專利名稱：：控制吸煙的組合物及方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及控制吸煙的組合物，以及控制或降低吸煙欲望的方法。吸煙在世界范圍內(nèi)被認(rèn)為是一種對(duì)健康的危害。與不吸煙者相比，吸煙者在各個(gè)年齡段的患病及死亡率都有明顯的增長(zhǎng)。除了描述過(guò)的吸煙導(dǎo)致哮喘病這一不利影響外(J.Wakefield，(1988)個(gè)體差異(PersonalityandIndividualDifferences)，9(2)465-477)，從與吸煙患者接觸的臨床數(shù)據(jù)記錄來(lái)看，支持這樣一種觀點(diǎn)，即吸煙與呼吸不暢、乏力以及身體適應(yīng)性下降密切相關(guān)。吸煙對(duì)健康的這些不利影響如今已為人們所熟知。據(jù)報(bào)導(dǎo)，許多吸煙者已十分相信吸煙的確是對(duì)健康的危害(S.M.GlynnandS.Sussman，(1990)醫(yī)院和社區(qū)精神病學(xué)(HospitalandCommunityPsychiatry)41(9)1027-1028)。但盡管吸煙者已認(rèn)識(shí)到這一危害，仍舊有三分之一的成人在繼續(xù)吸煙(澳大利亞健康神福利研究院(AustralianInstituteofHealthandWelfare)，(1992)TheThirdBiennialreportoftheAIHW，AGPS，Canberra)。人們已經(jīng)提出了各種控制吸煙和治療與其有關(guān)的脫隱癥狀的建議。一個(gè)建議是使用透皮(或口香糖釋放的)尼古丁作為控制吸煙的療法。這種方法提出的基礎(chǔ)是認(rèn)為尼古丁上癮是導(dǎo)致吸煙的一種最主要的化學(xué)原因(參見(jiàn)，例如，澳大利亞專利607214)。后來(lái)的研究對(duì)尼古丁是導(dǎo)致吸煙的原因這一假設(shè)提出了疑問(wèn)。即使當(dāng)使用伴隨程序來(lái)治療吸煙習(xí)慣的行為特性時(shí)，基于尼古丁的治療方法比單獨(dú)使用安慰劑或心理治療的方法沒(méi)有明顯的成功之處(Buchkremeretal，(1991)藥物病理學(xué)(Pharmacopsychiatry)24(3)96-102)。催眠術(shù)、針灸和其它“自然療法”都曾被用來(lái)控制吸煙，均未見(jiàn)成功。因此十分需要有另一種控制吸煙的療法。本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種控制吸煙的組合物，組合物含有(a)黃嘌呤氧化酶抑制劑；(b)細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)化合物；(c)糖類；(d)磷酸鹽源；和，任意地(e)一種或幾種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。本發(fā)明的另一方面，提供了一種控制吸煙欲望的方法，它包含當(dāng)患者需要的時(shí)候，對(duì)患者使用此類組合物給藥，組合物含有(a)黃嘌呤氧化酶抑制劑；(b)細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)化合物；(c)糖類；(d)磷酸鹽源；和，任意地(e)一種或幾種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。另一方面，本發(fā)明涉及使用含有下列成分的組合物用于制備控制吸煙的藥物(a)黃嘌呤氧化酶抑制劑；(b)細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)化合物；(c)糖類；(d)磷酸鹽源；和，任意地(e)一種或幾種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。本發(fā)明的另一方面，提供了一種控制吸煙的藥物，它含有(a)黃嘌呤氧化酶抑制劑；(b)細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)化合物；(c)糖類；(d)磷酸鹽源；和，任意地(e)一種或幾種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。本發(fā)明的組合物被驚奇地發(fā)現(xiàn)能夠控制吸煙。所指的控制吸煙是包括抑制吸煙的欲望和需要。這會(huì)逐漸導(dǎo)致個(gè)人吸煙量的顯著減少或?qū)е峦Ｖ刮鼰煛Ｉ暾?qǐng)人不想對(duì)本發(fā)明組合物作用的機(jī)理進(jìn)行任何限制。臨床分析結(jié)果表明，本發(fā)明的組合物抑制了吸煙的欲望和需要。