專利名稱：保養(yǎng)牙齒及口腔骨骼的方法
牙齒由三層構(gòu)成，外層為釉質(zhì)，十分堅(jiān)硬和致密，覆蓋延伸至齒齦線上面的牙冠。
中層，牙質(zhì)，或稱牙質(zhì)dentin，比骨骼硬但比釉質(zhì)軟，主要是由鈣和磷酸鹽的磷灰石結(jié)晶組成。牙質(zhì)生成細(xì)胞層，成牙質(zhì)細(xì)胞，沿牙齒的髓腔排列并將突起傳遞入牙質(zhì)的鈣化材料內(nèi)。這些突起被包圍在細(xì)管內(nèi)。對疼痛、壓力和溫度的敏感性通過細(xì)管內(nèi)成牙質(zhì)細(xì)胞的延伸部分傳遞入或出髓腔內(nèi)的神經(jīng)。次級牙質(zhì)，細(xì)管牙質(zhì)的一種較差組織形式，一生之中作為腔開始形成部位、釉質(zhì)磨損部位的修補(bǔ)材料，及在髓腔內(nèi)作為衰老過程的一部分而產(chǎn)生。牙質(zhì)由髓質(zhì)營養(yǎng)，髓質(zhì)是最內(nèi)層的，由細(xì)胞、小血管和一根神經(jīng)組成，包圍在髓腔內(nèi)。
齒齦線下為牙根，至少部分由粘固(牙骨質(zhì))覆蓋，沒有牙質(zhì)硬，與骨髓的特性十分相似。它是由一層鄰近牙質(zhì)的牙骨質(zhì)產(chǎn)生細(xì)胞，即成牙骨質(zhì)細(xì)胞所產(chǎn)生。將牙齒包圍在其槽內(nèi)的牙周膜的纖維，被包埋在牙骨質(zhì)內(nèi)。牙骨質(zhì)的沉積在動物的一生中持續(xù)著，尤其在對壓力反應(yīng)時(shí)。在人類，例如，當(dāng)牙冠磨損時(shí)，新的牙骨質(zhì)在根部沉積以便牙齒在槽內(nèi)逐漸地上升并保持良好的咬合()。
每個(gè)牙齒有三部份；根部，頸部，和牙冠。根部是牙齒的一部份，它通過稱為牙周膜或牙周韌帶的纖維韌帶附著于牙齒支撐骨-頜骨的牙槽突起。牙冠是在嘴里突起的牙齒的部分。根部和牙冠之間是頸部，是牙齒被肉的齒齦組織包圍的部分，齒齦是沿口腔的特殊粘膜區(qū)域。
在每個(gè)生長的牙齒周圍，牙槽骨形成一骨性的槽，牙齒通過牙周膜附著于其上。在乳牙被恒牙代替的時(shí)期，每個(gè)乳牙的覆蓋骨及根的大部分被再吸收，且接著產(chǎn)生恒牙的新的牙槽。
對系統(tǒng)性骨質(zhì)疏松及口腔骨丟失間的關(guān)系正逐步搞清楚。當(dāng)牙槽骨丟失時(shí)，endentilism的發(fā)生增加。這似乎在絕經(jīng)后的婦女更為常見。然而，牙齒的丟失不是口腔骨丟失的唯一危險(xiǎn)。此人尚存在殘余嵴吸收的很高的危險(xiǎn)性，這將導(dǎo)致帶托牙困難。而且，經(jīng)過吸收，牙齒材料可能丟失，例如在慢性穿孔性牙髓質(zhì)增生的情況。
本發(fā)明提供了保養(yǎng)牙齒及口腔骨骼的方法，包括將有效量通式I
的化合物應(yīng)用于需要此種方法的人類，其中R1和R3分別是氫、
或
，其中Ar是可任選取代的苯基。R2選自吡咯烷子基(pyrrolidino)、六亞甲基亞胺，和哌啶子基，及可藥用鹽和其溶劑化物。
本發(fā)明涉及2-苯基-3-芳?；讲⑧绶?苯并噻吩)的選擇組，公式I的選擇組可應(yīng)用于保養(yǎng)牙齒及口腔骨骼的發(fā)現(xiàn)。
本發(fā)明提供的治療的和預(yù)防的療法通過向需要此種治療的人類施用一定劑量公式I的化合物或可藥用的鹽類或其溶劑化物而實(shí)施。這些物質(zhì)對保養(yǎng)牙齒及口腔骨骼是有效的。
“保養(yǎng)”(maintain)一詞包括它普遍接受的意思即包括保持現(xiàn)存狀態(tài)；抑制故障和衰退，或其速度；和保持。本方法包括相應(yīng)的醫(yī)學(xué)治療和/或預(yù)防應(yīng)用。
保養(yǎng)牙齒要通過保養(yǎng)口腔骨骼或牙齒材料來完成。口腔骨骼包括牙槽骨、上頜骨和下頜骨。
