專利名稱：[1,2,4]三唑并[4,3－α]喹喔啉酮衍生物,其制備和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及治療活性的雜環(huán)化合物，其制備方法，含有該化合物的藥物組合物的以及用其治療的方法。
更具體地說，本發(fā)明涉及[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉酮衍生物，其可用于治療任何由于興奮性氨基酸機能亢進引起的適應癥。
現(xiàn)有技術已知了各種相關的化合物。
因此，EP-A-0040401在屬類上描述了在三唑并環(huán)上用諸如烷基、?；蛲檠豸驶〈娜虿⑧高?4-酮。文稱這些化合物具有有用的抗高血壓活性。
在美國專利5153196中公開了某些興奮性氨基酸受體拮抗劑及其使用方法。該化合物與在三唑并環(huán)上具有一個H、烷基、芳基或CF3取代基的三唑并喹喔啉酮一致。
另外，國際專利申請WO93/20077描述了在三唑并環(huán)上選擇性用低級烷基(其可以被一或二(低級烷基)氨基取代)取代的稠合喹喔啉酮衍生物。
L-谷氨酸、L-天冬氨酸和許多其它密切相關的氨基酸都可激活中樞神經系統(tǒng)(CNS)的神經元。生物化學、電生理和藥理學研究證實了這一點，并且確實了酸性氨基酸是哺乳動物CNS中大多數興奮性神經元的傳遞質。
與谷氨酸介導的神經傳導相互作用被認為是治療神經和精神病的有用方法。因此，已知的興奮性氨基酸拮抗劑具有強抗焦慮作用(Stephens等，精神藥理學(Psychopharmacology)90，143-147，1985)、抗驚厥性(Croucher等，科學(Science)216，899-901，1982)和肌肉松弛特性(Turski等，神經學快報(Neurosci，Lett.)53，321-326，1985)。
已表明，細胞外興奮性氨基酸的聚集，隨后神經元的過度刺激可解釋神經障礙(例如肌萎縮性脊髓側索硬化、帕金森氏癥、早老性癡呆、亨廷頓舞蹈病、癲癇病)中觀察到的神經元變性，以及在腦缺血、缺氧和低血糖或者頭部及脊髓創(chuàng)傷后觀察到的精神和運動障礙(McGeer等，自然(Nature)263，517-519，1976；Simon等，Science 226，850-852 1984；Wieloch，Science 230，681-683，1985；Faden等，Science 244，798-800，1989；Turski等，Nature 349，414-418，1991)。其它可能的適應癥有精神病、肌強直、嘔吐和痛覺缺失。
興奮性氨基酸通過突觸前或突觸后定位的特殊受體發(fā)揮其作用?；陔娚砗蜕窠浕瘜W證據，目前將這些受體便利地細分成三組1.NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體，2.AMPA受體，和3.紅藻氨酸受體。L-谷氨酸和L-天冬氨酸可能激活以上所有的興奮性氨基酸受體以及其它類型的受體。
將興奮性氨基酸受體如上分類為NMDA、AMPA和紅藻氨酸受體主要基于以下電生理和神經化學發(fā)現(xiàn)。
1)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體對興奮性NMDA表現(xiàn)出高度的選擇性。鵝膏蕈氨酸、L-高半胱氨酸、D-谷氨酸和反式-2，3-哌啶二羧酸(反式-2，3-PDA)對這些受體表現(xiàn)出強至中度的激動活性。最強的選擇性拮抗劑是2-氨基-5-膦?；人岬腄-異構體，例如2-氨基-5-膦?；焖?D-APV)和3-[(±)-2-羧基哌嗪-4-基-1-丙基-1-膦酸(CPP)，而長鏈2-氨基二羧酸的D-異構體(例如D-2-氨基己二酸)和長鏈二氨基二羧酸(例如二氨基庚二酸)表現(xiàn)出中度拮抗活性。在哺乳動物中樞神經系統(tǒng)中，特別是脊髓中已充分研究了NMDA誘導的突觸反應(J.Davies等，生理學雜志(J.Physiol.)297，621-635，1979)，該反應可被Mg2+強烈抑制。
2)AMPA受體可選擇性被AMPA(2-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸)激活，其它強的激動劑為使君子氨酸和L-谷氨酸。谷氨酸二乙酯(GDEE)是該位點的選擇性但極弱的拮抗劑。AMPA受體對Mg2+相對不敏感。
谷氨酸的釋放長期以來被認為在腦缺血導致的神經元死亡中發(fā)揮主要作用(Benveniste，H等，神經化學雜志(J.Neurochem.)43，1369-1374，1984)。眾所周知，NMDA受體引起的Ca2+流入是缺血性神經元細胞損失中的一個重要機制。非NMDA受體偶聯(lián)的離子載體不能滲透鈣。但是，由CA1區(qū)中的Scaffer側突引起的興奮通過非NMDA受體發(fā)揮作用，這一事實對缺血后期中的活動很重要。近期的研究表明，選擇性AMPA拮抗劑對沙土鼠中普遍缺血具有神經保護作用，甚至在再輸注后數小時(Sheardown等，Science 247，571-574，1990)。
因此，AMPA拮抗劑可用于治療腦缺血。
3)紅藻氨酸受體。對紅藻氨酸的興奮性反應對NMDA拮抗劑及GDEE的拮抗作用相對不敏感，且已提出紅藻氨酸激活了酸性氨基酸受體的第三亞類。紅藻氨酸的某些內酯化衍生物是選擇性拮抗劑(O.Goldberg等，神經科學快報(Neurosci.Lett.)23，187-191，1981)，3-谷氨酰基-甘氨酸二肽也表現(xiàn)出對紅藻氨酸受體的某些選擇性。Ca2+而不是Mg2+是紅藻氨酸結合的強抑制劑。
一種物質對一種或多種不同類型興奮性氨基酸受體的親合力可以在簡單的結合實驗中研究。實質上，該方法包括培養(yǎng)特殊選擇的放射性標記的配基，并且用含有該受體的腦組織勻漿研究這種特殊物質。通過測定與組織勻漿結合的放射活性并減去非特異性結合即可測得受體的占位。
