專利名稱：4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-磺酰胺及其鹽，其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-磺酰胺及其鹽，其制備方法及其制備藥物的應(yīng)用。
文獻(xiàn)中記載了一些4-氧代氮雜環(huán)丁烷磺酸，最為人們所知的是4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-磺酸[Che mistry in Britain(1983)302];屬于這類化合物的有β-內(nèi)酰胺抗生Aztreonam[Drugs of the Future 8(1983)295]。
還已知一些經(jīng)雙環(huán)分子開環(huán)[Angew./Chem.95(1983)912]，或經(jīng)相應(yīng)的4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-磺酸衍生物氧化[YU專利申請(qǐng)P-240/91、YU專利申請(qǐng)P-1390/91及EU專利申請(qǐng)92102335.4/92]得到的4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-磺酸。
同樣，還已知一些4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-磺酸衍生物，例如其酰氯[DE專利申請(qǐng)255671/76]、其酯[Croat.Chem.Acta62(1989)521-527]及其硫酯[J.Chem.Soc.Chem.Commun.23(1972)1304-1305]。
根據(jù)本申請(qǐng)人對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的一些了解，4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-磺酰胺及其鹽還未為人們所知。
本發(fā)明的主題是通式Ⅰ的新的4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-磺酰胺及其鹽， 式中各基團(tuán)的含義如下R1為氫、鹵素，R2為氫、鹵素、NH2、苯基-CH2CONH、苯基OCH2CONH、苯二酰亞氨基、o-MeNHCOC6H4CONH、異噁唑基羰基氨基，R3為氫、Me2C＝C-COOMe、H2C＝C(Me)-CH-COOMe、Me2C＝C-COOCH2苯基、H2C＝C(Me)-CH-COOCH2C6H4NO2-p、Me2C＝C-COOCH2C6H4NO2-p、Me2C＝C-COOCH2C6H4Me-m、H2C＝C(Me)-CHO-OCH2C6H4Me-m、Me2C＝C-COOH，R4為氫或鈉，以及R5為氫、烷基、芐基或一個(gè)雜環(huán)如異噁唑、吡唑等。
本發(fā)明的另一個(gè)主題，是制備通式Ⅰ所示的新的4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-磺酰胺的方法，式中所引用的基團(tuán)具有上文所述的含義，該方法借助通式Ⅱ所示的4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-磺酰胺的氧化來(lái)進(jìn)行， 式中各基團(tuán)的含義如下R1為氫或鹵素，R2為氫、鹵素、NH2、苯基-CH2CONH、苯基CH2CONH、苯二酰亞氬基、o-MeNHCOC6H4CONH、異噁唑基羰基氨基，R3為Me2C＝C-COOMe、H2C＝C(Me)-CH-COOMe、Me2C＝C-COOCH2苯基、H2C＝C(Me)-CH-COOCH2C6H4NO2-p、Me2C＝C-COOCH2C6H4NO2-p、Me2C＝C-COOCH2C6H4Me-m、H2C＝C(Me)-CHCOOCH2C6H4Me-m，R4為氫，以及R5為氫、烷基、芐基或一個(gè)雜環(huán)如異噁唑、吡唑等。
該氧化反應(yīng)在有機(jī)化學(xué)已知氧化反應(yīng)中通常的氧化劑如過(guò)氧化氫、過(guò)乙酰乙酸、m-氯代過(guò)苯甲酸及高錳酸鉀中，在一種酸性或中性的水或水-有機(jī)介質(zhì)中，在0-100℃的溫度下進(jìn)行。所有反應(yīng)均以常規(guī)反應(yīng)條件、摩爾比并借助標(biāo)準(zhǔn)分離步驟進(jìn)行。取決于不同氧化劑種類，這些摩爾比及反應(yīng)溫度，會(huì)得到不同的4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-磺酰胺的衍生物，例如在各實(shí)施例中所述及。取決于不同方式及分離方法，4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-磺酰胺可以游離酰胺或其無(wú)機(jī)酸鹽的形式制得。氨基及羧基保護(hù)基團(tuán)則以常規(guī)的已知方法加以脫除。