Raloxifene是本發(fā)明優(yōu)選的化合物，它是公式I化合物的鹽酸鹽，其中R1和R3是氫，R2是1-哌啶基(piperidinyl)。
一般地，公式I的至少一種化合物與常用的賦形劑、稀釋劑或載體用于配制，并壓成片劑，或配制成為酏劑或溶液以方便口服施用，或經(jīng)肌肉內(nèi)或靜脈途徑使用。此化合物能夠經(jīng)皮使用，并能配制成為緩釋的劑型及類似物。
本發(fā)明的方法中所用的化合物可依照已闡述的步驟制造，如詳見U.S專利號4,133,814，4,418,068，和4,380,635中的內(nèi)容，它們均引入作為參考。一般地，此方法起始于有一個(gè)6-羥基和一個(gè)2-(4-羥苯基)基團(tuán)的苯并〔b〕噻吩。起始化合物是被保護(hù)的，?；说?，并去保護(hù)以形成公式I化合物。此化合物的制劑舉例見上述的U.S.專利?！叭我馊〈谋交辉~包括苯基和單次或兩次以C1-C6烷基，C1-C4烷氧基，羥基，硝基、氯、氟、或三(氯或氟)甲基取代的苯基。
本發(fā)明的方法所用的化合物與多種有機(jī)和無機(jī)酸和堿形成可藥用酸和堿的加成鹽并包括在藥物化學(xué)中經(jīng)常應(yīng)用的生理學(xué)上可接受的鹽。此鹽也是本發(fā)明的一部分。形成此鹽所用的典型無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。來源于有機(jī)酸的鹽，如脂族單和二羧酸、苯基替代的鏈烷酸、羥鏈烷酸和羥基鏈烷雙酸hydroxyalkandioic acid，芳香酸、脂族和芳香族的磺酸也可應(yīng)用。這種可藥用鹽包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽，抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、o-乙酸基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽，己炔-1，4-二酸鹽，癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、枸櫞酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酰鹽煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、teraphthalate、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽(propiolate)、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、二硫酸鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、二亞硫酸鹽、磺酸鹽、苯-磺酸鹽、對-溴苯基磺酸鹽、氯苯基磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、等。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽。
可藥用酸加成鹽通過將公式I的化合物與等克分子或過量的酸反應(yīng)來典型制成。反應(yīng)物一般在相互的溶劑如乙醚或苯中結(jié)合。正常情況在約一小時(shí)至10天內(nèi)鹽自溶液中沉淀并能過濾分離或溶劑用傳統(tǒng)的方法除去。
形成鹽常用的堿包括氫氧化銨和堿和堿土金屬氫氧化物，碳酸鹽、以及脂族的和伯、仲和叔胺，脂族二胺。在加成鹽的制備中特別有用的堿包括氫氧化銨、碳酸鉀、甲胺、二乙胺、1.2-乙二胺和環(huán)已胺。