AMPA受體的結合可用3H-AMPA作為放射性配基進行研究。
體外通過雞視網膜播散性抑郁(spreading depression)現(xiàn)象研究谷氨酸類似物對谷氨酸受體相互作用的繼發(fā)性效應的影響。這種實驗可提供試驗物的效力(激動劑/拮抗劑)信息。這是結合研究的對照，結合研究僅提供化合物對受體的親合力信息。
已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物對AMPA受體具有親合力，并且是這一類型受體的拮抗劑，這使其可用于治療由興奮性氨基酸機能亢進引起的許多適應癥，特別是在肌萎縮性脊髓側索硬化、亨廷頓舞蹈病、帕金森氏癥、癲癇病和老年性癡呆中觀察到的神經元變性，以及在腦缺血、缺氧、低血糖和頭部及脊髓創(chuàng)傷后觀察到的精神和運動障礙。其它可能的適應癥有精神病、肌強直、嘔吐、急慢性炎癥疾病和痛覺缺失。
本發(fā)明化合物及其可藥用鹽由通式I表示
式中，R1是POX’X”或者是用COX’或POX’X”取代的直鏈或支鏈C1-6-烷基，X’和X”獨立地為羥基或C1-6-烷氧基，和R6、R7、R8和R9獨立地為氫；C1-6-烷基；鹵素；NH2；NO2；CN；CF3；SO2NY’Y”；COZ’(其中Z’是NY’Y”或C1-6-烷基，Y’和Y”獨立地為氫或C1-6-烷基)；三唑基；咪唑基；哌啶子基；哌嗪基；嗎啉代；硫代嗎啉代，這些環(huán)任意性可有可無地被一個或多個苯基或C1-6-烷基取代并且苯基可任意性可有可無地被C1-6-烷氧基取代。
本文所用術語“C1-6-烷基”是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴鏈，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2-丁基、叔丁基、3-戊基、新戊基或正己基。
本文所用術語“C1-6-烷氧基”(單獨或結合)是指含有通過醚氧連接的C1-6-烷基且其自由價鍵來自醚氧的單價取代基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基甲氧基、丁氧基、苯氧基。
本文所用術語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
本發(fā)明一個優(yōu)選的實例是R1為COX’或POX’X”取代的C1-6-烷基。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實例是R6、R7、R8和R9獨立地為氫；氯；NO2；CN；CF3；哌啶子基；嗎啉代；硫代嗎啉代；哌嗪基；用甲基、苯基或甲氧基苯基取代的哌嗪基；用甲基二取代的三唑基；用甲基、乙基、苯基二取代的咪唑基。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實例是R6和R9為氫。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物有1-(乙氧基-羥基-磷?；谆?-8-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；8-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑-1-基)-1-膦?；谆?7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；1-(乙氧基-羥基-磷?；谆?-8-(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；
8-(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-膦?；谆?7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；8-嗎啉代-1-膦酰基甲基-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；8-嗎啉代-1-(1-膦酰基乙基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；8-哌啶子基-1-膦?；谆?7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；1-(2-乙氧基羰基乙基)-8-嗎啉代-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；1-(2-羧基乙基)-8-嗎啉代-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮。
本發(fā)明另外優(yōu)選的化合物有8-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-1-膦酰基甲基-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a ]喹喔啉-4(5H)-酮；7-氰基-8-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-1-膦?；谆鵞1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；8-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-7-硝基-1-膦?；谆鵞1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；7-氰基-8-(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-膦?