如美國(guó)專利US4，052，387(1977)中所述，通式Ⅱ所示的磺酰胺通過(guò)相應(yīng)的亞磺酰氯與胺的反應(yīng)來(lái)制備。這種亞磺酰氯以青霉素亞砜[如美國(guó)專利US4，081，440(1978)中所述]或以亞磺酸[如Croat.Chem.Acta62(1989)521中所述]為原料現(xiàn)用現(xiàn)制備。
本發(fā)明的另一主題，是本發(fā)明的新化合物在制備各種β-內(nèi)酰胺類化合物，尤其是制備新雙環(huán)體系時(shí)作為中間化合物的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一主題，是本發(fā)明化合物制造具抗菌藥效制劑中的有效物質(zhì)的應(yīng)用。
下面以實(shí)施例來(lái)闡明本發(fā)明。
實(shí)施例1(2R，3R)1-(1′-甲氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-芐基氨基磺?；?3-苯氧基乙酰氨基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷在(5R，6R)6-苯氧基乙酰氨基青霉烷酸-亞砜-甲基酯(1.9g，5mMol)溶于無(wú)水甲苯(215ml)所成的溶液中，加入氧化鈣(1.65g，28.4mMol)及N-氯代琥珀酰亞胺(0.85g，6.4mMol)，并將該反應(yīng)混合物在氮?dú)饬髦?，在沸點(diǎn)溫度下攪拌1.5小時(shí)。將其冷至0℃、加入芐胺(2.26g，21mMol)，并再攪拌2小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，用水(2×90ml)洗滌母液，脫水(Na2SO4)，過(guò)濾并真空濃縮。在硅膠柱上用二氯甲烷甲醇溶劑混合液(20∶1)洗脫殘留物。將所得到的立體異構(gòu)的(2R，3R)1-(1′-甲氧氧羰基-2′-甲基-丙-1′烯基)-2-芐基-氨基亞磺酰-3-苯氧基乙酰氨基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷混合物(1.8g，74.4%)[大量異構(gòu)體1H NMR(CDCl3)δ2.13及2.26(6H 2s，CMe2)，3.75(3H，s，OMe)，4.13-4.50(5H，m，CH2N，CH2O，SNH)，4.95(1H，d，J 5.0Hz，C2H)，5.87(1H，dd，J 5.0及10.0 Hz，C3H)，6.75-7.37(5H，m，C6H5O)，8.47(1H，d，J 10.0Hz CONH)ppm]溶于二氯甲烷(35ml)及甲酸(7ml)中，加入含水(30%)H2O2溶液(28ml)，并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物6小時(shí)。分離出有機(jī)萃取物，用水洗滌，脫水(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。剩下的是一種泡沫狀產(chǎn)物(1.98g，95%)Rf0.55(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1);
IR(KBr)3420-3230m，1785s，1735m，1690s，1605m，1530s，1495m，1440m，1370m，1335m，1225s，1162s，1065s，995w cm-1;
1HNMR(CDCl3)δ2.09及2.25(6H，2s，CMe2)，3.69(3H，s，OMe)，4.09-4.41(5H，m，CH2N，CH2O，SNH)，4.80(1H，d，J 5.3Hz，C2H)，5.83(1H，dd，J及10.8Hz，C3H)，6.87-7.44(5H，m，C6H5O)，7.77(1H，d，J10.8Hz，CONH)ppm。
