專利名稱：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及含有大環(huán)內(nèi)酯的局部外用藥物組合物，更具體涉及含有大環(huán)內(nèi)酯，如子囊霉素、雷怕霉素或FK506類化合物的制劑。
FK506是一種已知的由9993號TSUKUBa鏈霉菌制造的大環(huán)內(nèi)酯抗菌素。它也是一種有效的免疫抑制劑。在《默克索引》11版(MerckIndex)的附錄中給出了FK506的結(jié)構(gòu)，為A5項。在EP184162中敘述了FK506的制法。
FK506有許多衍生物、拮抗劑、激動劑與同型物都是已知的，它們保有FK506的基本結(jié)構(gòu)和至少一種生物學的性質(zhì)(例如免疫學性質(zhì))。在許多出版物中都敘述過這類化合物，例如在EP184162、EP315978、EP323042、EP423714、EP427680、EP465426、EP474126、WO91/13889、WO91/19495、EP484936、EP532088、EP532089、EP569337、EP626385、WO93/5059等中。這類化合物一起稱作FK506類化合物。
由例如EP315978和EP474126中已知，F(xiàn)K506類化合物在外用治療炎癥和皮膚過度增生癥以及免疫學中介疾病的皮膚癥狀方面特別有用。
在EP474126中公開了含有FK506化合物的軟膏以及能溶解該化合物的溶劑化及吸收促進劑。提出以許多種有機溶劑作為溶劑化及吸收促進劑。然而，在EP474126中公開的組合物是油基組合物，不含有水。
在文獻中已報告過含有水的組合物，F(xiàn)K506類化合物也可配制為細懸浮液(EP484936)。
現(xiàn)在意外地發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)K506類化合物也可以配制到穩(wěn)定的乳液中。由于乳液含有水相，它比油基組合物不容易粘堵，因此在很多情況下能更好地耐受。
因此，本發(fā)明的一個方面是提供一種乳液狀局部外用組合物，它含有FK506類化合物，生理學上可接受的鏈烷二元醇、醚二醇或二醚醇，它們具有不多于8個碳原子并用作FK506類化合物的溶劑，還含有不飽和脂肪醇和水。
這種外用組合物是有效的，皮膚能很好地耐受且極穩(wěn)定。
在本說明書中，“FK506類化合物”是一種具有和FK506相同的基本結(jié)構(gòu)，并具有至少一種FK506的生物學的性能(如免疫抑制性能)的化合物。這種化合物可以呈游離堿的形式或者是藥物可接受的酸加合鹽的形式。FK506類化合物的例子是呈自由堿或酸加合物形式的式I的化合物
式中每一對相鄰基團，即R1和R2、R3和R4、R5和R6各自獨立地是(a)一對H原子，但R2也可以是烷基，或者(b)與和它們相連的碳原子之間形成第二根鍵；R7是H、OH、被保護的OH基、甲酰氧基或烷氧基，或者R7與R1一起形成一個＝O基；R8和R9各獨立地為H或OH；R10是H，烷基、有一個或多個OH基取代基的烷基、烯基、有一個或多個OH基取代基的烯基或者帶有＝O取代基的烷基；X1是H或OH；X2是H；或者X1和X2一起構(gòu)成＝O基或-CH2O-基；Y1是H或OH；Y2是H；或者Y1和Y2一起構(gòu)成＝O基、N-NR11R12或N-OR13；R11和R12各獨立地是H、烷基、芳基或甲苯磺酰基；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23各獨立地是H、或烷基；R24是一個任意取代的環(huán)系統(tǒng)，它可含有一個或多個雜原子；n是1、2或3；或者Y1、Y2、R10和R23與和它們相連的碳原子成為飽和或不飽和的5元或6元的含有N、S和/或O的雜環(huán)，該雜環(huán)可任意地帶有一個或多個選自烷基、OH、烷氧基、芐基、-CH2Se(C6H5)和帶有一個或多個OH基取代基的烷基。
R24優(yōu)選自(a)3，4-二氧代環(huán)己基，(b)3-R20-4-R21-環(huán)己基，其中R20是OH、烷氧基或-OCH2OCH2CH2OCH3基，而R21是OH、-OCN、烷氧基、-OCH2OCH2CH2OCH3基，被保護的OH基、氯、溴、碘、甲硫基甲氧基、異丁酰氧基、氨基草酰氧基、疊氮基、對甲苯氧硫代羰基氧基或R25R26CHCOO其中R25是任意被保護的羥基或任意被保護的氨基，R26是H或甲基，或者R20和R21一起構(gòu)成環(huán)氧環(huán)中的氧原子，或者(c)可任意被取代的5元或6元環(huán)烷基。例如R24可以是被甲氧基甲基、任意保護的羥甲基、酰氧基甲基(其中的?；湺稳我獾乜珊锌杀患句@化的二甲基胺基，或含有可被酯化的羧基)、或者一個或多個氨基和/或可被保護的羥基或氨基草酰氧甲基取代的環(huán)戊基。優(yōu)選自例子是2-甲酰環(huán)戊基。