；谆鵞1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；7-氰基-8-嗎啉代-1-膦?；谆鵞1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；8-嗎啉代-7-硝基-1-膦酰基甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；7-氰基-1-膦?；谆?8-硫代嗎啉代[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；1-膦酰基甲基-8-硫代嗎啉代-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；7-氰基-1-膦酰基甲基-8-哌啶子基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；
1-膦?；谆?8-(哌嗪-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；7-氰基-1-膦?；谆?8-(哌嗪-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；8-(4-苯基哌嗪-1-基)-1-膦?；谆?7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；7-氰基-8-(4-苯基哌嗪-1-基)-1-膦酰基甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；8-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-1-膦酰基甲基-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；8-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-1-膦酰基甲基-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；8-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-1-膦酰基乙基-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；7-氯-8-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-1-膦?；谆鵞1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；8-(3，5-二甲基-1，2，4-三唑-1-基)-1-膦?；谆?7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-膦?；谆?7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；1-(2-羧基乙基)-8-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；1-(2-羧基乙基)-8-(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；1-(2-羧基乙基)-7-氰基-8-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；1-(2-羧基乙基)-8-(4-苯基哌嗪-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；1-(2-羧基乙基)-8-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；
1-(2-羧基乙基)-7-氰基-8-嗎啉代[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；1-(2-羧基乙基)-8-嗎啉代-7-硝基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；1-(2-羧基乙基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；1-(2-羧基乙基)-7-氯-8-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；1-(2-羧基乙基)-8-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；1-(2-羧基乙基)-8-哌啶子基-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮。
本發(fā)明的化合物可以以不同互變異構體形式存在。因此，本發(fā)明包括所有這些互變異構體形式。
本發(fā)明的另一實例是通式I的[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉酮衍生物的可藥用鹽。這些鹽包括從無機酸和有機酸衍生出的鹽，酸例如有鹽酸、氫溴酸、醋酸、硫酸、硝酸、草酸、富馬酸、酒石酸等。其它鹽包括堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；以及銨鹽。
另外，本發(fā)明的另一方面涉及通式(I)化合物或其可藥用鹽用作一種藥物，優(yōu)選用作治療與興奮性神經傳遞質，特別是AMPA受體機能亢進相關的適應癥的藥物。
本發(fā)明也涉及制備上述化合物的方法。本發(fā)明的式I化合物通過以下制備而得a)將通式II化合物，
式中R6、R7、R8和R9如上定義，用芐基鹵化物烷基化形成通式III化合物