實(shí)施例2(2R，3R)1-(1′-甲氧羰基-2′-甲基-丙-2′-烯基)-2-[(5′-甲基-異噁唑-3′-基)]氨基磺?；?3-苯氧基乙酰氨基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷使(5R，6R)6-苯氧基乙酰氨基青霉烷酸-亞砜-甲基酯(1.9g，5mMol)與N-氯代琥珀酰亞胺，如實(shí)施例1所述那樣進(jìn)行反應(yīng)，爾后以3-氨基-5-甲基異噁唑(2.06g，21mMol)代替芐基胺加入其中。經(jīng)攪拌并處理反應(yīng)混合物后，分離(2R，3R)1-(1′-甲氧羰基-2′-甲基-丙-2′-烯基)-2-[(5′-甲基-異噁唑-3′-基)]氨基亞磺?；?]-3-苯氧基乙酰氨基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷的立體異構(gòu)混合物。濃縮甲苯溶液后，熔點(diǎn)為185-190℃的異構(gòu)體結(jié)晶出來(lái)。
將吸出的結(jié)晶溶于二氯甲烷及甲酸，并如實(shí)施例1中所提及的那樣，用過(guò)氧化氫進(jìn)行氧化，此時(shí)制得泡沫狀產(chǎn)物Rf為0.20(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1);
IR(KBr)3400-3000m，1795vs，1750s，1690m，1620m，1605m，1535-1494s，1465m，1440m，1245s，1165s，cm-1;
1HNMR(CDCl3)δ1.91(3H，s，Me)，2.18(3H，s，Me-異噁唑)，3.79(3H，s，OMe)，4.44(2H，bs，OCH2)，4.90(1H，s，NCHCO)，5.00及5.17(2H，2bs，＝CH2)，5.46(1H，d，J 5.0Hz，C2H)，6.01(1H，dd，J5.0及10.3Hz，C3H)，6.82-7.41(5H，m，C6H5O)，7.75(1H，d，J 10.3Hz，CONH)ppm。
實(shí)施例3(2R，3R)1-(1′-甲氧羰基-2′-甲基-丙-1′烯基)-2-[(5′-甲基-異噁唑-3′-基)氨基磺酰基]-3-苯氧基乙酰氨基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷將按實(shí)施例2制得的亞磺胺(熔點(diǎn)185-190℃)溶于二氯甲烷，并在室溫下同三乙基胺一起攪拌2小時(shí)。經(jīng)處理反應(yīng)混合物后，以硅膠柱色譜分離得(2R，3R)1-(1′-甲氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-[(5′-甲基-異噁唑-3′-基)氨基磺?；鵠-3-苯氧基乙酰氨基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷(收率為80%)1H NMR(CDCl3)δ2.06及2.19(6H，2s，Me2)，2.25(3H，s，Me-異噁唑)，3.76(3H，s，OMe)，4.31及4.40(2H，ABq，J 15.0 Hz，OCH2)，5.34(1H，d，J 5.0Hz，C2H)，5.80(1H，s，CH-異噁唑)，5.60(1H，dd，J 5.0及8.8Hz，C3H)，6.84-7.32(5H，m，C6H5O＝，7.92(1H，d，J 8.8Hz，CONH)，8.43(1H，s，SNH＝ppm)。
接著如實(shí)施例1中所述，將其用H2O2氧化。得泡沫狀產(chǎn)物，收率為85%。
Rf0.24(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1);
IR(KBr)1790s，1735m，1700s，1620m，1540-1495s，1465m，1440m，1380m，1230s，1165s cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ2.09及2.22(6H2s，CMe2)，2.26(3H，s，Me-異噁唑)，3.71(3H，s，OMe)，4.46及4.57(2H，ABq J 15.0 Hz，OCH2)，4.57(1H，s，SNH)5.54(1H，d，J5.2Hz，C2H)，6.07(1H，s，CH-異噁唑)，6.06(1H，dd，J 5.2及10.4Hz，C3H)，6.95-7.37(5H，m，C6H5O)，7.76(1H，d，J 10.4Hz，CONH)，ppm。