如上所述，本發(fā)明的組合物含有(a)黃嘌呤氧化酶抑制劑；(b)細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)化合物；(c)磷酸鹽源；(d)糖類；和，任意地(e)一種或幾種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。本說(shuō)明書(shū)中所使用的“黃嘌呤氧化酶”指包括黃嘌呤脫氫酶和黃嘌呤氧化還原酶。黃嘌呤氧化酶抑制劑在本領(lǐng)域中是廣為人知的。這種抑制劑通過(guò)各種機(jī)理來(lái)阻斷黃嘌呤氧化酶的活性，這些機(jī)理包括競(jìng)爭(zhēng)性抑制(其中化合物作為拮抗劑)，通過(guò)結(jié)合在黃嘌呤氧化酶的活性位點(diǎn)或其附近來(lái)封閉其酶的活性，通過(guò)結(jié)合在黃嘌呤氧化酶活性位點(diǎn)之外來(lái)改變黃嘌呤氧化酶的構(gòu)象，結(jié)合或以其它方式使黃嘌呤氧化酶產(chǎn)生的自由基試劑失活，或其它機(jī)理。第一組黃嘌呤氧化酶抑制劑是黃酮類，或者是所說(shuō)的生物黃酮類。(參見(jiàn)，例如，Harborne等，(Eds).TheFlavonoids，AcademicPress，NewYork，1975；Harborne等，TheFlavonoids，AdvancesinResearchSince1986，1994；Princemail等，(1987)‘GinkgoBilobaextractinhibitsoxygenspeciesproductiongeneratedbyphorbolmyristateacetatestimulatedhumanleukocytes’，Experientia，F(xiàn)eb1543(2)，181-184；Frage等(1987)，‘在體外和原位肝化學(xué)發(fā)光中黃酮類作為抗氧化劑的評(píng)估’(‘Flavononidsasantioxidantsevaluatedinvitroandinsituliverchemiluminescence’)，生化、藥理Mar136(5)717-720；Schmeda-Hirschmann等(1987)，‘紅果仔葉的初步藥理研究黃嘌呤氧化酶活性’(‘PreliminarypharmacologicalstudiesonEugeniaunifloraLeavesxanthineoxidaseactivity’)J.Ethnopharmacol.，Nov21(2)183-186；ZengL.H.和WuT.W.，(1992)，‘PurpurogallinisamorepowerfulProtectorofkidneycellsthanTroluxandallopurinol’，生物化學(xué)和細(xì)胞生物，70604-709；SigginsF.M.(1888)，‘AnalysisoftheLeavesofEupatoriumPurpurem’.Am.J.ofPharm.，60121-122；MangerC.C.(1984)，‘Euparin’，Am.J.ofPharm.，66120-124；TrimbleH.，(1890)‘EupatoriumPurpurem’，Am.J.ofPharm.，F(xiàn)eb6273-80)。類黃酮是從黃酮烷(flavan)產(chǎn)生的一大組二級(jí)植物代謝物。類黃酮的基本結(jié)構(gòu)是黃烷酮(黃烷-4-酮)，并從此衍生出類黃酮衍生物黃酮醇(黃烷-3-醇)，黃酮和黃酮醇。花色素苷和兒茶酚是由黃酮烷產(chǎn)生的，被認(rèn)為是本發(fā)明目的的類黃酮(參見(jiàn)，簡(jiǎn)明化學(xué)百科全書(shū)(ConciseEncyclopediaofChemistry)，deGruyter，1994，特別是77，190和411-413頁(yè))?；ㄉ剀盏睦影ɑㄇ啵祗每剀?，翠雀苷(delphin)，越桔色苷，錦葵色素苷，矮牽牛苷，花青素鼠李葡糖苷，micocyanin，frasarin，甲基花青苷，錦葵色素-3-β-葡糖苷和chyrsanthemin等。這些化合物通過(guò)酸和糖苷酶水解為相應(yīng)的糖苷配基(花色素苷)。糖殘基可鍵合在花色素苷的3-或5-的位置上。兒茶酚鞣酸是一組鞣酸，其中單節(jié)單元為黃烷-3-醇。上述化合物被認(rèn)為是本發(fā)明目的的類黃酮。最常見(jiàn)的類黃酮是黃酮。黃酮是具有黃酮，異黃酮或黃烷酮骨架的類黃酮組的黃色色素。黃酮在自然界中十分常見(jiàn)，例如在花簇中、木材中和根中，常以鞣酸的苷或酯的形式存在，而且能夠如TheFlavonoids，AdvancesinResearchSince1986，Harborne等，1994中所描述的那樣在本領(lǐng)域中應(yīng)用成熟的技術(shù)十分方便地從自然資源中提取。黃酮的例子包括芹黃素，柯因，佩蘭素，非瑟酸，金雀異黃素，桔皮苷(hesperitin)，四羥基黃酮(kaempherol)，木犀草素，桑黃素，大麻雙酮和櫟素。