式中R6、R7、R8和R9如上定義，然后將該化合物鹵化形成通式IV化合物
式中R6、R7、R8和R9如上定義，Q是Br、Cl或I；將該化合物與肼反應形成通式V化合物
式中R6、R7、R8和R9如上定義，將該化合物用通式VIR1-COCl(其中R1如上通式I化合物所定義，其中X’和X”是C1-6烷氧基)的酰氯?；纬赏?
式中R1、R6、R7、R8和R9如上定義，將該化合物氫解形成通式VIII化合物
式中R1、R6、R7、R8和R9如上定義，然后通過熱環(huán)化作用同時脫氧合而形成其中X’和X”獨立地為羥基或C1-6烷氧基的通式I化合物，或者b)將通式IX化合物
式中R6、R7、R8和R9如上定義，Q是Br、Cl或I，與通式VIR1-COCl(其中R1如上通式I化合物所定義，其中X’和X”是C1-6烷氧基)的化合物反應形成通式XI化合物
式中R1、R6、R7、R8和R9如上定義，Q是Br、Cl或I，然后先環(huán)化后水解或者同時環(huán)化和水解而形成其中X’和X”獨立地為羥基或C1-6烷氧基的通式I化合物，或者c)將通式XII化合物
式中R6、R7、R8和R9如上定義，Z是鹵素或C1-6烷氧基，用一、二或三甲氧基取代的芐胺取代而形成通式XIII化合物
式中R6、R7、R8和R9如上定義，V’和V”獨立地為氫或甲氧基，然后將該化合物與乙基草酰氯反應形成通式XIV化合物
式中R6、R7、R8和R9如上定義，V’和V”獨立地為氫或甲氧基，然后先氫化形成中間體環(huán)化的N-羥基化合物后脫氧合，或者通過氫化作用環(huán)化形成通式XV化合物
式中R6、R7、R8和R9如上定義，V’和V”獨立地為氫或甲氧基，將通式XV化合物鹵化，將所得化合物與肼反應，然后與上述定義的通式VI酰氯進行?；饔?，接著環(huán)化形成通式XVI化合物
式中R1、R6、R7、R8和R9如上定義，V’和V”獨立地為氫或甲氧基，水解形成其中X’和X”獨立地為氫或C1-6烷氧基的通式I化合物，或者d)用含水堿將其中X’和X”為C1-6烷氧基的通式I化合物水解形成其中X’是羥基、X”是C1-6烷氧基的通式I化合物，或者e)將其中X’是羥基或C1-6烷氧基、X”是C1-6烷氧基的通式I化合物與鹵代三甲基硅烷反應形成其中X’和X”是羥基的通式I化合物。
按照標準方法用適當酸或堿處理通式I化合物即可制備可藥用鹽。
本文未描述其制備的起始物都是已知化合物(例如國際申請PCT-DK94/00170中的)或者可用類似于已知化合物的制備方法或類似于已知方法制備的化合物。
本發(fā)明化合物的藥理特性可以通過測定其將放射性標記的2-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(AMPA)從AMPA型受體置換的能力來闡明。這些化合物的拮抗特性可通過其拮抗使君子氨酸刺激的雞視網膜播散性抑郁的能力來證實。
這些化合物的置換活性可通過測定IC50值來表示，該值代表置換50％3H-AMPA特異性結合的濃度(μM)。
通過測定IC50值測量拮抗作用，該值表示產生50％最大抑制使君子氨酸刺激的雞視網膜播散性抑郁的濃度。
3H-AMPA結合(試驗1)將500μl解凍大鼠大腦皮層膜組織勻漿的Tris-HCl(30mM)、氯化鈣(2.5mM)和KSCN(100mM)pH7.1溶液于0℃與25μl3H-AMPA(5nM終濃度)和測試化合物及緩沖液孵育30分鐘。與L-谷氨酸(600μM終濃度)孵育后測定非特異性結合。加入5毫升冰冷卻的緩沖液終止結合反應，然后通過Whatman GF/C玻璃纖維濾器過濾并用2×5毫升冰冷卻的緩沖液洗滌。通過閃爍計數測定結合放射性。通過Hill分析至少四種濃度的測試化合物而計算IC50。
播散性抑郁(試驗2)斷頭處死雞(3-10天大)，摘出眼睛并沿中緯面切片。除去前室和玻璃體后，將每只眼的后室置于含有如下組成(mM)的生理鹽水溶液(P.S.S.)的小培替氏皿中NaCl(100)、KCl(6.0)、CaCl2(1.0)、MgSO4(1.0)、NaHCO3(30)、NaH2PO4(1.0)、葡萄糖(20)。
將該溶液用100％O2飽和，保持在26℃的溫度。
首先將眼睛在普通P.S.S.中孵育15-30分鐘，然后轉移到含有使君子氨酸(1μg/ml)的P.S.S.中。在這種“刺激溶液”中，S.D.一般自發(fā)地從視網膜邊緣開始，并且易于用眼睛觀察到。測定每只眼中S.D.開始所需的時間。
在普通P.S.S.中再孵育15分鐘后，將眼轉移至含有測試化合物的普通P.S.S.中并孵育15分鐘。然后將眼轉移至含有相同濃度測試化合物的“刺激溶液”中。再次測量每只眼中S.D.開始所需的時間。然后將眼放回普通P.S.S.中，15分鐘后，再次測量每只眼中S.D.開始所需的時間以評價從任意藥物作用中恢復的程度。
S.D.開始所需時間比對照時間增加30秒鐘則被認為是100％抑制S.D.。因此，用給定劑量獲得的最大反應百分數來表示藥物的作用。因此測定值為產生50％最大抑制作用(IC50)的測試物濃度(μM)。
測試本發(fā)明某些化合物所得的測試結果如下表1所示。表1
含有本發(fā)明化合物的組合物藥物制劑可通過口服、直腸或非腸道途徑給予人或動物。
活性化合物或其可藥用鹽的有效量可按照常規(guī)因素確定，例如病情的性質和嚴重性以及需要治療的哺乳動物的體重。
常規(guī)賦形劑為可藥用的適于非腸道或腸道用藥并不與活性化合物發(fā)生有害反應的有機或無機載體。
這些載體的實例有水、鹽溶液、醇類、聚乙二醇、多羥基乙氧基化的蓖麻油、明膠、乳糖、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石、硅酸、脂肪酸甘油單酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