實(shí)施例4(2R，3R)1-(1′-p-硝基芐氧羰基-2′-甲基-丙-2′-烯基)-2-[(5′-甲基異唑-3′-基)氨基磺?；鵠-3-苯二酰亞氨基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷如實(shí)施例1中所述，使(5R，6R)6-苯二酰亞氨基青霉烷酸-亞砜-p-硝基芐基酯(1.5g，3mMol)與N-氯代琥珀酰亞胺(0.4g，3mMol)反應(yīng)，爾后加入3-氨基-5-甲基-異噁唑(1.18g，12mMol)，并在10℃下將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。潷出甲苯溶液，用水洗滌，脫水，過(guò)濾并真空濃縮。在二氯甲烷∶乙酸乙酯溶劑體系(4∶1)中，用硅膠柱色譜分離得0.88g(2R，3R)1-(1′-p-硝基芐氧羰基-2′-甲基-丙-2′-烯基)-2-[(5′-甲基-異噁唑-3′-基)氨基亞磺酰基]-3-苯二酰亞氨基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷[1H NMR(CDCl3)δ1.90(3H，s，Me)，2.27(3H，s，Me-異噁唑)，4.76(1H，bs，NCHCO)，4.92及5.06(2H，2bs，＝CH2)，5.25(2H，bs，OCH2)，5.67(1H，d，J5.4Hz，C2H)，6.09(1H，d，J 5.4Hz，C3H)，7.20(1H，bs，CH-異噁唑)，7.52及8∶20(4H，2d，J 9.04Hz，C6H4NO2)，7.71-7.95(4H，m，苯二酰亞氨基)，及8.05(1H，bs，SNH)ppm]。
如實(shí)施例1中所述，在二氯甲烷(15ml)及甲酸(2ml)中與H2O2(12ml，30%水溶液)反應(yīng)，生成0.63g磺酰胺
Rf0.58(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1);
IR(KBr)1805s，1790s，1735vs，1615m，1525m，1475m，1390s，1350s，1270w，1170w，1110w，720m cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ2.02(3H，s，Me)，2.22(3H，s，Me-異噁唑)，4.98(1H，s，NCHCO)，5.09-5.35(4H，m，＝CH2，OCH2)，5.57(1H，d，J 4.5Hz，C2H)，5.76(1H，d，J4.5Hz，C3H)，5.97(1H，s，CH-異噁唑)，7.51及8.15(4H，2d，J8.4 Hz，C6H4NO2)，7.69-8.05(4H，m，苯二酰亞氨基)ppm]。
實(shí)施例5(2R，3R)-2-芐基氨基磺?；?3-苯基乙酰氨基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷如實(shí)施例1中所述，使(5R，6R)6-苯基乙酰氨基青霉烷酸-亞砜-p-硝基芐基酯(2.10g，4.3mMol)與N-氯代琥珀酰亞胺(0.72g，5.4mMol)進(jìn)行反應(yīng)，接著用芐基胺(1.5ml)制備(2R，3R)1-(1′-p-硝基芐氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-芐基-氨基-亞磺酰基-3-苯基乙酰氨基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷的立體異構(gòu)混合物(1.78g，69.4%)[大量立體異構(gòu)體1H NMR(DMSO-d6)δ2.11及2.25(6H，2s，CMe2)，3.53(2H，s，CH2CO)，3.81-4.36(3H，m，SNHCH2)，4.78(1H，d，J 5.4Hz，C2H)，5.24(2H，bs，OCH2)，5.70(1H，dd，J 5.4及9.0Hz，C3H)，6.65(1H，d，J 9.0Hz，CONH)，7.07-7.35(10H，m，2C6H5)，7.44及8.17(4H，2d，J 9.0Hz，C6H4NO2)ppm]。
將該產(chǎn)物溶于乙酸乙酯(25ml)及80%乙酸(25ml)中，并在0℃下，在1小時(shí)時(shí)間內(nèi)滴加4%高錳酸鉀水溶液(50ml)。滴加30%H2O2溶液，至高錳酸鹽顏色消失。分離出有機(jī)萃取物，用NaHCO3水溶液和水洗滌，脫水(Na2SO4)并真空濃縮。以硅膠柱色譜法用二氯甲烷∶乙酸乙酯溶劑體系(4∶1)洗脫，分離得0.3g(23.5%)熔點(diǎn)為135-137℃的磺酰胺Rf0.92(n-BuOH∶HOAc∶H2O＝4∶1∶1);
IR(KBr)3360m，3290m，1770vs，1655s，1515m，1320s，1135s，720scm-1;