在EP484936中定義了適當?shù)耐榛?、烯基、芳基、保護基和?；?br> 在本發(fā)明組合物中使用的大環(huán)內(nèi)酯最好具有免疫抑制性能。此大環(huán)內(nèi)酯可以是雷怕霉素或O-取代衍生物，其中在WO95/16691第1頁中所述式A40位置的H被-OR1取代，這里R1是羥烷基、羥基烷氧基烷基、?；被榛桶被榛?；例如40-O-(2-羥基)乙基-雷怕霉素、40-O-(3-羥基)丙基-雷怕霉素、40-O-[2(2-羥基)乙氧基]乙基-雷怕霉素和40-O-(2-乙酰氨基乙基)雷怕霉素、此專利在此引作參考?？梢酝ㄟ^雷怕霉素(或者二氫或脫氧雷怕霉素)與附著在離去基上的有機基團(如RX，此處R是希望成為O取代基的有機基團，如烷基、烯丙基或芐基鏈段，X是離去基如CCl3C(NH)O或CF3SO3)在適當?shù)姆磻獥l件下進行反應來制備這些O-取代的衍生物。此條件可以是酸性條件或中性條件，例如在酸或在堿存在下，酸比如有三氟甲磺酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸或它們各自的吡啶鹽或取代的吡啶鹽，這時X是CCl3C(NH)O；堿有比如吡啶，取代吡啶、二異丙基乙胺或五甲基哌啶，這時X是CF3SO3。
如在WO94/09010中所公開，優(yōu)選的化合物是40-O-(2-羥基)乙基雷怕霉素(后面稱作化合物A)。
在EP427680中公開的優(yōu)選FK506類化合物例如實施例66a的也稱作33-表-氯-33-脫氧子囊霉素，下面稱作化合物B。在EP465426、EP569337和在EP626385中公開了其它優(yōu)選的FK506類化合物，例如在下文中稱作化合物C的EP569337實施例6Cl的化合物或在下文中稱作化合物D的EP626385中實施例8的化合物。
能夠溶解FK506類化合物的鏈烷二元醇的例子是丙二醇(1，2-丙二醇)、丁二醇、2-乙基-1，3-己二醇、己二醇(2-甲基-2，4-戊二醇)等。醚二醇溶劑的例子是二丙二醇、二乙二醇等，二醚醇溶劑的例子是二乙二醇單乙醚等。優(yōu)選的溶劑是己二醇。優(yōu)選的溶劑用量為乳液的約5至約50％(w/w)，更優(yōu)選5至20％(w/w)，甚至更優(yōu)選5至10％(w/w)。
乳液的油相可占組合物重量的約20至約80％，優(yōu)選20至75％，更優(yōu)選35至65％。乳液可以是水包油型，或是油包水型。水包油型乳液可以呈乳液凝膠狀(在此情況下，可用聚合增稠劑將連續(xù)水相增稠)或油膏狀。
不飽和脂肪醇形成乳液的一部分油相，優(yōu)選羊毛脂醇或C16～C18脂肪醇，更優(yōu)選油醇或反油醇，雖然特別優(yōu)選的是油醇。組合物最好含有足夠數(shù)量的不飽和脂肪醇以促進皮膚對FK506類化合物的吸收，優(yōu)選含量為約2至約10％(w/w)，更優(yōu)選5至10％(w/w)。
油相也可含有其它油狀液體、稠化劑和一般外用組合物中用的脂肪基料。
適用的油狀液體包括從蒸餾植物油得到的中鏈甘油三酯，如辛酸/癸酸甘油三酯。這樣的甘油三酯的一個例子就是商品名Miglyol812的商品，其分子量為約520，n20D約為1.448～1.450，粘度為0.28～0.32Pa·s。油狀液體占乳液重量可以為約5至約60％(w/w)。優(yōu)選5至15％(w/w)。
適用的增稠劑包括通常的硬化劑如鯨蠟醇、鯨蠟/硬脂混合醇、硬脂醇、加氫蓖麻油(Cutina HR)、黃蠟、白蠟、鯨酯蠟、乳化蠟、微晶蠟等。優(yōu)選的增稠劑用量占乳液重量的約2至約30％(w/w)，更優(yōu)選2至10％(w/w)。
適用的脂肪基料包括如天然蠟、凡士林(石油凝膠)，也有商品名為Petrolatum)、稠石蠟、木蠟醇(如商品名Eucerinum或Eucerin的商品)、木蠟衍生物、甘油三酯蠟(如商品名Softisan378的商品)等。
