi)可以確保滴眼時在角膜表面具有高滯留性，而且滴眼液在保存時不會發(fā)生絮凝等制劑穩(wěn)定性方面的問題。
本發(fā)明的脂質(zhì)體滴眼液可以容易地利用常用的脂質(zhì)體水懸浮液調(diào)制法調(diào)制，如特開平5-4037號公報中記載的調(diào)制法；或利用特開平2-167218號公報記載的方法調(diào)制，該方法是使用易水合的卵磷脂與其他成分一起分散在水中后整粒。
本發(fā)明中除上述必需成分之外，還可以根據(jù)需要在不損害本發(fā)明效果的范圍內(nèi)配合加入通常調(diào)制滴眼劑時常用的各種成分及其他的有效成分等，這些成分包括甲基硫酸新斯的明、抗炎劑(如甘草酸二鉀、ε-氨基已酸、尿囊素、氯化小檗堿、硫酸小檗堿、薁磺酸鈉、硫酸鋅、乳酸鋅、氯化溶菌酶等)、抗組胺劑(如鹽酸苯海拉明、馬來那敏等)、充血減輕劑(如鹽酸萘甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸苯福林等)、各種維生素類(如活性型維生素B2(黃素腺嘌呤二核苷酸鈉)、維生素B6(維生素B6鹽酸鹽)、維生素B12(氰鈷胺素)、維生素A醋酸酯(醋酸視黃醇)、維生素E醋酸酯(醋酸生育酚)、泛酸醇、泛酸鈣、泛酸鈉等)、氨基酸(L-天冬氨酸鎂鉀、L-天冬氨酸鉀、L-天冬氨酸鎂、硫酸軟骨素鈉等)、清涼化劑(如薄荷醇、冰片、樟腦、薄荷油等)、高分子添加劑(如多元醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等)、穩(wěn)定劑(如乙二胺四乙酸鹽等)、防腐劑(如苯扎氯銨、羥苯甲酸甲酯、山梨酸等)、磺胺類等。
利用本發(fā)明可以提供一種在角膜表面的滯留性好、對于修復(fù)角膜損傷或角膜障礙的效果優(yōu)良的滴眼液。因此本發(fā)明的脂質(zhì)體滴眼液可以用于緩解及治療由于眼睛干澀引起的癥狀。
以下列舉實施例和試驗例更詳細地說明本發(fā)明。實施例1將?；撬?000mg、葡萄糖100mg、易水合氫化大豆卵磷脂100mg、氯化鈉40mg、氯化鉀10mg、甘露糖醇3000mg用均化器在滅菌精制水95ml中分散·乳化，然后利用聚碳酸酯濾器將生成的懸濁液整粒，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為7.4后，加入滅菌精制水使總量為100ml，調(diào)制成脂質(zhì)體滴眼液。測定該脂質(zhì)體滴眼液的滲透壓，結(jié)果為286mOsm。實施例2除了用?；撬?000mg替代?；撬?000mg、用易水合氫化大豆卵磷脂125mg替代易水合氫化大豆卵磷脂100mg、用甘露糖醇860mg替代甘露糖醇3000mg、用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為8.0之外，與實施例1同樣調(diào)制成脂質(zhì)體滴眼液。測定該脂質(zhì)體滴眼液的滲透壓，結(jié)果為330mOsm。實施例3除了用牛磺酸500mg替代?；撬?000mg、用易水合氫化大豆卵磷脂150mg替代易水合氫化大豆卵磷脂100mg、用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為6.0之外，與實施例1同樣調(diào)制成脂質(zhì)體滴眼液。測定該脂質(zhì)體滴眼液的滲透壓，結(jié)果為255mOsm。實施例4除了用氯化鈉30mg替代氯化鈉40mg、用甘露糖醇2900mg替代甘露糖醇3000mg、另外再加入碳酸氫鈉50mg之外，與實施例1同樣調(diào)制成脂質(zhì)體滴眼液，測定該脂質(zhì)體滴眼液的滲透壓，結(jié)果為286mOsm。實施例5除了用氯化鈉30mg替代氯化鈉40mg、用甘露糖醇2900mg替代甘露糖醇3000mg、另外再加入天冬氨酸鎂·鉀100mg之外，與實施例1同樣調(diào)制成脂質(zhì)體滴眼液。測定該脂質(zhì)體滴眼液的滲透壓，結(jié)果為286mOsm。實施例6除了用氯化鈉30mg替代氯化鈉40mg、用甘露糖醇2950mg替代甘露糖醇3000mg、另外再加入天冬氨酸鎂·鉀40mg、碳酸氫鈉10mg和硼砂10mg之外，與實施例1同樣調(diào)制成脂質(zhì)體滴眼液。測定該脂質(zhì)體滴眼液的滲透壓，結(jié)果為286mOsm。