可藥用的鹽與它們所從中衍生化合物相比，往往具有增加的溶解特性，因而它們常更適合配制為液體或乳劑。
藥物制劑可通過本領(lǐng)域已知的步驟制備。例如，化合物可與常見的賦形劑、稀釋劑、或載體配制，并制成片劑、膠囊、懸浮液、粉末、等。適合此制劑的賦形劑、稀釋劑、和載體的例子包括以下填充劑和補(bǔ)充劑如淀粉、糖、甘露醇、硅的衍生物；粘合劑如羧甲基纖維素和其它纖維素衍生物，藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮；增濕劑如甘油；崩解劑如碳酸鈣、碳酸氫鈉；延遲溶解劑如石蠟；吸收加速劑如季胺化合物；表面活性劑如十六醇，單硬脂酸甘油；吸收載體如高嶺土和膨潤土；和潤滑劑如滑石，硬脂酸鈣和鎂，和固體聚乙基甘醇。
此化合物還可制成酏劑或溶液以方便口服施用，或配制成適于胃腸外施用的溶液，如肌肉內(nèi)、皮下或靜脈途徑使用。另外，此化合物適宜于制成緩釋的劑型及類似物。制劑可被如此配制以在可能經(jīng)過一段時(shí)間后，它們僅僅或優(yōu)選在胃腸道的特殊部位釋放活性成分。包被，被膜和保護(hù)基質(zhì)可被，例如來自聚合物質(zhì)或蠟制成。
依照本發(fā)明，保養(yǎng)牙齒和/或口腔骨骼的通式I化合物的具體劑量，將依照疾病嚴(yán)重性，用藥途徑、及相關(guān)因素主治醫(yī)師而定。一般的，可接受的及有效的每日口服劑量為約0.1到約1000mg/天，更典型地自約50至約200mg/天。此劑量應(yīng)用于需要此種治療的個(gè)體每天一次至三次，或更加頻繁以有效地保養(yǎng)牙齒和/或口腔骨骼。在本發(fā)明某種優(yōu)選的形式，經(jīng)口成份可以是液體性質(zhì)，如洗口水或漱口液。在此種制劑，載體典型地是酒精水溶液可取下文所述的保濕劑。一般地，水比酒精的重量比率在約1∶1至約20∶1范圍，優(yōu)選約在5∶1至18∶1且最優(yōu)選約10∶1至15∶1。此類制劑中酒精水溶液的總量典型地是制劑重量的約50％至約99％范圍，通常與約5至40％的保濕劑結(jié)合，保濕劑部分或全部是木糖醇。
本發(fā)明液體和其它制劑的pH值普遍在約4.5至約10范圍，典型地在自5.5至9。pH值優(yōu)選在約6至約8.0范圍。pH可用酸(如枸櫞酸或苯甲酸)或堿(如氫氧化鈉)或緩沖液(如用枸櫞酸鈉，苯甲酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等)來控制。
本發(fā)明某種其它可取的形式中，潔牙劑組合物可基本上是固體或糊狀性質(zhì)，如牙粉，牙片，牙膏(霜)，或牙膠。此固體或糊狀潔牙制劑的載體典型地含有口腔或牙齒可接受的磨光材料，以便用于刷牙。此磨光材料的例子有水不溶性偏磷酸鈉、偏磷酸鉀，磷酸三鈣，二水合磷酸鈣、無水磷酸二鈣、焦磷酸鈣、正磷酸鎂、磷酸三鎂、碳酸鈣、硅酸鋁、硅酸鋯、硅酸、膨潤土、和其混合物。其它合適的磨光材料包括1962年12月15日提交的U.S專利第4,070,510號中所描述的顆粒的熱固樹脂，如蜜胺、酚，和尿素甲醛、和交聯(lián)的聚環(huán)氧化合物和聚酯。優(yōu)選的磨光材料包括結(jié)晶硅，其顆粒尺寸最大約5微米，平均顆粒直徑最大約1.1微米，且表面積最大約50,000cm2/gm，硅膠或膠態(tài)硅石，和不定形堿金屬硅酸鋁復(fù)合物。
當(dāng)需要視覺清晰的凝膠時(shí)，膠態(tài)硅石的磨光材料，如那些以SYLOID或SANTOCEL為商標(biāo)者及堿金屬硅酸鋁復(fù)合物是特別有用的，因?yàn)樗鼈兊恼酃庵笖?shù)與常用于潔牙劑中的膠凝制劑-液體系統(tǒng)(包括水和/或濕潤劑)的折光指數(shù)相近。