可以將藥物制劑滅菌，如果需要，可與輔助劑如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖劑和/或著色劑等混合，這些物質不能與活性化合物發(fā)生有害反應。
注射用溶液或懸浮液，優(yōu)選將活性化合物溶于多羥基化蓖麻油的水溶液特別適用于非腸道給藥。
安瓿是便利的單位劑量形式。
含有滑石和/或載體或粘合劑等的片劑、糖錠劑或膠囊特別適用于口服給藥。載體優(yōu)選為乳糖和/或玉米淀粉和/或馬鈴薯淀粉。
當使用甜味賦形劑或者需要時，可使用糖漿劑、酏劑等。
一般地，將本發(fā)明化合物分配在單位劑量形式中，該單位劑量形式每單位劑量含有0.5-1000毫克活性成分(在可藥用載體中或與可藥用載體一起)。
當將其作為藥物給予患者例如人時，本發(fā)明化合物的劑量為每日1-500毫克，例如每劑量約50-100毫克。
通過常規(guī)成片技術制備的典型片劑含有片芯活性化合物(游離化合物或其鹽)100mg膠態(tài)二氧化硅(Aerosil) 1.5mg微晶纖維素(Avicel)70mg改性纖維素膠(Ac-Di-Sol) 7.5mg硬脂酸鎂 1mg包衣HPMC 約9mg*Mywacett9-40T 約0.9mg*薄膜包衣中用作增塑劑的酰化甘油單酯。
形成堿金屬鹽或堿土金屬鹽的本發(fā)明游離化合物可以以這種鹽形式使用。通過將該化合物與等量或過量的選定的堿金屬或堿土金屬的氫氧化物反應即可形成這種堿金屬鹽或堿土金屬鹽，該反應經常且適當地在中性溶劑存在下混合，鹽可以從中性溶劑中沉淀出或者以其它常規(guī)方式如蒸發(fā)來回收。優(yōu)選將本發(fā)明化合物以其可藥用水溶性堿金屬鹽或堿土金屬鹽的形式并以藥物組合物形式口服、直腸或非腸道給藥，在藥物組合物中還含有可藥用液體或固體載體或稀釋劑。
可將本發(fā)明的化合物與常規(guī)輔助劑、載體或稀釋劑一起置于藥物組合物形式及其單位劑量中，可使用的這種形式有固體，例如片劑或填充膠囊，或者液體，例如溶液劑、懸浮劑、乳劑、酏劑，或者填充相同物質的膠囊，這些都是口服使用；可以直腸給藥的栓劑形式；或者非腸道(包括皮下)使用的滅菌注射用溶液形式。這些藥物組合物及其單位劑量形式可按常規(guī)比例含有常規(guī)的組分，含有或不含另外的活性化合物或主藥，并且這些單位劑量形式可以含有任何適當有效的AMPA拮抗量的活性成分，其與所用的每日預計劑量范圍相當。因此每片含有1-500毫克活性成分或者更具體為10-200毫克的片劑是適當的代表性單位劑量形式。
由于它們高度的AMPA拮抗活性以及其低毒性，并且表現(xiàn)出最好的治療指標，因此本發(fā)明化合物可給予需要這種治療并消除、減輕或改善對AMPA受體狀況的變化敏感的適應癥(例如硬化癥、帕金森氏癥、早老性癡呆、亨廷頓舞蹈病、癲癇病、在缺血、缺氧、低血糖、頭部及脊髓創(chuàng)傷后觀察到的缺陷、精神病、肌強直、嘔吐和痛覺缺失)的受者，例如活動物體，通常優(yōu)選將該化合物以其堿金屬或堿土金屬鹽的形式，同時或與可藥用載體或稀釋劑一起，特別優(yōu)選以其藥物組合物的的形式通過口服、直腸或非腸道(包括皮下)的途徑以有效量給予受者。
適宜的劑量范圍是每日1-500毫克，優(yōu)選每日10-200毫克，特別是每日50-100毫克，通常取決于給藥的確定模式、給藥形式、給藥的適應癥、患者及患者體重、主治醫(yī)師或獸醫(yī)師的愛好及經驗。
這種治療方法可描述為治療由需要這種治療的患者中興奮性神經傳遞質，特別是AMPA受體機能亢進引起或與之相關的適應癥，該治療包括給予所述患者神經病學上有效量的本發(fā)明AMPA拮抗化合物或者其可藥用鹽。
另外，本發(fā)明涉及將本發(fā)明化合物用于制備治療由需要這種治療的患者中興奮性神經傳遞質，特別是AMPA受體機能亢進引起或與之相關的適應癥的藥物。
通過以下實施例更詳細描述本發(fā)明實施例11-(乙氧基-羥基-磷酰基甲基)-8-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮a.1-芐氧基-3-氯-6-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基喹喔啉-2(1H)-酮鹽酸鹽將20％碳酰氯在甲苯中的溶液(18.2毫升，35毫摩爾)于0℃滴加到攪拌下的1-芐氧基-6-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮(8.8克，17.5毫摩爾)在100毫升無水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。將混合物于室溫攪拌過夜，過濾分離沉淀下來的固體，用乙醚洗滌而得8.0克(84％)標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.42(s，3H)，5.35(s，2H)，7.30-7.61(m，10H)，7.62(s，1H)，7.75(s，1H)，8.48(s，1H).
b.1-芐氧基-3-肼基-6-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基喹喔啉-2(1H)-酮將1-芐氧基-3-氯-6-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基喹喔啉-2(1H)-酮鹽酸鹽(2.0克，3.6毫摩爾)和水合肼(0.74毫升，15毫摩爾)在40毫升二氯甲烷中的混合物于0℃攪拌1小時，真空中蒸發(fā)至干。殘余物用水研制而得1.59克(87％)標題化合物。熔點127-130℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.21(s，1H)，5.34(s，2H)，7.01 (s，1H)，7.18(s，1H)，7.27(s，5H)，7.37-7.45(m，3H)，7.48(s，1H)，7.51-7.60(m，2H).