本發(fā)明范圍內(nèi)的類黃酮化合物和其它黃嘌呤氧化酶抑制劑可以從各種植物種系中提取，這些植物種系包括澤蘭屬purpurem(或已知為紫苞佩蘭，佩蘭，或JoPyeWeed)，澤蘭屬Cannibium(或已知為Agrimany)，佩蘭(已知的相關(guān)的提取物為PeilLan或peilan)銀杏。優(yōu)選的例子是化合物澤蘭素和佩蘭素，或含這些物質(zhì)的植物提取物，含有澤蘭素的從澤蘭屬Purpurem得到的提取物可以從許多商業(yè)發(fā)售處獲得，比如Blackmores′GravelRootExtract′(BlackmoresPtyLtd，Balgowlah，NewSouthWales，澳大利亞)。本發(fā)明中可使用的黃酮類或生物黃酮的其它例子包括柑橘生物黃酮，維生素P，維生素P復(fù)合物，蘆丁，桔皮生物黃酮，葡萄皮生物黃酮，檸檬生物黃酮，酸柚生物黃酮，柚皮素，柚甙，naringenis，翠雀色素，根皮素，cyanic，兒茶素，桑黃素，根皮苷，根皮素，3-羥基黃酮，3-脫氧黃酮醇，異鼠李黃素，麥黃酮，金圣草黃素，圣草，techtrochrysin，水飛薊素，黃山素，生松素，良姜素，刺槐素，地奧亭，山柰素，鼠李亭以及3-0-甲基兒茶素。類黃酮化合物可以從如澤蘭屬Purpurem的植物提取物(例如水和/或醇提取物)中提供，也可從純化或半純化的化合物中提供。合成加工制成的類黃酮化合物的同類產(chǎn)品也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明中可使用的其它黃嘌呤氧化酶抑制劑包括有已知或可證明具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的植物提取物，如改良的鞣酸，從普通茶中的提取物，及從橡樹(shù)樹(shù)皮或橡子中的提取物。其它黃嘌呤氧化酶抑制劑的例子包括嘌呤似物(如咖啡因，可可堿，茶堿，乙羥茶堿等)；喹唑啉(包括安眠酮鹽酸鹽)；三嗪(例如1，2，3-三嗪，1，3，5-三嗪，氰尿酸，氰尿酰氯等)；吡嗪并(3，4-d)嘧啶(pyrazalo(3，4-d)pyrimidines)，例如別嘌醇和別嘌呤二醇；和苯并環(huán)庚酮(benzocycloheptenones)；例如紅倍酚(purpurogallin)。黃嘌呤氧化酶(XO)抑制劑活性可以十分方便地從標(biāo)準(zhǔn)生物學(xué)的文章中得以評(píng)估，如在本文中所述的作為參考的Biochem.Biophys.Acta.(1992)1112(2)178-182。與黃嘌呤結(jié)合或使得黃嘌呤氧化酶產(chǎn)生的自由基失活的化合物被認(rèn)為是黃嘌呤氧化酶抑制劑。這種化合物包括叔丁對(duì)甲氧酚，2，6-二叔丁基對(duì)甲酚沒(méi)石子酸丙酯，苯甲酸鈉，喋呤(FEBSLett(1992)304(2-3)163-166)，類黃酮化合物，過(guò)氧化物歧化酶，除鐵化合物如去鐵敏，谷胱甘肽，膽紅素，泛醌，等離子抗氧化劑如白蛋白，水溶性抗氧化劑如維生素C，脂溶性抗氧化劑如tocipherols，除血紅素抗氧化劑例如觸珠蛋白(haptoglobulin)，鋅、鎂、鉻、銅及天冬氨酸錳等。黃嘌呤氧化酶抑制劑可用本領(lǐng)域中標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)產(chǎn)生的植物/植物提取物來(lái)提供。例如BritishHerbalPharmacopeia，1990VolumeI，BritishHeralMedicineAssociation，UnitedKingdom，和，theFlavonoids，AdvancesinResearchSince1986，Harborne等，1994中所描述的方法。細(xì)胞色素P450是肝混合功能氧化酶系統(tǒng)中的一種重要組分，它可代謝許多藥物和其它化學(xué)物質(zhì)。在人體中，相關(guān)的酶為P3-450，細(xì)胞色素P-450IA2是肝形式的酶(Kaloww.，andTangB.，(1992)Lin.Pharmacol.Ther.，4944-48)。細(xì)胞色素P450的誘導(dǎo)物已廣為人知，它包括多環(huán)芳香烴；氯化試劑如2，3，7，8-四氯二苯并-P-dioxin；用炭烤制的肉，如牛肉；巴比妥酸鹽(例如苯巴比妥，甲基苯巴比妥，環(huán)巴比妥等)；天然和合成的黃酮類，如桔皮晶，nobiletin及5，6-苯并黃酮；吲哚如能從十字鐵(cruciferous)植物或紫花苜蓿中提取的吲哚-3-乙腈；以及可通過(guò)穿透水的沸騰煙霧產(chǎn)生的smokey組分或smokey香精。(參見(jiàn)，Shahidi，N.T.，(1968)Ann.NY.Acad.Sci.，151-822-832；OkeyA.B.，(1990)PharmacolTher45241-298；KalowW.andTangB.，(1992)Clin.Pharmacol.Ther.，4944-48；AndersonK.E.