該組合物還可以包括適當?shù)娜缭谌橐航M合物中常用的乳化劑。在標準文獻中對這種乳化劑有所敘述，比如在《制藥、化妝品及相關(guān)專業(yè)助劑辭典》(Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetic undangrenzende Gebiete)Editio Cantor，D-7960 Aulendorf，Germany和《藥物賦形劑手冊》(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，美國制藥協(xié)會(美國華盛頓特區(qū))和英國制藥協(xié)會(英國倫敦)1986年聯(lián)合版，適當?shù)娜榛瘎┑睦影?a)丙二醇單脂肪酸酯和二脂肪酸酯，如丙二醇二己酸酯(商品名Miglyol840)、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇羥基硬脂酸酯、丙二醇異硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇蓖麻酸酯和丙二醇硬脂酸酯；(b)聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，如單和三月桂酯、棕櫚酯、硬脂酯和油酯。商品酯的例子是商品名吐溫的化合物(見Fiedler1300～1304頁)，特別是吐溫60(聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇酐單硬脂酸酯)和吐溫80(聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇酐單油酸酯)。
(c)聚氧乙烯脂肪酸酯，例如已知類型的聚氧乙烯硬脂酸酯和商品名Myrj(見Fiedler，P834和835)的化合物，特別是Myrj52(其D25約1.1，熔點約40～44℃，HLB值約16.9)。
(d)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物，如已知的且商品名為Pluronic，Emkalyx和Poloxamer(見Fiedler，P959)的化合物，特別是Pluronic F68(其熔點約52℃，分子量約為6800～8975)和Poloxamer188；(e)磺基琥珀酸二辛酯或二-(2-乙基己基)琥珀酸酯；(f)磷脂，特別是卵磷脂(見Fiedler，P934和944)；(g)脂酸醇硫酸酯的鹽，如月桂基硫酸鈉和鯨蠟基硬脂基硫酸鈉；(h)縮水山梨糖醇脂肪酸酯，如縮水山梨糖醇單硬脂酸酯和縮水山梨糖醇單油酸酯，它們的商品名為Arlacel60(HLB約為4.7，熔點約為53℃)和Span80(其D25約為1，HLB約為4.3，粘度約為950～1100cP)；(i)甘油單硬脂酸酯，其商品名為Imwitor(見Fiedler，P645)，特別是Imwitor960；(j)聚乙二醇甘油醚的酯，它是有至少一個自由羥基和脂肪族C6～C22羧基。例子包括PEG-20甘油單硬脂酸酯；(k)天然蓖麻油或加氫蓖麻油和環(huán)氧乙烷的反應產(chǎn)物，該例子為商品名Cremophor的化合物，如Cremophor RH40(其皂化值約為50～60，酸值＜1，n60D約為1.453～1.457，HLB值約為14～16)CremophorRH60(其皂化值約為40～50，酸值＜1，n25D約為1.453～1.457，HLB值約為15～17)和Cremophor EL(其皂化值約為65～70，酸值約為2，n25D約為1.471，分子量約1630)。商品名為Nikkol、Emulgin、Mapeg和Incrocas(見Fiedler)等各種表面活性劑也都是適合的。
(1)硬脂酸；(m)油基和蠟基乳化劑，如鯨蠟醇和乳化蠟；(n)聚氧乙烯甘油酯如商品名為Labrafil M 2130 CS(見Fiedler，P707)的化合物；(o)聚氧乙烯烷基醚，如聚氧乙烯硬酯基醚，聚氧乙烯油基醚和聚氧乙烯鯨蠟基醚，它們具有Brij和Cetomacrogol系列商品名(見Fiedler，P222～224和284)；(p)甘油縮水山梨糖醇酐脂肪酸酯，如商品名為Arlacel481的化合物，(其分子量為約630，HLB約4.5)以及(q)它們的混合物。
乳化劑優(yōu)選自聚乙二醇(20)甘油單硬脂酸酯、縮水山梨糖醇酐單硬脂酸酯(Arlacel60)、縮水山梨糖醇酐單油酸酯(Span60)、吐溫60、吐溫80、甘油單硬脂酸酯(Imwitor960)、硬脂酸、鯨蠟酸、木蠟衍生物和醇，以及Labrafil M2130 CS和它們的混合物。如果乳液是油包水型，所選的乳化劑最好是有10～15的HLB值。如果乳液是水包油型，所選乳化劑的HLB值最好為4～8。優(yōu)選的乳化劑用量為大約1～約30％(w/w)，更優(yōu)選10～25％(w/w)。
也可加入凝膠劑提供凝膠化的乳液。適當?shù)哪z劑是Carbomer(聚丙烯酸衍生物)，如商品名Carbopol(見Fiedler，P254～256)的化合物。優(yōu)選Carbopol 974和Carbopol1342。優(yōu)選凝膠劑用量為0.2～2％(w/w)，更優(yōu)選少于約1％(w/w)。