c.1-芐氧基-3-[2-[(二乙氧基磷?；?乙酰基]肼基]-6-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基喹喔啉-2(1H)-酮將(二乙氧基磷?；?乙酰氯(0.67克，3.1毫摩爾)在20毫升無水四氫呋喃中的溶液滴加到攪拌下的1-芐氧基-3-肼基-6-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基喹喔啉-2(1H)-酮(1.52克，3.0毫摩爾)和無水三乙胺(0.43毫升，3.1毫摩爾)在50毫升無水四氫呋喃中的溶液中。
將混合物于室溫攪拌過夜，然后在真空中蒸發(fā)至干。殘余物用水研制而得1.8克(88％)標題化合物。熔點＞90℃，分解。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.21(m，6H)，2.20(s，3H)，2.99(d，2H)，4.01(五重峰，4H)，5.40(s，2H)，7.04(s，1H)，7.24(s，6H)，7.37-7.46(m，3H)，7.50-7.62(m，3H)，10.26(s，1H)，10.38(s，1H).
d.3-[2-[(二乙氧基磷?；?乙?；鵠肼基]-1-羥基-6-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基喹喔啉-2(1H)-酮將1-芐氧基-3-[2-[(二乙氧基磷?；?乙?；鵠肼基]-6-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基喹喔啉-2(1H)-酮(1.8克，2.6毫摩爾)和50毫克5％披鈀碳在50毫升乙醇中的懸浮液于室溫和大氣壓下氫化9小時。濾除催化劑，將濾液在真空中蒸發(fā)至干，最后將殘余物用乙醚研制而得1.51克(97％)標題化合物。熔點＞177℃，分解。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.22(m，6H)，2.23(s，3H)，2.98(d，2H)，4.00(五重峰，4H)，7.12(s，1H)，7.18-7.30(m，5H)，7.31(s，1H)，7.92(s，1H)，10.24(s，2H)，12.52(br.s，1H).
e.1-(乙氧基-羥基-磷?；谆?-8-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮將3-[2-[(二乙氧基磷?；?乙酰基]肼基]-1-羥基-6-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基喹喔啉-2(1H)-酮(1.5克，2.5毫摩爾)和三苯膦(1.3克，5毫摩爾)在50毫升冰醋酸中的溶液于120℃攪拌過夜。
將冷卻后的混合物過濾，用乙醚洗滌分離后的產物而得0.64克(48％)標題化合物。熔點303-308℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10(t，3H)，2.25(s，3H)，3.87(五重峰2H)，3.97(d，2H)，7.12(s，1H)，7.14-7.45(m，5H)，7.72(s，1H)，8.62(s，1H)，12.4(s，1H).
實施例28-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑-1-基)-1-膦?；谆?7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮將溴代三甲基硅烷(1毫升，7毫摩爾)滴加到攪拌下的1-(乙氧基-羥基-磷酰基甲基)-8-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮(500毫克，0.94毫摩爾)在20毫升無水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。
將該溶液于室溫攪拌過夜，在真空中蒸發(fā)至干。殘余物用10毫升水研制，過濾分離沉淀下來的固體。用少量水和乙醇洗滌而得0.45克(95％)純標題化合物。熔點321-325℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，3.93(d，2H)，7.22-7.52(m，6H)，7.74(s，1H)，8.79(s，1H)，12.4(s，1H).
實施例31-(乙氧基-羥基-磷?；谆?-8-(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮通過類似于實施例1描述的方法從1-芐氧基-6-(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮制備標題化合物，但是用以下方法處理終產物(理論值10.8毫摩爾)。在冷卻后的溶液中加入100毫升二氯甲烷和100毫升乙醚。過濾分離沉淀下來的固體，用沸水(2×100毫升)提取。將水相濃縮至約100毫升并在冰浴上冷卻。過濾分離所得沉淀物，干燥而得0.90克(17％)標題化合物。1H-NMR(CF3COOD)δ1.38(t，3H)，1.45(t，3H)，2.51(s，3H)，2.72-3.10(m，2H)，4.31(五重峰，2H)，4.58(dd，2H(部分互換))，7.22(s，1H)，8.32(s，1H)，9.00(s，1H).
實施例48-(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-膦?；谆?7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮通過類似于實施例2描述的方法從1-(乙氧基-羥基-磷?；谆?-8-(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮(870毫克，1.8毫摩爾)制備標題化合物。產量710毫克(86％)。熔點＞300℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10(t，3H)，2.20(s，3H)，2.27-2.77(m，2H)，3.62-3.95(m，2H)，7.07(s，1H)，7.85(s，1H)，8.55(s，1H)；MS(FAB)m/e457(MH+).(C17H16N6F3O4P·H2O)計算值C43.88 H3.68 N18.06實測值C44.07 H3.56 N18.02實施例58-嗎啉代-1-膦?；谆?7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮
a.1-(乙氧基-羥基-磷酰基甲基)-8-嗎啉代-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮通過類似于實施例1描述的方法從1-芐氧基-6-嗎啉基-7-三氟甲基喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮制備標題化合物，但是以下述方式分離終產物。將混合物于真空中蒸發(fā)至干，殘余物用200毫升二氯甲烷和50毫升氯仿的混合物溶解。將所得溶液用水(6×100毫升)萃取，減壓下通過與1-丙醇共沸蒸餾將水溶液蒸發(fā)至干而得粗產物，不必進一步純化直接用于下一步驟。
b.8-嗎啉代-1-膦?；谆?7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮通過類似于實施例2描述的方法從1-(乙氧基-羥基-磷?；谆?-8-嗎啉代-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮粗品制備標題化合物。熔點＞300℃，分解(乙醇)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.9-3.03(m，4H)，3.66-3.78(m，4H)，3.98 (d，2H)，7.68(s，1H)，8.39(s，1H)，12.18(s，1H).