，andKappasA.，(1992)Annv.Rev.Nutr.，11141-167，特別是142，152，153和155頁(yè)；Chung等，(1985)Carcinogenesis6(40539-543；Lajinsky等，Clin.Pharmacol.Ther.23445-450；和Pantuck等，(1976)科學(xué)1941055-1057)。優(yōu)選的細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)化合物是“smokey”組分或smokey香精。smokey組分或香精隨處可以買(mǎi)到，例如常用于烹調(diào)、草藥治療等處。香煙香精可以通過(guò)把由燃燒的木材、肉、纖維、煙葉、紙等發(fā)出的氣泡狀煙霧通過(guò)水，然后收集溶于水的香精的方法來(lái)制備。目前出售的一種香煙香精的例子為GeminiHickoryLiquidSmoke(distributedbyFoodServicesInternational，POBox2068，Paterson，NewJersey，07509美國(guó))。糖這一組分可選自果糖，蔗糖或其它可提高人體尿酸產(chǎn)量的糖(可以是單糖、二糖或多糖)，(MedicalApproachestoHumanNutrition，BlandJ.，Ed.，1983，pp133-177)。這類糖的例子包括葡萄糖，半乳糖，木糖，阿拉伯糖，巖藻糖，鼠李糖，半乳糖胺，guluronate，艾杜糖醛酸酯(iduronate)，甘露糖醛酸酯(mannuronate)，其它糖聚合物的淀粉。特別優(yōu)選果糖。磷酸鹽的來(lái)源包括磷酸鹽的任何來(lái)源(例如，以一種無(wú)機(jī)磷酸鹽或其它含磷化合物的形式)。例子包括，適于人體服用的磷酸溶液，磷酸鹽如磷酸鈣，磷酸鈉和磷酸鎂等。維生素D能夠增大內(nèi)臟中磷的吸收。因此，有效數(shù)量的維生素D會(huì)成為本發(fā)明組合物中便于磷酸鹽吸收的一個(gè)組分。本發(fā)明組合物中可含有約1％～40％w/w，更確切的是10％～25％w/w的黃嘌呤氧化酶抑制劑，如澤蘭屬Purpureum提取物；約0.1％～10％w/w，更確切的是約0.5％～約3％w/w，再確切的是約1％w/w的細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)化合物，如香煙(smokey)香精；約10％～約50％w/w，更確切的是約15％～約40％w/w，再確切的是約20％～約35％的糖；以及約0.2％～約10％w/w，更確切的是約0.25％～約5％w/w，再確切的是約0.4％～約1％w/w的磷酸鹽組分。此組合物可含有數(shù)量約為0.05％～約5％w/w的維生素D。上述各組分的數(shù)量還可以以w/v或v/v為基礎(chǔ)來(lái)表示。為便于參考，本發(fā)明組合物中的相應(yīng)組分指的是活性組分。本發(fā)明的組合物包括那些適于口服，局部(包括頰的和舌下)，腸胃外(包括皮下，肌內(nèi)，靜脈，腹膜內(nèi)和真皮內(nèi))陰道或直腸給藥或通過(guò)植入的方式(例如，使用緩慢釋放分子)給藥。組合物一般制成單位劑量形式，而且可以通過(guò)在制藥工藝中已知的方法來(lái)制備。這些方法包括把活性組分和含有一種或幾種附屬組成物的載體結(jié)合起來(lái)的步驟。總之，組合物是通過(guò)均勻緊密地把活性組分和液體載體或細(xì)分的固體載體或二者都有結(jié)合起來(lái)，然后，如果有必要，使產(chǎn)品成形。根據(jù)給藥頻率的不同，需要將其包衣于一種材料中，以防止活性組分因酶，酸和其它自然條件失活。對(duì)于口服給藥，藥物組合物可制成片劑，錠劑，藥丸，糖錠，膠囊，酏劑，粉末，顆粒劑，水溶液，懸浮液，乳液，漿液和酊劑的形式。緩慢釋放或延遲釋放情況下，也應(yīng)制備相應(yīng)的形式，例如以有包衣的顆粒，多層片或微粒的形式。用于口服給藥的固體形式可含有藥學(xué)上可接收的粘合劑，甜味劑，分解劑，稀釋劑，調(diào)味劑，包覆劑，防腐劑，潤(rùn)滑劑和/或延時(shí)劑。合適的粘合劑包括阿拉伯膠，明膠，玉米淀粉，黃芪膠，海草酸鈉，羧甲基纖維素或者聚乙二醇。適合的甜味劑包括蔗糖，乳糖，葡萄糖，天冬甜素或糖精。適合的分解劑包括玉米淀粉，甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，黃原膠，皂粘土，海藻酸或瓊脂。適合的稀釋劑包括乳糖，山梨醇，甘露糖醇，右旋糖，高嶺土，纖維素，碳酸鈣，硅酸鈣或磷酸二鈣。適合的調(diào)味劑包括薄荷油，冬綠樹(shù)油，櫻桃，橘子或紅莓調(diào)味劑。適合的包覆劑包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或其酯類的聚合物或共聚物，蠟，脂肪醇，玉米蛋白，蟲(chóng)膠或谷膠。