乳化劑也可包括防腐劑和抗氧劑，如苯甲醇、丁基羥基甲苯、棕櫚酸抗壞血酸酯、焦亞硫酸鈉、丁基羥基苯甲醚、對羥基苯甲酸丙酯(如商品名Parahen的商品)對羥基苯甲酸甲酯(如商品名Parahen的商品)、山梨酸和維生素E。防腐劑和抗氧化劑的作用是防止細菌生長，其含量優(yōu)選為約0.01至約2.5％(w/w)。也可以包括pH值調(diào)節(jié)劑，通過加入藥物可接受的緩沖系統(tǒng)將乳液的pH值調(diào)節(jié)在4～6之間。4～6的pH值是為了避免皮膚受刺激所需要的。
乳液的水相可以占乳液重量的約20至約80％，優(yōu)選25～75％，更優(yōu)選35～65％，水相最好呈滅菌水的形式。
FK506類化合物在乳液中的含量優(yōu)選約為0.01至約10％(w/w)，更優(yōu)選為0.1至1％(w/w)。
FK506類化合物與不飽和脂肪醇的重量比為1∶1000～5∶1，優(yōu)選1∶100～1∶5。
現(xiàn)在意外地發(fā)現(xiàn)，當大環(huán)內(nèi)酯呈懸浮液狀時，它能成為穩(wěn)定的藥物組合物。
因此，在另一個側(cè)面，本發(fā)明提供一種含有懸浮態(tài)大環(huán)內(nèi)酯的局部外用藥物組合物。
此處大環(huán)內(nèi)酯一詞具有如上所述的意義。
此藥物組合物可以是固體狀，但最好是適合于局部外用給藥的半固體狀。
本發(fā)明的懸浮組合物是有效的、皮膚能很好地耐受而且非常穩(wěn)定。
該懸浮液含有直徑大約為5μ，比如從10～約90μ的大環(huán)內(nèi)酯顆粒。大環(huán)內(nèi)酯顆?？梢杂闷胀ǚ椒ū热缒肽セ蜓心サ确椒ㄖ圃?。
此懸浮液可制成脂狀、無水油膏狀，油包水乳液狀、水包油乳液狀、乳液凝膠或凝膠狀。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種呈水包油型乳液凝膠狀的局部外用組合物，它包括a)不多于5％(wt)的大環(huán)內(nèi)酯；b)不多于20％(wt)的增稠劑；c)不多于40％(wt)的親水組分；d)總量不多于5％(wt)的一種或多種有機酸；
e)總量不多于5％(wt)的一種或多種穩(wěn)定劑；f)不多于90％(wt)的水。
適當?shù)脑龀韯┤缜懊嫠x，可包括石蠟、蠟和凡士林。
適用的親水組分包括丙二醇、如鯨蠟醇、硬脂醇和油醇等醇類。
宜于在本發(fā)明中使用的有機酸的例子包括山梨酸，這種酸的作用是作為防腐劑，主要用來防止細菌生長。
在本發(fā)明的又一方面是提出一種如前面所定義的乳液或懸浮液狀的局部外用組合物，用來治療皮膚炎癥及過度增生癥，以及免疫學中介疾病在皮膚上的表現(xiàn)。
本發(fā)明的再一個方面是提供一種治療皮膚炎癥或過度增生癥，或免疫學中介疾病在皮膚上癥狀的方法，它包括在需要使用的患者皮膚上給藥如前面所定義的局部外用組合物。
本發(fā)明的又一個方面是提供FK506類化合物、生理可接受的鏈烷二醇、用作FK506類化合物溶劑的含有不多于8個碳原子的醚二醇或二醚醇、不飽和脂肪醇及水在制造用于治療皮膚炎癥及過度增生癥以及免疫學中介疾病在皮膚上癥狀的乳液狀藥物方面的應用。
將FK506類化合物溶于溶劑及不飽和脂肪醇中以提供油相，藉此可得到該乳液。如有需要在油相中可以混入油狀液體、脂肪基料和增稠劑。然后用水相將該油相乳化，如有必要可加入適當?shù)娜榛瘎?。按傳統(tǒng)方式可在適當?shù)臅r間向適當相中加入其它賦形劑。
本申請人發(fā)現(xiàn)，在局部外用組合物中大環(huán)內(nèi)酯可能是不穩(wěn)定的，據(jù)認為此不穩(wěn)定性是由于還未十分明確的降解和重排途徑而引起的。經(jīng)過長期實驗工作后，本申請人發(fā)現(xiàn)，可以用不飽和脂肪醇使大環(huán)內(nèi)酯組合物穩(wěn)定化。
所以在進一步本發(fā)明提供了不飽和脂肪醇在使藥物組合物中大環(huán)內(nèi)酯穩(wěn)定化方面的應用。
在其它方面，本發(fā)明提供了使藥物組合物中大環(huán)內(nèi)酯穩(wěn)定化的方法，該方法包括將不飽和脂肪醇與大環(huán)內(nèi)酯混合。
不飽和脂肪醇可以是C8～C22醇，或可含有混合醇。不飽和脂肪醇可以有一個、兩個或三個雙鍵。不飽和脂肪醇最好有一個雙鍵且為順式構(gòu)形。優(yōu)選油醇。當不飽和脂肪醇與活性劑的重量比至少為約1∶5，例如1∶2～1∶1或更大比如5∶1時就可觀察到穩(wěn)定化效果。
本申請人發(fā)現(xiàn)，不飽和脂肪醇例如油醇適合用于局部外用藥物組合物中大環(huán)內(nèi)酯的穩(wěn)定化。局部外用組合物的例子如下所述。
不飽和脂肪醇比如油醇可用來使具有至少如下一段鏈段的大環(huán)內(nèi)酯穩(wěn)定化