實施例68-嗎啉代-1-(1-磷?；一?-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮a.1-(1-(乙氧基-羥基-磷?；?乙基)-8-嗎啉代-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮通過類似于實施例5描述的方法從1-芐氧基-6-嗎啉代-7-三氟甲基喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮制備標題化合物，但是用2-(二乙氧基磷?；?丙酰氯代替(二乙氧基磷?；?乙酰氯。粗產物不必進一步純化直接用于下一步驟。
b.8-嗎啉代-1-(1-膦酰基乙基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮通過類似于實施例2描述的方法從1-(1-(乙氧基-羥基-磷?；?乙基)-8-嗎啉代-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮粗品制備標題化合物，但是通過柱色譜純化終產物。熔點＞300℃，分解。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.73(dd，3H)，2.87-3.02(m，4H)，3.68-3.78(m，4H)，4.11-4.38(m，1H)，7.68(s，1H)，8.38(s，1H)，12.18(s，1H).
實施例78-哌啶子基-1-膦?；谆?7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮a.1-(乙氧基-羥基-磷?；谆?-8-哌啶子基-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮通過類似于實施例3描述的方法從1-芐氧基-6-哌啶子基-7-三氟甲基喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮制備標題化合物，但是粗品不必進一步純化而直接用于下一步驟。
b.8-哌啶子基-1-膦?；谆?7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮通過類似于實施例2描述的方法從1-(乙氧基-羥基-磷?；谆?-8-哌啶子基-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮粗品制備標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.48-1.72(m，6H)，2.83-2.98(m，4H)，3.90(d，2H)，7.65(s，1H)，8.32(s，1H)，12.12(s，1H).
實施例81-(2-乙氧基羰基乙基)-8-嗎啉代-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮通過類似于實施例1描述的方法從1-芐氧基-6-嗎啉代-7-三氟甲基喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮制備標題化合物，但是用以下方式處理終產物。在真空中將冷卻后的混合物蒸發(fā)至干并通過快速色譜法純化(用二氯甲烷和乙酸乙酯順序洗脫)。用乙醚研制后而得純產物。熔點204-210℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.22(t，3H)，2.88-3.00(m，4H)，3.02(t，2H)，3.61-3.82(m，6H)，4.12(q，2H)，7.71(s，1H)，7.99(s，1H)，12.2(br.s，1H).
實施例91-(2-羧基乙基)-8-嗎啉代-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮將1-(2-乙氧基羰基乙基)-8-嗎啉代-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮(365毫克，0.83毫摩爾)在10毫升2N氫氧化鉀中的懸浮液于室溫攪拌3小時。
過濾所得溶液，濾液用4M鹽酸酸化而得沉淀物。過濾分離產物，用水洗滌并干燥而得標題化合物。熔點170-176℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.88-3.02(m，6H)，3.67(t，2H)，3.68-3.80(m，4H)，7.71(s，1H)，7.99(s.1H)，12.26(br.s，1H).
權利要求
1.通式I的[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉酮化合物及其可藥用鹽
式中R1是POX’X”或者是用COX’或POX’X”取代的直鏈或支鏈C1-6-烷基，X’和X”獨立地為羥基或C1-6-烷氧基，和R6、R7、R8和R9獨立地為氫；C1-6-烷基；鹵素；NH2；NO2；CN；CF3；SO2NY’Y”；COZ’，其中Z’是NY’Y”或C1-6-烷基，Y’和Y”獨立地為氫或C1-6-烷基；三唑基；咪唑基；哌啶子基；哌嗪基；嗎啉代；硫代嗎啉代，這些環(huán)任意性可有可無地被一個或多個苯基或C1-6-烷基取代并且苯基可任意性可有可無地被C1-6-烷氧基取代。
2.根據權利要求1的化合物，其中R1是用COX’或POX’X”取代的C1-6-烷基。
3.根據權利要求1或2的化合物，其中R6、R7、R8和R9獨立地為氫、氯、NO2、CN、CF3、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌嗪基、用甲基、苯基或甲氧基苯基取代的哌嗪基；用甲基二取代的三唑基；用甲基、乙基、苯基二取代的咪唑基。