適合的防腐劑包括苯甲酸鈉，維生素E，α-生育酚，維生素C，對(duì)羥基苯甲酸甲酯，對(duì)羥基苯甲酸丙酯或二硫酸鈉。適合的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂，硬脂酸，油酸鈉，氯化鈉或滑石。適合的延時(shí)劑包括甘油基單硬脂酸酯或甘油基二硬脂酸酯。用于口服給藥的液體形式除上述添加劑以外還可含有一種液體載體。適合的液體載體包括水，油如橄欖油，花生油，芝麻油，葵花油，紅花油，落花生(arachis)油，椰子油，液體石蠟，乙二醇，丙二醇，聚乙二醇，乙醇，丙醇，異丙醇，甘油，脂肪醇，甘油三酯或其混合物。用于口服給藥的懸浮液可含有分散劑和/或懸浮劑。合適的懸浮劑包括羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，藻酸鈉或鯨蠟醇。合適的分散劑包括卵磷脂，脂肪酸如硬脂酸的聚環(huán)氧乙烷酯，聚環(huán)氧乙烷山梨醇單-或雙-油酸酯，-硬脂酸酯或-月桂酸酯，聚環(huán)氧乙烷脫水山梨醇單-或雙-油酸酯，-硬脂酸酯或-月桂酸酯等。用于口服給藥的乳液還可含有一種或幾種乳化劑。適合的乳化劑包括如上所述的分散劑或天然膠如阿拉伯膠或黃芪膠。對(duì)于局部給藥來(lái)講，藥物組合物可制成乳膏，油膏，凝膠，膠凍，酊劑，懸浮液或乳液的形式。藥物組合物可含有如上所述的藥學(xué)上可接受的粘合劑，稀釋劑，分解劑，防腐劑，潤(rùn)滑劑，分散劑，懸浮劑和/或乳化劑。適合于胃腸外給藥的藥物形式包括無(wú)菌水溶液(當(dāng)水可溶時(shí))或分散液和為無(wú)菌注射溶液或分散液臨時(shí)制備的無(wú)菌粉末。在任何情況下，藥物形式都應(yīng)為無(wú)菌而且必須為注射方便提供足夠的流動(dòng)性。藥物形式必須在生產(chǎn)和儲(chǔ)存條件下保持穩(wěn)定，必須防止不受微生物如細(xì)菌和真菌的感染。載體可以是含溶劑或分散介質(zhì)含有，例如水，乙醇，多元醇(如甘油，丙二醇和液體聚乙二醇等)，適合的混合物和植物油。溶液或懸浮液還可含有一種或幾種緩沖劑。適合的緩沖劑包括乙酸鈉，檸檬酸鈉，硼酸鈉或酒石酸鈉。合適的流動(dòng)性能可通過(guò)，例如，使用如卵磷脂這樣的包覆劑，在分散液情況下保持要求的粒子尺寸并使用表面活性劑保持。對(duì)微生物作用的防護(hù)可以通過(guò)引入各種抗菌劑和抗真菌劑的方法，如對(duì)羥基苯甲酸酯，氯代丁醇，苯酚，山梨酸，thermerosal等。在許多情況下，優(yōu)選含有等滲劑，例如糖或氯化鈉。可注射組合物的延長(zhǎng)吸收可以通過(guò)在組合物中使用延時(shí)吸收劑來(lái)完成。無(wú)菌注射液可以通過(guò)把適量的活性組分與上述需要的各種其它組分放入合適的溶劑里，然后再過(guò)濾滅菌的方法來(lái)制備。一般來(lái)講，分散液可以通過(guò)把各種無(wú)菌活性組分放入一個(gè)含有基本分散介質(zhì)和所需的上述其它組分的無(wú)菌容器里來(lái)制備。在為無(wú)菌注射液制備無(wú)菌粉末的情況下，最好的方法是真空干燥和冷凍干燥，通過(guò)這種方法就可以制備出由活性組分和從前面無(wú)菌過(guò)濾溶液中選出的任何一種希望的組分構(gòu)成的粉末。對(duì)于直腸給藥，活性組分適合于以灌腸劑或栓劑的形式給藥。合適的灌腸劑可以通過(guò)把活性組分和一種常溫為固態(tài)，在直腸中會(huì)熔化的非刺激性賦形劑混合起來(lái)的方式制備。適合的材料有可可酯和聚乙二醇。適合的灌腸劑可含有如上述局部用藥所述的添加劑。上面提到的把活性組分制成適當(dāng)劑量形式所用的組分可以總稱為載體和賦形劑。本發(fā)明的組合物優(yōu)選適于口服給藥，更優(yōu)選是含水溶液。本發(fā)明的溶液的一個(gè)例子可含有(i)一種水/乙醇的含類黃酮的提取物，例如從澤蘭屬Purpureum中的提取物；(ii)一種香煙香精的水溶液，如山胡桃香煙香精；(iii)一種磷酸鹽化合物的水溶液，例如磷酸與果糖和葡萄糖混合(這是商業(yè)上可獲得的，例如從Rhone-PoulencRorerAustraliaPtyLimited得到，商標(biāo)名為Emetrol-10ml溶液中含有3.75g果糖，3.75g葡萄糖，50mg磷酸，檸檬薄荷香料，pH在1.3-2)；(iv)組分(iii)可分別被下述各種水溶液代替，例如(v)葡萄糖漿或水；(vi)磷酸；和(vii)調(diào)味劑。根據(jù)本發(fā)明提供的方法，活性組分可以單獨(dú)給藥，或者作為含各活性組分的一個(gè)組合物給藥(這代表了上述本發(fā)明的一個(gè)方面)。一般來(lái)講，并不用于限制本發(fā)明，黃嘌呤氧化酶抑制劑的適當(dāng)劑量應(yīng)在0.5mg至10mg每千克體重的范圍內(nèi)，最好在3mg至6mg每千克體重每天的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在4mg至5mg每千克體重每天的范圍內(nèi)。