本申請人發(fā)現(xiàn)，油醇可用來穩(wěn)定子囊霉素類FK506類化合物，比如FK506、子囊霉素和33-表-氯-33-脫氧子囊霉素。
如前面所定義的局部外用組合物可用于治療皮膚炎癥和過度增生癥以及免疫學中介疾病在皮膚上的癥狀。這些疾病的例子有牛皮癬、特異性皮炎、接觸性皮炎以及濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔蘚、天皰瘡、大泡天皰瘡、表面松解大泡、蕁麻疹、血管水腫、脈管變異、紅斑、皮膚嗜曙紅細胞增多、紅斑狼瘡和簇狀脫發(fā)等。
在標準的臨床試驗中可觀察到局部外用組合物的效果，比如在下面實施例12中的實驗中，使用了濃度0.01～10％(w/w)(優(yōu)選0.1～1％w/w)的FK506類化合物。使用如EP315978中所述的標準動物試驗也可觀察到效果。
需給藥的FK506類化合物及組合物的確切用量要依許多因素而定，比如預期的治療時間和FK506類化合物的釋放速度。對于較大的哺乳動物，例如人來說，在需要治療的區(qū)域上局部給藥，一日一次或幾次(比如2～5次/日)，對于FK506類化合物含量0.01～10％(w/w)優(yōu)選0.1～3％(w/w)就能得到滿意的結(jié)果。一般來說，可以在小到1cm2到大到1m2的皮膚面積上給藥此組合物。在皮膚上給藥FK506類化合物的適當數(shù)量為0.1mg/cm2～1mg/cm2。
本發(fā)明組合物有很好的皮膚耐受性。使用本發(fā)明的組合物可達到良好的皮膚穿透性和滲入速率。
在下面實施例13、14和19中所述的組合物是給哺乳動物比如人類施用的優(yōu)選乳化組合物。
對于如下各化合物，在治療人類的慢性斑塊牛皮癬時，每日一次局部施用0.01～1％(w/w)的濃度就是有效的。在這些應用中，組合物的效果是作為超效氯氟美松組合物(0.05％)。
(i)[3S-[3R*[E(1S*，3S*，4S*)]，4S*，-5R*，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，-19S*，26aR*]]-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氫-5，19-二羥基-3-[2-(4-羥基-3-甲氧基-環(huán)己基)-1-甲基乙烯基)]-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-8-(2-丙基)-15，19-環(huán)氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧雜氮雜環(huán)三十三-1，7，20，21(4H，23H)-四酮；(ii)[3S-[3R*[E(1S*，3S*，4S*)]，4S*，-5R*，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，-19S*，26aR*]]-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氫-5，19-二羥基-3-[2-(4-羥基-3-甲氧基-環(huán)己基)-1-甲基乙烯基)]-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-8-乙基-15，19-環(huán)氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧雜氮雜環(huán)三十三-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，以及(iii)[3S-[3R*[E(1S*，3S*，4S*)]，4S*，5R*，8S*，9E，12R*，-14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*]]-5，6，8，11，12，13，14，15，16，-17，18，19，24，25，26，26a-十六氫-5，19-二羥基-3-(3-羥甲基環(huán)戊基)-1-甲基乙烯基)]-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-8-乙基-15，19-環(huán)氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧雜氮雜環(huán)三十三-1，7，20，21(4H，23H)-四酮。
如下各實施例描述了本發(fā)明的化合物。