許多稱為“水不溶性”磨光材料是陰離子特性，且還包括小量的可溶性材料。因此，不可溶性偏磷酸鈉可制成許多合適的形式，如應(yīng)用化學(xué)Thorpe′s字典第4版第9卷第510～511頁中闡述。不可溶偏磷酸鈉的形式，已知如Madrell′s鹽和Kurrol′s鹽是合適材料的其它例子。這些偏磷酸鹽顯示極小的水溶性，因此通常被認(rèn)為不可溶偏磷酸鹽(IMP)。其中存在作為雜質(zhì)的小量可溶性磷酸鹽，最大重量百分比不超過4％。可溶性磷酸鹽材料的數(shù)量必要時(shí)可通過水洗被減少或消除，對于不可溶偏磷酸鹽來說，可溶性物質(zhì)包括可溶性偏磷酸三鈉。不可溶堿金屬偏磷酸鹽典型地以粉末形式使用，少于1％的材料顆粒尺寸大于約37微米。通常，磨光材料的固體或糊狀成分重量濃度為約10％至99％。優(yōu)選地，其在牙膏或牙膠中的含量為約10％至75％，在牙粉或牙片中的含量為約70％至99％。
在牙膏、牙霜或膠中，液體載體典型是濃度為約2％至50％的水，且每份水重量與約0.2至5份的保濕劑相混合。部分或全部保濕劑為活性木糖醇。甘油、丙二醇、山梨醇、聚丙二醇和/或聚乙二醇(例如400-600)是合適濕潤劑/載體的例子。還有利的是水，甘油和山梨醇的液體混合物。在明膠中重點(diǎn)考慮折射指數(shù)，優(yōu)選使用3-30重量百分?jǐn)?shù)的水，0至約80重量百分?jǐn)?shù)的甘油，和約20-80重量百分?jǐn)?shù)的山梨醇。
牙膏(霜)和膠典型地含有天然或合成的粘合劑、增稠劑或膠凝劑，比率為約0.1至10，優(yōu)選約0.5至5重量百分?jǐn)?shù)。合適的增稠劑是合成的水輝石，合成的膠質(zhì)堿金屬硅酸鎂復(fù)合物粘土，可得到的如合成鋰皂石(例如CP，SP 2002，D)，由Laporte有限工業(yè)(Laporte IndustriesLimited)出售。合成鋰皂石D分析顯示，重量中約58.00％SiO2，25.40％MgO，3.05％Na2O，0.98％Li2O，和一些水及微量元素。其真實(shí)比重為2.53且其具有1.0的表觀大塊密度(g./ml.在8％濕度)。
其它合適的增稠劑包括愛爾蘭蘚，黃蓍膠，淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，羥乙基丙基纖維素，羥丁基甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素(可得到的如Natrosol)，羧甲基纖維素鈉鹽，和硅膠如精制研磨的Syloid(例如244)。
必須明白，傳統(tǒng)地，口腔制劑是供出售的或分配于合適標(biāo)記的包裝。因此牙膏、牙霜或膠常被放入可折疊的管內(nèi)，典型地是鋁，有內(nèi)襯的鉛或塑料，或其它壓榨器(squeeze)，泵或加壓的加注器以測出內(nèi)容物如牙膏、膠或牙膏的容量，其上作有標(biāo)記。
一種或更多有機(jī)的表面活性劑用于本發(fā)明的成份以達(dá)到增加水份、發(fā)泡及預(yù)防作用，輔助達(dá)到成份在整個(gè)口腔普遍和完全的彌散，并使得配好的成份更為美容所接受。有機(jī)表面活性材料優(yōu)選特性為陰離子性的、非離子性的或兩性的，且其優(yōu)選作為表面活性劑的洗滌材料，其給予洗滌成份和發(fā)泡特性。陰離子表面活性劑的合適例子是高脂肪酸單酸甘油酯單硫酸鹽的水可溶性鹽，如氫化的椰子油脂肪酸的單硫酸單酸甘油酯的鈉鹽，較高的烷基硫酸鹽如十二烷基硫酸鈉，烷基芳基硫酸鹽如十二烷基苯硫酸鈉，較高的alkul sulfoacettes，1，2二羥基丙烷磺酸鹽(salfonare)的高脂肪酸酯，和較低的脂肪胺羧酸化合物的基本飽和的高脂族酰胺，如在脂肪酸、烷基或?；戎芯哂?2至16碳者。最后提到酰胺的例子是N-十二酰肌氨酸，和N-十二酰、N-十四酰、或N-十六酰肌氨酸的鈉、鉀和乙醇銨鹽，它基本游離于皂或類似的較高的脂肪酸材料。本發(fā)明的口腔成份中應(yīng)用這些肌氨酸鹽化合物是特別有利的，因?yàn)檫@些材料對抑制口腔中由于碳水化合物崩解引起的酸的形成有延長的及顯著的效應(yīng)，此外還使牙釉質(zhì)在酸性溶液中的溶解性有一定下降。