一般來(lái)講，并不用于限制本發(fā)明，細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)劑的適當(dāng)劑量應(yīng)在0.025mg至1mg每千克體重每天的范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.15mg至0.6mg每千克體重每天的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在0.2mg至0.5mg每千克體重每天的范圍內(nèi)。一般來(lái)講，并不用于限制本發(fā)明，糖的適當(dāng)劑量應(yīng)在0.75mg至50mg每千克體重的范圍內(nèi)，優(yōu)選在4.5mg至30mg每千克體重每天的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在6mg至25mg每千克體重每天的范圍內(nèi)。一般來(lái)講，并不用于限制本發(fā)明，磷酸鹽源的適當(dāng)劑量應(yīng)在0.01mg至0.5mg每千克體重的范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.06mg至0.3mg每千克體重每天的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在0.08mg至0.25mg每千克體重每天的范圍內(nèi)。本發(fā)明的組合物和方法中使用的各活性組分的精確數(shù)量會(huì)因其活性，來(lái)源及其它因素而變化。本發(fā)明中各組分當(dāng)其形式為本文所述的組合物形式時(shí)，可以一天給藥一至十次，優(yōu)選每天三至五次，而且在適當(dāng)?shù)拈g隔和劑量下給藥。給藥可持續(xù)一至十周，優(yōu)選至少二至四周。本發(fā)明的組合物還可用于治療乏力，慢性疲憊，不易集中精力，情緒波動(dòng)或如“虛弱”或“神經(jīng)衰弱”或“病后體虛(postviralasthenia)”一類的病癥。吸煙者會(huì)顯示出由于各種新陳代謝不平衡而引起的上述一種或幾種病癥。這種不平衡的跡象可能造成強(qiáng)烈的吸煙欲望。治療或改善一種或幾種上述病癥會(huì)導(dǎo)致吸煙欲望的降低?，F(xiàn)參考下述非限制性的實(shí)例來(lái)描述本發(fā)明。實(shí)施例1制備含有以下組分的組合物(a)20％體積的澤蘭屬Purpureum提取物。這一比例是以活性組分的商業(yè)源提取物(MediHerb，紫苞佩蘭，澤蘭屬Purpureuml根，1∶2，MediherbPtyLtd，124McEvoyStreet，WarwickQueensland4370)為基礎(chǔ)制定的。一個(gè)成年人對(duì)這種藥劑的優(yōu)選攝入量為每天5ml。對(duì)于特殊濃度的這種提取物，每天攝入量的范圍可為0.1ml～20ml，或更優(yōu)選為1ml～10ml。其它類型的這類提取物，或其它植物品種的提取物，或其它人工抗氧化劑，則需要不同的濃度。但在每種情況下，此組分的優(yōu)選劑量都應(yīng)在相關(guān)醫(yī)師所定的一般治療劑量范圍內(nèi)。(b)1％體積的以山核桃香煙提取物形式的細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)物(Gemini山核桃液體煙，國(guó)際食品業(yè)，Paterson，新澤西，美國(guó))。“煙香精”的濃度可以是很寬的范圍，例如，0.1％～20％體積比。(c)包含在本發(fā)明描述范圍內(nèi)的磷加糖類(果糖和葡萄糖)可由商業(yè)上可得的混合物Emetrol代表(Emetrol溶液，檸檬薄荷香料-每10ml含果糖3.75g，葡萄糖3.75g，磷酸50mg，pH值為1.3～2，Rhone-PoulencRorerAustraliaPtyLtd，10-23ParamountRoad，WestFootscray，Victoria3012?！彻堑腸ontemplated劑量可高達(dá)每天50g?；旌螮metrol也可作為載體加入其它成分。最終的混合成分為每100ml含有20ml的澤蘭屬提取物(紫苞佩蘭)，1ml山核桃煙提取物和79ml的Emetrol。實(shí)施例2本發(fā)明的第二種組合物含有下列組分(a)1kg葡萄糖漿，“LoveStarches”產(chǎn)物43B，LoverStarches，BraidwoodStreet，Enfield，NewSouthWales，2136，澳大利亞；(b)200ml紫苞佩蘭，紫苞佩蘭1∶1，BlackmoresPtyLtd，NewSouthWales，澳大利亞；(c)500ml水；(d)20ml山核桃煙香精，來(lái)源如前所述；(e)10ml磷酸，81％w/w，DavidCraig&amp;Co，2RailwayTerrace，Rocklea，Queensland，4106，澳大利亞；(f)檸檬香精“Queen”牌，F(xiàn)lavouringEssence，QueenFineFoods，206SouthPineRoad，Enoggera，Queensland，4051，澳大利亞；(g)1kg粒狀果糖。