在這些實施例中，“化合物1”是[3S-[3R*[E(1S*，3S*，4S*)]，4S*，5R*，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*]]-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氫-5，19-二羥基-3-[2-(4-羥基-3-甲氧基-環(huán)己基)-1-甲基乙烯基)]-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15，19-環(huán)氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧雜氮雜環(huán)二十三-1，7，20，21(4H，23H)-四酮。這種化合物是廣為人知的FK506化合物。
“化合物2”是[3S-[3R*[E(1S*，3S*，4S*)]，4S*，5R*，8S*，9E，12R*，-14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*]]-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氫-5，19-二羥基-3-(3-羥甲基環(huán)戊基)-1-甲基乙烯基)]-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-8-乙基-15，19-環(huán)氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧雜氮雜環(huán)二十三-1，7，20，21(4H，23H)-四酮。在EP465426中敘述了此化合物及其制備方法。
“化合物3”是[3S-[3R*[E(1S*，3S*，4S*)]，4S*，5R*，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，-19S*，26aR*]]-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氫-5，19-二羥基-3-[2-(4-羥基-3-甲氧基-環(huán)乙基)-1-甲基乙烯基)]-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-8-乙基-15，19-環(huán)氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧雜氮雜環(huán)二十三-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，已知此化合物即子囊霉素。
化合物A、B、C、D有分別如前面所述的定義。
在下面各實施例中所用的“穩(wěn)定”一詞，應理解為在室溫下儲存四個月或更長時，在各組合物中觀察不到各組分的分離。
用帶有紫外檢出的反相高壓液相色譜進行活性物的化學分析；λ＝210nm。定量限為0.1％(wt)。
在活體內(nèi)對豬和人的皮膚進行組合物的耐受性試驗。在施用0.5、1、2和4小時進行目測評估。
實施例1制備含有如下各組分(重量分)的水包油型乳液化合物2 0.10油醇 10.00Miglyol81210.00己二醇10.00鯨蠟醇5.00硬脂醇5.00苯甲醇1.00縮水山梨糖醇單硬脂酸酯2.00吐溫804.00甘油單硬脂酸酯3.00水49.90
通過將化合物2、油醇、Miglyol812、己二醇、鯨蠟醇和硬脂醇混合并加熱到65℃，直至所有組分全溶解，然后在油相中加入縮水山梨糖醇單硬脂酸酯(Arlacel60)、吐溫80(聚氧乙烯(20)縮水山梨糖醇單油酸酯)和甘油單硬脂酸酯，攪拌直至所有組分溶解。然后在帶有攪拌器及均化器的容器中加熱水，加入苯甲醇，慢慢地邊加入油相邊攪拌和均化，直至得到液滴尺寸小于20μ的均勻乳液，然后將乳液冷卻至室溫就制得組合物，此乳液是穩(wěn)定的。
實施例2用與實施例1相似的方法制備含有如下組分(重量分)的水包油乳液化合物1 0.10油醇 10.00Miglyol81210.00己二醇10.00鯨蠟醇5.00硬脂醇5.00苯甲醇1.00縮水山梨糖醇單硬脂酸酯2.00吐溫804.00甘油單硬脂酸酯3.00水49.90乳液是穩(wěn)定的，未見組分分離。
實施例3用與實施例1相似的方法制備油包水型乳液，只是慢慢地將水加入油中，組合物含有如下組分(重量分)化合物20.10油醇 5.00己二醇 5.00黃蠟 3.00苯甲醇 1.00
Arlacel4817.00白凡士林 15.00稠石蠟烷 5.00水58.4MgSO4·7H2O 0.5乳液是穩(wěn)定的。