1H NMR(DMSO-d6)δ3.56(2H，bs，CH2CO)，4.15-4.20(2H，m，NCH2)，4.85(1H，d，J 4.7Hz，C2H)，5.57(1H，dd，J 4.7及9.5 Hz，C3H)，7.25及7.38(10H，2 bs，2C6H5)，7.87-7.93(1H，m，SNH)，8.49(1H，d，J 9.5Hz，CONH)9.24(1H，bs，N1H)ppm;
分析C18H19N3O4S實(shí)測(cè)C 57.70，H 5.90，N 11.74，S 8.47%計(jì)算C 57.89，H 5.13，N 11.25，S 8.59%。
實(shí)施例6(2R，3R)1-(1′-羧基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-[(5′-甲基-異噁唑-3′-基)氨基-磺?；鵠-3-苯基乙酰氨基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷如實(shí)施例1中所述，使(5R，6R)6-苯基乙酰氨基青霉烷酸-亞砜-p-硝基芐酯(3.0g，6.2mMol)與N-氯代琥珀酰亞胺(1.0g，7.5mMol)進(jìn)行反應(yīng)，而后加入3-氨基-5-甲基-異噁唑(2.4g，25mMol)，并在5℃下將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。潷出甲苯溶液，用水洗滌，脫水并真空濃縮。得1.43g(2R，3R)1-(1′-p-硝基芐氧羰基-2′-甲基-丙-2′-烯基)-2-[5′-甲基-異噁唑-3′-基)氨基亞磺酰基]-3-苯乙酰亞氨基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷[熔點(diǎn)157-160℃;
1H NMR(CDCl3)δ1.93(3H，s，Me)，2.35(3H，s，Me-異噁唑)，3.61(2H，s，CH2CO)，4.94(1H，bs，NCHCO)，5.07及5.19(2H，2bs，＝CH2)，5.13(1H，d，J4.8Hz，C2H)，5.28(2H，bs，OCH2)，5.57(1H，bs，CH-異噁唑)，5.77(1H，dd，J 4.8及9.0Hz，C3H)，7.22(5H，bs，C6H5)，7.44(1H，d，J 9.0Hz，CONH)，7.49及8.21(4H，2d，J8.8Hz，C6H4NO2)ppm]，它在三乙胺及二氯甲烷中，經(jīng)攪拌轉(zhuǎn)化為(2R，3R)1-(1′-p-硝基芐氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-[(5′-甲基-異噁唑-3′-基)氨基亞磺酰基]-3-苯乙酰氨基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷[1H NMR(CDCl3)δ2.18及2.22(6H，2s，CMe2)，2.34(3H，s，Me-異噁唑)，3.61(2H，s，CH2CO)，5.11(1H，d，J 4.9Hz，C2H)，5.25(2H，s，OCH2)，5.64(1H，dd，J 5.0及8.4Hz，C3H)，5.63(1H，s，CH-異噁唑)，7.24(5H，s，C6H5)，7.26(1H，d，J 8.4 Hz，CONH)，7.47及8.18(4H，2d，J 8.5Hz，C6H4NO2)ppm]。
將所得的亞磺酰胺，如實(shí)施例1中所述，用H2O2氧化成(2R，3R)1-(1′-p-硝基芐氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-[5′-甲基-異噁唑-3′-基)氨基磺酰基-3-苯乙酰氨基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷。。
接著，將所得的磺酰胺溶于甲醇(25ml)，并在2.4巴壓力下，用10%披鈀炭(50mg)氫化2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，真空濃縮母液。使殘留物溶于二氯甲烷(20ml)及水(20ml)，添加NaHCO3)將pH值調(diào)至8.5。分離出水萃取物，用新鮮二氯甲烷振搖萃取，再加入一份二氯甲烷(15ml)，并添加鹽酸，將pH值調(diào)至2.2。分離出有機(jī)萃取物，脫水(Na2SO4)，過(guò)濾并真空蒸發(fā)。得0.14g(52.4%)產(chǎn)物。
Rf0.48(CH2Cl2∶MeOH＝3∶2)IR(KBr)3660-2300bm，2910m，1790s，1680bs，1620s，1465m，1270m，1165m，930w cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ1.93及2.07(6H，2s，CMe2)，2.35(3H，s，Me-異噁唑)，3.67(2H，s，CH2CO)，5.68(1H，d，J 5.2Hz，C2H)，6.0(1H，dd，J 5.2及9.3Hz，C3H)，6.12(1H，s，CH-異噁唑)，6.63(1H，d，J9.3Hz，CONH)，7.27-7.31(5H，m，C6H5)ppm。