葡萄糖漿可以濃縮溶液或稀釋溶液的形式使用。由于其作用為一種載體，也可用其它類型載體或賦形劑代替。實(shí)施例3戒煙患者A是一名五十歲渴望戒煙的婦女，在此次接受治療前她已采用催眠、針灸以及自助等方法試圖戒煙，都沒(méi)有成功。以往試圖戒煙通常最多持續(xù)三天，其后她開(kāi)始感覺(jué)迫切需要香煙?；颊呦Ｍ錈煹脑虬ㄐ夭康膯?wèn)題和咽痛?；颊咄ǔＲ惶熳疃辔鼰煻А?jù)患者A報(bào)告整天感覺(jué)要昏睡。使用實(shí)施例1的組合物對(duì)患者A進(jìn)行治療。治療從一個(gè)星期五開(kāi)始，10ml劑量每天口服3～5次。從星期五到星期六不為患者提供香煙。星期天患者試著吸兩支香煙卻得到報(bào)告香煙的味道非?？膳?，那一天患者不再試圖吸煙。星期一患者報(bào)告說(shuō)“感覺(jué)好極了。”星期三患者報(bào)告感覺(jué)精力充沛，并繼續(xù)戒煙。從治療開(kāi)始兩星期后，患者停止服藥。采用本發(fā)明的組合物，患者吸煙的沖動(dòng)可被抑制。在治療開(kāi)始后的第三天當(dāng)患者想要吸煙時(shí)會(huì)感覺(jué)香煙的味道非?？膳?。在沒(méi)有香煙的情況下患者繼續(xù)治療，并會(huì)感覺(jué)越來(lái)越好。實(shí)施例4擴(kuò)展實(shí)驗(yàn)從一個(gè)城鎮(zhèn)找到三十三名患者完成本發(fā)明組合物的試驗(yàn)，細(xì)節(jié)如下組合物的給藥會(huì)見(jiàn)患者并提供實(shí)施例1組合物藥劑200ml一瓶(Tonic)。一瓶Tonic可持續(xù)服用一個(gè)星期，之后通知患者取第二瓶藥劑。用藥量為每天10mlTonic，每天3～5次服用。治療效果治療前患者吸煙狀況列于表1。表1治療前每天吸煙狀況(患者已完成治療〕</tables>“數(shù)量”為吸煙的數(shù)目，這樣編碼(1)1-5(5)20-30(2)6-10(6)30-40(3)11-5(7)多于40(4)16-20吸煙狀況可編為七個(gè)頻率等級(jí)，多數(shù)人(63％)都是在等級(jí)5(每天吸煙20-30支〕或等級(jí)6(每天吸煙30-40支)內(nèi)。治療后患者吸煙狀況列于表2。表2治療后吸煙狀況數(shù)量”仍舊為吸煙的數(shù)目，這樣編碼(1)1-5(5)20-30(2)6-10(6)30-40(3)11-15(7)多于40(4)16-20(0)不吸煙這一數(shù)據(jù)表明93％參加實(shí)驗(yàn)的患者吸煙數(shù)量每天少于十支，75％吸煙數(shù)量在不吸煙和吸煙五支之間。百分之三十九的患者停止吸煙，其余患者減少了每天吸煙的數(shù)量。隨著給藥時(shí)間的延續(xù)(超過(guò)八個(gè)星期)不吸煙患者的數(shù)目會(huì)增加。這一實(shí)施例清楚地表明使用本發(fā)明的組合物可顯著的降低吸煙的欲望，并且多數(shù)情況下可以達(dá)到戒煙的目的。在服用實(shí)施例1組合物1或2個(gè)星期之后，最佳效果吸煙率為零，80％以上的患者每天吸煙少于10支。這一降低的吸煙比率與吸煙愿望強(qiáng)烈減小相匹配。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解在此說(shuō)明書(shū)的具體描述上本發(fā)明可有各種變化和修飾，應(yīng)理解這些變化和修飾也在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。本發(fā)明還包括在此說(shuō)明書(shū)中描述的所有步驟，特征，組合物和化合物，分別的，結(jié)合的以及任何兩個(gè)或多個(gè)所述步驟或特征的組合。應(yīng)注意所有這里引用的參考文獻(xiàn)只作為參考。權(quán)利要求1.一種用于控制吸煙的組合物，所述組合物含有(a)黃嘌呤氧化酶抑制劑；(b)細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)化合物；(c)糖類；(d)磷酸鹽源；和，任意地(e)一種或幾種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。2.權(quán)利要求1的組合物，其中黃嘌呤氧化酶抑制劑選自類黃酮，嘌呤類似物，喹唑啉，三嗪，和吡嗪并(3，4-d)嘧啶。3.權(quán)利要求2的組合物，其中類黃酮選自黃烷酮，黃酮醇，黃酮，花色素苷，兒茶酚和兒茶酚鞣酸。4.權(quán)利要求2或3的組合物，其中類黃酮是一種植物源提取物。5.