實施例4用與實施例1相似的方法制備含有如下各組分(重量分)的水包油型乳液化合物2 0.10油醇 7.50PEG-甘油單硬脂酸酯7.00丙二醇10.00鯨蠟醇6.00甘油單硬脂酸酯4.00石蠟(稠) 10.00白凡士林 15.50山梨酸0.01水38.89實施例5、6和7用按照實施例1相似的方法制備含有如下組分(重量分)的水包油乳液實施例5 6 7化合物2 1.00化合物1 0.101.00油醇 7.507.507.50PEG-甘油單硬脂酸酯 7.007.007.00丙二醇 10.00 10.00 10.00鯨蠟醇 6.006.006.00甘油單硬脂酸酯 4.004.004.00
石蠟(稠)10.0010.0010.00白凡士林15.5015.5015.50山梨酸 0.01 0.01 0.01水 38.9938.8938.99實施例8～11用與實施例1相似的方法制備如下乳液實施例8 9 10 11化合物3 0.100.100.100.10己二醇 5.0010.00 10.00 5.00棕櫚酸鯨蠟酯2.00 - - -油醇 - 10.00 10.00 -羊毛脂醇 - - - 1.50MC*甘油三酯 - 10.00 10.00 5.00肉豆蔻酸異丙酯 8.00 - - -鯨蠟醇 4.005.005.002.00硬脂醇 4.005.00 - 2.00苯甲醇 1.001.001.001.00縮水山梨糖醇單硬脂酸酯 1.902.00 - 3.00縮水山梨糖醇單油酸酯 - 4.00 - -甘油單硬脂酸酯- 3.0010.00 -吐溫80 6.10 - - -白凡士林 - - - 23.50水 67.90 49.90 53.90 56.40七水硫酸鎂- - - 0.50*MC＝中鏈，如Miglyol812。
實施例4～11的組合物都是穩(wěn)定的。
實施例12進行單中心，雙盲、安慰劑對照試驗以測定實施例4～7的組合物對慢性斑塊牛皮癬的效果。選擇10名18歲以上患有慢性斑塊牛皮癬的病人分別在一個月內(nèi)和一周內(nèi)沒有對慢性斑塊牛皮癬進行過系統(tǒng)治療和局部治療。在第-1天用在凡士林中含有10％水楊酸的局部外用組合物除去鱗屑，在第0天在半閉合條件下給脫屑的斑塊涂上實施例4～7的組合物、商品名為Dermovate的0.05％氯氟美松組合物以及安慰劑，并放置24小時。
給病人洗澡并輕柔地讓損傷部分干燥。用肉眼(紅斑)和觸診(浸潤)來評價損傷部分，評分分為三等，0為輕微，3為嚴重。每天重復此操作，直至10/11天。
表1和表2為累積評分。
表1紅斑評分天數(shù) 0 2 4 6810 11實施例33020.5 1511.5 96 7.5實施例43021.5 17.0 129.5 6 6.5實施例53022171185.55實施例6302015.5 108.5 4.54.5安慰劑 302825.5 2523 23 22.5Dermovate 302013.5 10.5 8.5 8.08.0表2浸潤評分天數(shù) 0 2 4 68 1011實施例33021 15.5125.52 3實施例43024 16.5126.53 2.5實施例53021.517 125 2 2實施例63021.514.5105.52.5 1.5安慰劑 3028.524.52321 1918.5Dermovate 3019 14 8 3.52 2.5用實施例4～7的組合物未觀察到副作用，但在兩個接受Dermovate的病人皮膚上觀察到萎縮。然而，實施例4～7的組合物至少是和Dermovate一樣有效的。
在實施例1～11中所述組合物中使用的活性藥劑可以用化合物A、B、C或D來代替。實施例13～16用與實施例1相似的方法制備有如下組成的水包油乳液
在豬皮膚和人皮膚上實施例13～16的組合物都有很好的耐受性。對于組合物15和16，在70℃×72小時以后主降解產(chǎn)物測定量為0.1％(定量限)；用Miglyol812代替油醇時則主降解物測定量增至0.5％。在室溫下儲存4個月后未見組分分離。
實施例17～19制備含有1％(w/t)活性藥劑的水包油型乳液。
實施例17、18和19的乳液是穩(wěn)定的，未觀察到組分分離。發(fā)現(xiàn)這些組合物有良好的人類皮膚耐受性。在40℃儲存8周用高壓液相色譜分析，對于組合物17，18和19，測出的主降解產(chǎn)物量分別為1.1％，0.8％和0.4％。
在實施例13～19的組合物中，活性藥劑化合物B可由化合物A、C、D、1、2或3代替。
實施例20使用化合物C作為活性藥劑制備脂狀水包油型乳液組合物組分數(shù)量％(w/t)化合物C0.3己二醇 10油醇 10Miglyol812 10
甲基Paraben 0.07丙基Paraben 0.03鯨蠟醇5甘油單硬脂酸酯10水加到100此脂是穩(wěn)定的，未見組分分離。
實施例21～30在實施例21～30中制備懸浮組合物。
實施例21制備含有如下組分(重量分)的局部外用懸浮組合物化合物1、2、3、A、B、C或D 0.10石油凝膠 99.9將化合物和其它賦形劑一起混合來制備組合物。