實(shí)施例7(2R，3R)1-(1′-m-甲基芐氧羰基-2′-甲基-丙-2′-烯基)-2-[(5′-甲基-異噁唑-3′-基)氨基磺?；鵠-3-[(3′-o-氯代苯基-5′-甲基-異噁唑-4′-基)羧基酰氨基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷如實(shí)施例1中所述，使(5R，6R)6-(3′-o-氯代苯基-5′-甲基異噁唑-4-基)羧基酰氨基青霉烷酸-亞砜-m-甲基芐基酯(2.0g，3.6mMol)與N-氯代琥珀酰亞胺反應(yīng)，而后加入3-氨基-5-甲基異噁唑(1.1g，11mMol)，并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。過(guò)濾該混合物，用水(3×60ml)萃取母液，脫水(Na2SO4)，過(guò)濾并真空濃縮。制得1.92g(2R，3R)1-(1′-m-甲基-芐氧羰基-2′-甲基-丙-2′-烯基)-2-[5′-甲基-異噁唑-3′-基)氨基亞磺酰基]-3-[3′-o-氯代苯基-5′-甲基-異噁唑-4′-基)羧基酰氨基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷的立體異構(gòu)物混合物[Rf為0.40及0.26，在二氯甲烷乙酸乙酯(4∶1)中]。將該產(chǎn)物溶于二氯甲烷及甲酸，并如實(shí)施例1中所述，用H2O2氧化。將粗產(chǎn)物在硅膠柱上并經(jīng)用二氯甲烷乙酸乙酯溶劑混合液洗脫來(lái)進(jìn)行色譜分離。制得0.62g(44%)磺酰胺Rf0.55(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1);
IR(KBr)3405w，1795vs，1745s，1680vs，1620s，1520s，1465s，1385m，1340m，1265m，1160m，770m cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ1.79(3H，s，Me)，2.31(3H，s，苯基-Me)，2.35及2.72(6H，2s，2Me-異噁唑)4.85(1H，s，NCHCO)，4.90及5.10(2H，2s，＝CH2)，5.08及5.13(2H，ABq，J 120 Hz，OCH2)，5.44(1H，d，J 5.0 Hz，C2H)，5.95(1H，dd，J 5.0及9.6Hz，C3H)，6.04(1H，s，CH-異噁唑)，6.37(1H，d，J 9.6Hz，CONH)，7.01-7.26及7.41-7.55(8H，2m，2C6H4)ppm。
實(shí)施例8(2R)1-(1′-芐氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-芐基氨基磺酰基-3，3-二溴-4-氧代氮雜環(huán)丁烷使(5R)6，6-二溴青霉烷酸-亞砜-芐基酯(7.0g，15mMol)如實(shí)施例1所述那樣，與N-氯代琥珀酰亞胺進(jìn)行反應(yīng)，而后用芐胺(4ml，37.5mMol)使反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行。抽出反應(yīng)混合物，用水洗滌母液，脫水(Na2SO4)，過(guò)濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠柱上經(jīng)用二氯甲烷乙酸乙酯(6∶1)溶劑混合液洗脫進(jìn)行色譜分離，得3.08g(36%)(2R)1-(1′-芐氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-芐基氨基-亞磺?；?3，3-二溴-4-氧代氮雜環(huán)丁烷[1HNMR(CDCl3)d1.84及2.26(6H，2s，CMe2)，3.68-4.40(3H，m，SNHCH2)，5.07及5.24(2H，ABq，J 12 Hz，OCH2)，5.09(1H，s，C2H)，7.10-7.30(10H，m，2C6H5)ppm]，將其在氯仿中用m-氯代過(guò)苯酸(1.2g，6mMol)氧化。該反應(yīng)混合物在-10℃下攪拌20分鐘，接著在室溫下攪拌1小時(shí)。加入1M亞硫酸氫鈉溶液(36ml，6mMol)，分離出有機(jī)層，用水洗滌，脫水(Na2SO4)，過(guò)濾并真空濃縮。