實施例7將牛磺酸1000mg、葡萄糖100mg、氯化鈉23mg、氯化鉀8mg、甘露糖醇3000mg、〔3H〕-旋復(fù)花粉(0.25mCi)溶于90ml滅菌精制水中，向其中加入構(gòu)成脂質(zhì)體用的易水合氫化大豆卵磷脂125mg，用均化器分散·乳化后將生成的懸浮液用聚碳酸酯濾器法整粒，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為7.4后加入滅菌精制水，使總量為100ml，調(diào)制成脂質(zhì)體滴眼液。測定該脂質(zhì)體滴眼液的滲透壓，結(jié)果為286mOsm。實施例8將?；撬?000mg、葡萄糖100mg、氯化鈉23mg、氯化鉀8mg、甘露糖醇3000mg溶于90ml滅菌精制水中，向其中加入構(gòu)成脂質(zhì)體用的易水合氫化大豆卵磷脂125mg，用均化器分散·乳化后將生成的懸浮液用聚碳酸酯濾器法整粒，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為7.4后加入滅菌精制水，使總量為100ml，調(diào)制成脂質(zhì)體滴眼液。測定該脂質(zhì)體滴眼液的滲透壓，結(jié)果為286mOsm。比較例1將氯化鈉750mg、氯化鉀90mg、〔3H〕-旋復(fù)花粉(0.25mCi)溶于90ml滅菌精制水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為7.4，加入滅菌精制水使總量為100ml，調(diào)制成人工淚液型滴眼液。測定該滴眼液的滲透壓，結(jié)果為286mOsm。比較例2將牛磺酸1000mg、氯化鈉23mg、氯化鉀8mg、甘露糖醇3000mg溶于90ml滅菌精制水中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為7.4后，加入滅菌精制水使總量為100ml，調(diào)制成滴眼液。測定該滴眼液的滲透壓，結(jié)果為286mOsm。試驗例1使用日本白兔(albino rabbit)(雄，體重3.2～4.2kg，12～16周齡)，每組4～6只。試驗前確認眼部無異常后，在右眼點眼實施例7調(diào)制的滴眼液250μl，在左眼點眼比較例1調(diào)制的滴眼液250μl，在點眼5分鐘，15分鐘及30分鐘后摘出角膜，測定角膜上滯留的放射活性。結(jié)果顯示實施例7調(diào)制的滴眼液在角膜上的滯留顯著高于比較例1調(diào)制的滴眼液。(表1)
表1
*；P＜0.05，**；P＜0.01試驗例2使用日本白兔(雄，體重3.0～3.2kg，10～12周齡)7只。試驗前確認眼部無異常后，在兩眼的角膜中央部分貼上滲透了正庚醇的直徑為6.0mm的吸附紙，剝離角膜上皮。然后立即分別在右眼點眼實施例8調(diào)制的滴眼液，在左眼點眼比較例2調(diào)制的滴眼液，點眼量分別為每次100μl，每日4次，持續(xù)5天點眼。通過下述方法進行評價用1％亞甲藍溶液將角膜上皮未修復(fù)的部位染色，測定角膜上皮未修復(fù)部分的寬度(最長)。
結(jié)果顯示實施例8調(diào)制的滴眼液與比較例2調(diào)制的滴眼液相比具有更早期的角膜修復(fù)效果(

圖1)。
附圖簡單說明圖1表示角膜損傷修復(fù)的程度，縱軸表示損傷的角膜的寬度(mm)，橫軸表示日數(shù)。
權(quán)利要求
1.一種脂質(zhì)體滴眼液，由?；撬?、葡萄糖和無機鹽類配合組成。
2.權(quán)利要求1記載的脂質(zhì)體滴眼液，其pH為5.5～8.0且滲透壓為250-450mOsm。
3.一種脂質(zhì)體滴眼液，其中配合有?；撬?.5～3重量％、葡萄糖0.01～1重量％和無機鹽類，其pH為5.5～8.0且滲透壓為250～450mOsm。
4.一種脂質(zhì)體滴眼液，其中配合有?；撬?.5～3重量％、葡萄糖0.01-1重量％、無機鹽類和天冬氨酸鹽0.01～0.5重量％，其pH為5.5-8.0且滲透壓為250～450mOsm。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供一種效果優(yōu)良的用于緩解和治療由眼睛干澀引起的癥狀的滴眼液。該滴眼液由牛磺酸、葡萄糖和無機鹽類配合組成。
文檔編號A61K9/00GK1170364SQ9519686
公開日1998年1月14日 申請日期1995年12月19日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月19日
發(fā)明者加藤宗義, 大槻智宏, 江上文庸, 角田健司 申請人:大正制藥株式會社