實施例22進行單中心，雙盲、安慰劑對照試驗以測定實施例21的組合物對慢性斑塊牛皮癬的效果。選擇10名18歲以上的慢性斑塊牛皮癬患者，他們在1個月和1周內(nèi)分別未接受過系統(tǒng)治療和局部治療。在第一天，用在凡士林中含有10％水楊酸的局部外用組合物除去鱗屑，在第0天在半閉合條件下給脫屑的斑塊給藥實施例21的組合物、商品名為Dermovate的0.05％氯氟美松商品組合物和安慰劑并保留24小時。
讓病人洗澡并輕柔地使損壞部分干燥。用肉眼(紅斑)和觸診(浸潤)來評價損害程度，評分0為無損，3為嚴重。每天重復此操作直至10/11天，看到牛皮癬消失。
實施例23制備含有如下組分(重量分)作為水包油型乳液凝膠的局部外用懸浮組合物化合物B0.3石蠟(稠) 15
甘油單硬脂酸酯0.3丙二醇10Carbopol 974P 0.5Carbopol 1342 0.5NaOH 5％ 2.5山梨酸0.1水70.8通過將化合物與其它組分混合而制備該組合物，在直至95℃的溫度下離心24小時讓該組合物承受應力條件。使用高壓液相色譜未觀察到活性藥劑的降解。
在實施例24～30中制備懸浮組合物。
實施例24 數(shù)量(g/100g)化合物B 0.1石蠟(稠) 48甘油單硬脂酸酯8白凡士林 43.9實施例25 數(shù)量(g/100g)化合物B 0.1石蠟(稠) 20白凡士林 71.9微晶蠟8實施例26 數(shù)量(g/100g)石蠟(稠) 30鯨蠟醇5硬脂醇5縮水山梨糖醇單硬脂酸酯2Polysorbate80(聚羥基亞乙基縮水4山梨糖醇單油酸酯)甘油單硬脂酸酯3棕櫚酸維生素C酯 0.05化合物B 0.1山梨酸 0.1丙二醇 5水 45.75實施例27 數(shù)量(g/100g)丙二醇 10石蠟(稠)15化合物B 0.1Carbopol1342(聚丙烯酸部分長鏈烷基酯)1甲基Parabens0.07丙基Parabens0.035％NaOH水溶液 2.5水 71.30實施例28數(shù)量(g/100g)化合物B 0.1Carbopol947 11N NaOH水溶液 2.5水 96.4實施例29數(shù)量(g/100g)化合物B 0.1鯨蠟/硬脂醇 0.5木蠟醇 6白凡士林93.4實施例30數(shù)量(g/100g)化合物B 0.1鯨蠟/硬脂醇 0.25
木蠟醇 3白凡士林46.65水 50對于實施例24～30的懸浮組合物，觀察到好至很好的穩(wěn)定性。在健康的志愿者身上施用此懸浮液發(fā)現(xiàn)有很好的耐受性。在實施例23～30中所述的任何一種組合物中可用化合物1、2、3、A、C或D代替化合物B。
權(quán)利要求
1.一種呈乳液形局部外用組合物，它含有FK506類化合物、生理學可接受的鏈烷二元醇、用作FK506類化合物的溶劑，含有不多于8個碳原子的醚二醇或二醚醇、不飽和脂肪醇和水。
2.如權(quán)利要求1的局部外用組合物，其中FK506類化合物是子囊霉素，33-表-氯-33-脫氧子囊霉素或FK506。
3.按照權(quán)利要求1或2的局部外用組合物，其中的溶劑是己二醇。
4.按照前述任何一項權(quán)利要求的局部外用組合物，其中不飽和脂肪醇是油醇。
5.含有懸浮的大環(huán)內(nèi)酯的局部外用藥物組合物。
6.按照權(quán)利要求5的組合物，其中大環(huán)內(nèi)酯是子囊霉素、雷怕霉素或FK506類化合物。
7.如權(quán)利要求6的組合物，其中大環(huán)內(nèi)酯是子囊霉素，33-表-氯-33-脫氧子囊霉素或FK506。
8.治療皮膚炎癥或過度增生癥或免疫學中介疾病的皮膚癥狀的方法，這包括給需要使用組合物的病人皮膚上給藥按照權(quán)利要求1～7中任意一項的局部外用組合物。
9.不飽和脂肪醇在藥物組合物中使大環(huán)內(nèi)酯穩(wěn)定的用途。
10.使藥物組合物中大環(huán)內(nèi)酯穩(wěn)定化的方法，該方法包括將不飽和脂肪醇與大環(huán)內(nèi)酯混合。
全文摘要
本發(fā)明提供一種呈乳液狀的局部外用組合物，它包括FK506類化合物、生理學可接受的鏈烷二元醇、用作FK506類化合物溶劑的含有不多于8個碳原子的醚二醇或二醚醇、不飽和脂肪醇和水。在另一方面，本發(fā)明提供一種含有懸浮狀大環(huán)內(nèi)酯的局部外用藥物組合物。在又一方面，本發(fā)明提供了不飽和脂肪醇在藥物組合物中使大環(huán)內(nèi)酯穩(wěn)定化的應用。
文檔編號A61K47/14GK1162259SQ95195900
公開日1997年10月15日 申請日期1995年10月26日 優(yōu)先權(quán)日1994年10月26日
發(fā)明者M·杰克曼, 樸學平, F·里希特, F·舒莫克 申請人:諾瓦蒂斯有限公司