使殘留物溶于二氯甲烷，并使之通過(guò)硅膠柱，制得2.1g(59%)熔點(diǎn)為120-122℃的白色結(jié)晶狀產(chǎn)物Rf0.88(CH2Cl2/EtOAc＝4∶1);
IR(KBr)3250vs，1780vs，1730vs，1640s，1444vs，1370b，1255s，1200s，1165vs，1055vs，755vs，700vs cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ2.09及2.28(6H，2s，CMe2)，4.09(2H，d，J 5.8Hz，NCH2-苯基)，4.63(1H，t，J 5.8Hz，SNH)，5.08及5.34(2H，ABq，J11.7Hz，OCH2)，5.32(1H，s，C2H)，7.29-7.35(10H，m，2C6H5)，ppm。
實(shí)施例9(2R)1-(1′-芐氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-[(5′-甲基-異噁唑-3′-基)-氨基-磺?；鵠-3，3-二溴-4-氧代氮雜環(huán)丁烷a)使(5R)6，6-二溴青霉烷酸-亞砜-芐基酯(7.0g，15mMol)如實(shí)施例1所述，與N-氯代琥珀酰亞胺反應(yīng)，接著，加入3-氨基-5-甲基-異噁唑(4.47g，45mMol)，并在20℃溫度下，將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。吸出沉淀物，使之干燥，將其溶于二氯甲烷(30ml)，并在20℃溫度下同三乙胺(1.5ml)一起攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用0.1N鹽酸(pH)值為1-2)及水洗滌，對(duì)有機(jī)萃取物脫水(Na2SO4)，過(guò)濾并真空濃縮。殘留物由1.85g(2R)1-(1′-芐氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-[(5′-甲基-異噁唑-3′-基)氨基-亞磺?；鵠-3，3-二溴-4-氧代氮雜環(huán)丁烷組成[熔點(diǎn)58-60℃;
Rf0.51(CH2Cl2∶EtOAc＝4∶1);1H NMR(CDCl3)δ1.88及2.13(6H，2s，CMe2)，2.31(3H，s，Me-異噁唑)，5.13(2H，s，OCH2)，5.56(1H，s，C2H)，5.67(1H，s，CH-異噁唑)，7.35(5H，s，C6H5)及8.32(1H，s，SNH)ppm]，
將其如實(shí)施例8中所述，用m-氯代過(guò)苯酸氧化。將粗產(chǎn)物在硅膠柱上，用二氯甲烷乙酸乙酯(4∶1)溶劑混合液洗脫來(lái)進(jìn)行色譜分離，得熔點(diǎn)為168-170℃的白色結(jié)晶狀產(chǎn)物(52.6%)Rf0.25(CH2Cl2∶EtOAc＝4∶1);
IR(KBr)3160m，1780vs，1765vs，1625s，1500s，1395vs，1383s，1220s，1175vs cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ2.06及2.15(6H，2s，CMe2)，2.37(3H，s，Me-異噁唑)，5.05(2H，s，OCH2)，5.70(1H，s，C2H)，6.07(1H，s，CH-異噁唑)，7.31(5H，s，C6H5)ppm。
b)將按上述方法制得的亞磺酰胺(0.85g，1.5mMol)溶于二氯甲烷(5ml)及甲酸(5ml)，并在沸點(diǎn)溫度下，在1小時(shí)時(shí)間內(nèi)，用H2O2(0.56ml)將其氧化。在冷卻后的反應(yīng)混合物中加入水，分離出有機(jī)層，用5%NaHCO3溶液及水振搖萃取，脫水(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。制得同方法a)中完全相同的產(chǎn)物。
實(shí)施例10(2R)1-(1′-羧基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-芐基氨基磺?；?3，3-二溴-4-氧代氮雜環(huán)丁烷在氮?dú)饬飨?，向用冰冷卻的三氯化鋁(0.4g，3mMol)二氯甲烷(15ml)懸浮液中，加入由(2R)1-(1′-芐氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-芐基氨基磺?；?3，3-二溴-4-氧代氮雜環(huán)丁烷(0.59g，1mMol)及苯甲醚(0.65g，6mMol)溶于二氯甲烷(15ml)所成的溶液，并在室溫下攪拌30分鐘。向該反應(yīng)溶液中摻加乙酸乙酯(15ml)及0.1N鹽酸(5ml)。分離兩層溶液，并用5%NaHCO3溶液(2×20ml)萃取乙酸乙酯層。再將各層分離開。水萃取物用0.1N鹽酸將pH值調(diào)至1，加入新鮮乙酸乙酯(20ml)，加入NaCl，并充分振搖。分離出乙酸乙酯層，再用飽和鹽溶液洗滌，接著，脫水并真空濃縮。得0.49g(98%)熔點(diǎn)為47-50℃的產(chǎn)物Rf0.66(EtOAc∶MeOH＝3∶1);