4.根據前述權利要求的化合物，其中R6和R9為氫。
5.根據權利要求1-4任一項的化合物，其為1-(乙氧基-羥基-磷?；谆?-8-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；8-(4-甲基-2-苯基-1H-咪唑-1-基)-1-膦?；谆?7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a ]喹喔啉-4(5H)-酮；1-(乙氧基-羥基-磷酰基甲基)-8-(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；8-(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-膦酰基甲基-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；8-嗎啉代-1-膦?；谆?7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；8-嗎啉代-1-(1-膦酰基乙基)-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；8-哌啶子基-1-膦?；谆?7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；1-(2-乙氧基羰基乙基)-8-嗎啉代-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮；1-(2-羧基乙基)-8-嗎啉代-7-三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4(5H)-酮。
6.一種藥物組合物，含有根據權利要求1-5任一項的化合物或其可藥用鹽作為活性成分以及可藥用載體或稀釋劑。
7.根據權利要求6的藥物組合物，為含有約10-200毫克活性化合物的劑量單位形式。
8.根據權利要求1-5任一項的化合物或其可藥用鹽作為藥物的用途。
9.根據權利要求1-5任一項的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療與興奮性神經傳遞質機能亢進相關的適應癥的藥物中的用途。
10.一種適用于治療與興奮性神經傳遞質機能亢進相關的適應癥的藥物組合物，該藥物組合物含有根據權利要求1-5任一項的化合物或其可藥用鹽作為活性成分以及可藥用載體或稀釋劑。
11.一種治療與需要該治療的患者中興奮性神經傳遞質機能亢進相關的適應癥的方法，包括給予所述患者神經病學上有效的AMPA拮抗量的根據權利要求1-5任一項的化合物或其可藥用鹽。
12.根據權利要求11的方法，其中的適應癥涉及腦缺血。
13.一種制備根據權利要求1的通式I化合物的方法，該方法包括a)將通式II化合物，
式中R6、R7、R8和R9如上定義，用芐基鹵化物烷基化形成通式III化合物
式中R6、R7、R8和R9如上定義，然后將該化合物鹵化形成通式IV化合物
式中R6、R7、R8和R9如上定義，Q是Br、Cl或I；將該化合物與肼反應形成通式V化合物
式中R6、R7、R8和R9如上定義，將該化合物用通式VIR1-COCl(其中R1如上通式I化合物所定義，其中X’和X”是C1-6烷氧基)的酰氯?；纬赏ㄊ絍II化合物
式中R1、R6、R7、R8和R9如上定義，將該化合物氫解形成通式VIII化合物
式中R1、R6、R7、R8和R9如上定義，然后通過熱環(huán)化作用同時脫氧合而形成其中X’和X”獨立地為羥基或C1-6烷氧基的通式I化合物，或者b)將通式IX化合物
式中R6、R7、R8和R9如上定義，Q是Br、Cl或I，與通式VIR1-COCl(其中R1如上通式I化合物所定義，其中X’和X”是C1-6烷氧基)的化合物反應形成通式XI化合物
式中R1、R6、R7、R8和R9如上定義，Q是Br、Cl或I，然后先環(huán)化后水解或者同時環(huán)化和水解而形成其中X’和X”獨立地為羥基或C1-6烷氧基的通式I化合物，或者c)將通式XII化合物
式中R6、R7、R8和R9如上定義，Z是鹵素或C1-6烷氧基，用一、二或三甲氧基取代的芐胺取代而形成通式XIII化合物
式中R6、R7、R8和R9如上定義，V’和V”獨立地為氫或甲氧基，然后將該化合物與乙基草酰氯反應形成通式XIV化合物
式中R6、R7、R8和R9如上定義，V’和V”獨立地為氫或甲氧基，然后先氫化形成中間體環(huán)化的N-羥基化合物后脫氧合，或者通過氫化作用環(huán)化形成通式XV化合物
式中R6、R7、R8和R9如上定義，V’和V”獨立地為氫或甲氧基，將通式XV化合物鹵化，將所得化合物與肼反應，然后與上述定義的通式VI酰氯進行酰化作用，接著環(huán)化形成通式XVI化合物
式中R1、R6、R7、R8和R9如上定義，V’和V”獨立地為氫或甲氧基，水解形成其中X’和X”獨立地為氫或C1-6烷氧基的通式I化合物，或者d)用含水堿將其中X’和X”為C1-6烷氧基的通式I化合物水解形成其中X’是羥基、X”是C1-6烷氧基的通式I化合物，或者e)將其中X’是羥基或C1-6烷氧基、X”是C1-6烷氧基的通式I化合物與鹵代三甲基硅烷反應形成其中X’和X”是羥基的通式I化合物。
14.一種生產用于治療與興奮性神經傳遞質機能亢進相關的適應癥的藥物組合物的方法，該方法包括將權利要求1的通式I化合物或其可藥用鹽制成蓋侖制劑劑形。
全文摘要
下列通式(Ⅰ)的[1,2,4]三唑并[4,3－a]喹喔啉酮化合物可用于治療由興奮性神經傳遞質機能亢進引起的適應癥,式中,R
文檔編號A61P25/28GK1193974SQ95195698
公開日1998年9月23日 申請日期1995年9月12日 優(yōu)先權日1994年9月16日
發(fā)明者F·E·尼爾森 申請人:諾沃挪第克公司