權(quán)利要求5的組合物，其中類黃酮是澤蘭屬Purpurem的一種提取物。6.權(quán)利要求5的組合物，其中含有化合物澤蘭素。7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述黃嘌呤氧化酶抑制劑是澤蘭素。8.權(quán)利要求1的組合物，其中所述細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)物包括多環(huán)芳香烴，氯化劑，木炭烤肉，或smokey香精。9.權(quán)利要求8的組合物，其中所述細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)物是一種煙色精油(smokeyessence)。10.權(quán)利要求1的組合物，其中所述糖類組分包括果糖，蔗糖，或促使人體內(nèi)產(chǎn)生尿酸的糖。11.權(quán)利要求1的組合物，其中所述磷酸鹽是一種無(wú)機(jī)磷酸鹽，有機(jī)磷酸鹽，或其它含磷的化合物。12.權(quán)利要求11的組合物，其中所述磷酸鹽源是磷酸，或是一種磷酸鹽。13.權(quán)利要求1的組合物，還可含有維生素D。14.抑制吸煙欲望的方法，包括使用含下列組分的組合物對(duì)患者給藥(a)黃嘌呤氧化酶抑制劑；(b)細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)化合物；(c)糖類；(d)磷酸鹽源；和，任意地(e)一種或幾種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。15.權(quán)利要求14的控制吸煙欲望的方法，其中黃嘌呤氧化酶抑制劑選自類黃酮，嘌呤類似物，喹唑啉，三嗪，和吡嗪并(3，4-d)嘧啶。16.權(quán)利要求15的控制吸煙欲望的方法，其中類黃酮選自黃烷酮，黃酮醇，黃酮，花色素苷，兒茶酚和兒茶酚鞣酸。18.權(quán)利要求15或16的控制吸煙欲望的方法，其中類黃酮是一種植物源提取物。19.權(quán)利要求18的控制吸煙欲望的方法，其中黃酮類是澤蘭屬Purpurem的一種提取物。20.權(quán)利要求19的控制吸煙欲望的方法，其中含有化合物澤蘭素。21.權(quán)利要求14的控制吸煙欲望的方法，其中所述黃嘌呤氧化酶抑制劑是澤蘭素。22.權(quán)利要求14的控制吸煙欲望的方法，其中所述細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)物包括多環(huán)芳香烴，氯化劑，木炭烤肉，或smokey香精。23.權(quán)利要求21的組合物，其中所述細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)物是一種煙色精油(smokeyessence)。24.權(quán)利要求14的控制吸煙欲望的方法，其中所述糖類組分包括果糖，蔗糖，或促使人體內(nèi)產(chǎn)生尿酸的糖。25.權(quán)利要求14的控制吸煙欲望的方法，其中所述磷酸鹽是一種無(wú)機(jī)磷酸鹽，有機(jī)磷酸鹽，或其它含磷酸的化合物。26.權(quán)利要求25的控制吸煙欲望的方法，其中所述磷酸鹽源是磷酸，或是一種磷酸鹽。27.權(quán)利要求14的控制吸煙欲望的方法，其中還可含有維生素D。28.使用含有下列組分的組合物用于控制吸煙(a)黃嘌呤氧化酶抑制劑；(b)細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)化合物；(c)糖類；(d)磷酸鹽源；和，任意地(e)一種或幾種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。29.使用權(quán)利要求28的組合物用于制備治療/控制吸煙的藥物。30.用于控制吸煙的藥劑，含有(a)黃嘌呤氧化酶抑制劑；(b)細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)化合物；(c)糖類；(d)磷酸鹽源；和，任意地(e)一種或幾種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。全文摘要本發(fā)明描述了用于控制吸煙的組合物和方法。本發(fā)明的組合物含有(a)黃嘌呤氧化酶抑制劑；(b)細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)化合物；(c)糖類；(d)磷酸鹽源；和，任意地(e)一種或幾種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。文檔編號(hào)A61K31/44GK1161647SQ95195822公開(kāi)日1997年10月8日申請(qǐng)日期1995年9月21日優(yōu)先權(quán)日1994年9月23日發(fā)明者M(jìn)·G·金申請(qǐng)人:M·G·金