水溶性非離子的表面活性劑的例子是乙烯氧化物與多種與其反應(yīng)的含長疏水鏈(如約12至20個(gè)碳原子的脂族鏈)的含氫化合物反應(yīng)的縮合產(chǎn)物，此縮合產(chǎn)物(“ethoxamers”)含有親水的聚氧乙烯部分，如聚(乙烯氧化物)與脂肪酸，脂肪醇，脂肪族酰胺，多羥醇(例如山梨醇一硬脂酸鹽)和聚環(huán)氧丙烷(例如環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物(Pluronic)材料)的縮合產(chǎn)物。
多種其它材料可參入本發(fā)明的口腔制劑中，如增白劑防腐劑，硅酮，葉綠素化合物，其它防牙垢劑，和/或銨化(ammonizted)材料如尿素，磷酸二銨、及其混合物。這些佐藥，當(dāng)存在時(shí)，可將它們加入制劑中，數(shù)量要求基本對預(yù)期的性質(zhì)和特點(diǎn)不產(chǎn)生不利地影響。大量的鋅和其它金屬鹽和材料，一般來說可溶性的，其將與本發(fā)明的活性成份直接絡(luò)合，是要避免的。
任何合適的香味及甜味材料都可使用。合適香味成份的例子有香味油，例如油，例如留蘭香油，薄荷，冬青油，檫木屬，丁香，洋蘇草，桉樹屬，甘牛至草，桂皮，檸檬和桔子，和甲基水楊酸鹽。合適的甜味劑包括蔗糖，乳糖，麥芽糖，葡萄糖，果糖，山梨醇，d-色氨酸，2氫苯基苯乙烯酮，環(huán)乙烷氨基磺酸鈉，紫蘇亭，APM(天門氡氨酰苯基丙氨酸，甲基酯)，糖類及類似物?；钚詚ylitol構(gòu)成所有甜味劑的一部分。適合地，香味和甜味劑將一起構(gòu)成制劑的約0.1％至5％或更多。
通常優(yōu)選施用公式I化合物的酸加成鹽形式，就象習(xí)慣施用帶有堿性基團(tuán)的藥品。如哌啶子基環(huán)。為此目的可利用下述口腔劑量形式。
制劑下述制劑中，“活性成份”指公式I的化合物。制劑1明膠膠囊硬明膠膠囊用以下制備成份 數(shù)量(mg/膠囊)活性成份 0.1-1000淀粉NF 0-650淀粉流動粉末 0-650硅酮液350厘沱0-15成份是混合的，通過U.S濾網(wǎng)45號網(wǎng)眼，并填充入硬明膠膠囊中。已制作Raloxifene的特殊膠囊制劑的例子包括如下內(nèi)容制劑2 Raloxifene膠囊成份 數(shù)量(mg/膠囊)Raloxifene 1淀粉NF 112淀粉流動粉末 225.3硅酮液350厘沱1.7制劑3 Raloxifene膠囊成份 數(shù)量(mg/膠囊)Raloxifene 5淀粉 NF108淀粉流動粉末 225.3硅酮液350厘沱1.7制劑4 Raloxifene膠囊成份 數(shù)量(mg/膠囊)Raloxifene 10淀粉 NF 103淀粉流動粉末225.3硅酮液350厘沱 1.7制劑5 Raloxifene膠囊成份數(shù)量(mg/膠囊)Raloxifene50淀粉 NF 150淀粉流動粉末 397硅酮液350厘沱 3.0上述特殊制劑可依照提供的適當(dāng)變化而變化。
片劑制劑用下述成份制備制劑6片劑成份 數(shù)量(mg/片)活性成份 0.1-1000纖維素，微晶質(zhì)0-650二氧化硅鍛制 0-650硬脂酸酯酸0-15成份相混合并壓制成片劑。
替代地，每片含0.1-1000mg活性成份的片劑如下制備制劑7片劑成份 數(shù)量(mg/片)活性成份0.1-1000淀粉45纖維素，微晶質(zhì) 35聚乙烯吡咯烷酮(如水中10％溶液) 4羧甲基纖維素鈉 4.5硬脂酸鎂 0.5滑石 1
活性成份、淀粉、和纖維素通過U.S濾網(wǎng)45號網(wǎng)眼并完全混合。聚乙烯吡咯烷酮溶液與生成物相混合并通過U.S濾網(wǎng)45號網(wǎng)眼。如此生產(chǎn)的顆粒在50°-60℃干燥并通過U.S濾網(wǎng)18號網(wǎng)眼。羧甲基纖維素鈉、淀粉、硬脂酸鎂、和已通過U.S濾網(wǎng)60號網(wǎng)眼的滑石一起加入顆粒中，混合后，在壓片機(jī)上壓成片劑。
每5ml劑量包含0.1-1000mg活性成份的懸浮液如下制備制劑8懸浮液成份 數(shù)量(mg/5ml)活性成份0.1-1000mg羧甲基纖維素鈉 50mg糖漿1.25mg苯甲酸溶液 0.10ml香味劑 q.v著色劑 q.v純水5ml活性成份通過U.S濾網(wǎng)45號網(wǎng)眼并與羧甲基纖維素鈉及糖漿混合以制成光滑的糊劑。苯甲酸溶液，香味劑和著色劑用水稀釋，添加水時(shí)攪動，加足夠的水以達(dá)到要求的體積。制劑9漱口水成份 部分去離子水 58.0活性成份 20.0甘油 7.50山梨醇(70％水溶液)7.5乙醇 4.9環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物F-1080.9635環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物F-1270.9635苯甲酸鈉0.5氟化鈉 0.05FD&C蘭1號 0.04FD&C黃5號 0.02苯甲酸 0.01香味劑 0.003總計(jì)100.0測定方法測定1使用Aufdemorle等，骨，14，581-586(1993)描述的狒狒模型。本研究包括二組5至15歲的雌性。二組均按照Aufdemorle等討論的評價(jià)其口腔骨骼。一組是對照組，另一組口腔內(nèi)給予通式I化合物，劑量每日15-100mg，共4-12個(gè)月，此時(shí)間后，她們的口腔骨骼重新測定。測定2選擇5至50個(gè)女性行臨床研究。均為絕經(jīng)女性，即在研究開始時(shí)已停止月經(jīng)6至12個(gè)月并處于一般良好健康狀況。本研究有安慰劑對照組，即女性被分成兩組，一組接受通式I化合物作為活性劑，另一組接受安慰劑。測試組的女性接受每日50-200mg藥物，通過口腔途徑。她們繼續(xù)此治療1-5年。對兩組病人牙齒及口腔骨的狀態(tài)行精確記錄，在研究最后對比此結(jié)果。不僅對每組成員間的結(jié)果進(jìn)行對比，而且與每個(gè)病人在研究開始前口腔骨骼及牙齒的狀態(tài)進(jìn)行對比。
公式I化合物用途通過至少在上述1個(gè)測定中的陽性結(jié)果所證實(shí)。
權(quán)利要求
1.一種保養(yǎng)牙齒和口腔骨骼的方法，包括向需要此種保養(yǎng)的人施用有效劑量的化合物，其通式為
其中R1和R3分別是氫，-CH3，
，或
其中Ar是可任選取代的苯基；R2選自吡咯烷，六亞甲基亞胺，和哌啶子基；或其可藥用鹽或其溶劑化物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物是其鹽酸鹽
3.權(quán)利要求1的方法，其中施用是預(yù)防性的。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物是
或其鹽酸鹽。
全文摘要
一種保養(yǎng)牙齒和口腔骨骼的方法，包括向需要者施用有效劑量的具通式(I)的化合物，其中R
文檔編號A61K31/40GK1161648SQ95195717
公開日1997年10月8日 申請日期1995年8月21日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月21日
發(fā)明者W·L·塞爾斯 申請人:伊萊利利公司