IR(Film)3300m，2960-2930m，1805vs，1700s，1625m，1425m，1350s，1160s cm-1;1H NMR(DMSO-d6)δ1.98及2.23(6H，2s，CMe2)，4.09及4.20(2H，ABX，J 5.7，6.0及15.2Hz，CH2Ph)，5.51(1H，s，C2H)，7.29-7.39(5H，m，C6H5)，8.49(1H，dd，J 5.7及6.0Hz，NH)，13.5(1H，b，COOH)ppm。
實(shí)施例11(2R)1-(1′-羧基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-芐基氨基磺?；?4-氧代氮雜環(huán)丁烷將(2R)1-(1′-芐氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-亞磺酸(3.23g，10mMol)溶于亞硫酰二氯(20ml)，并在25℃下，將該溶液攪拌1小時(shí)。減壓下，濃縮過(guò)量亞硫酰二氯，直至產(chǎn)生油狀殘留物，將殘留物溶于二氯甲烷(50ml)，將所成溶液冷至10℃，并在攪拌及冷卻條件下，加入5%芐胺的二氯甲烷溶液，直至pH值達(dá)7.0，并在該溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘。吸出所沉淀的芐胺鹽酸鹽，并用二氯甲烷洗滌之。母液中加入水(50ml)，用10%鹽酸使該混合物酸化至pH值為1.3，并使各層分離，有機(jī)層重又用水洗滌，用Na2SO4脫水并蒸發(fā)至干。得到Rf值為0.64及0.72(CH2Cl2∶EtOAc＝2∶1)的(2R)1-(1′-芐氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-芐基氨基亞磺酰基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷立體異構(gòu)體混合物(3.85g，93%)，用硅膠柱色譜法將該混合物分離。[Rf值為0.64的物質(zhì)IR(CH2Cl2)3020vs，2980s，1760vs，1700m，1415m，1260vs，1210s，1070m，900s，cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.95及2.24(6H，2s，CMe2)，3.11(1H，dd，J 5.0及15.3 Hz，αC3H)，3.39(1H，dd，J 2.6及15.3 Hz，βC3H)，4.0-4.3(3H，m，NHCH2)，4.77(1H，2d，J 2.6及5.0Hz，C2H)，5.08及5.29(2H，ABq，J 12.0 Hz，CH2苯基)，7.32(10H，s，2C6H5)ppm;[Rf-值為0.72的物質(zhì)IR(CH2Cl2)3025vs，2980s，1755vs，1700m，1420m，1260vs，1210s，1075m，900s cm-1;1H NMR(CDCl3)δ2.08及2.21(6H，2s，CMe2)，2.94及3.16(2H，2d，J 3.2及4.7Hz，βC3H及αC3H)，4.19(3H，b，NHCH2)，4.77(1H，dd，J 3.2及4.7Hz，C2H)5.06 und 5.28(2H，ABq，J 12.3 Hz，CH2苯基)，7.32(10H，s，2C6H5)ppm]。
使該亞磺酰胺(Sulfinamid)(1.65g，4mMol)如實(shí)施例5中所述，與高錳酸鉀反應(yīng)。經(jīng)短時(shí)間保持高錳酸鉀顏色不變后，反應(yīng)結(jié)束。經(jīng)在硅膠柱上以CH2Cl2∶EtOAc＝2∶1溶劑混合液洗脫進(jìn)行色譜分離后，制得1.32g(77%)(2R)1-(1′-芐氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-芐基氨基磺酰基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷。。
將所得磺酰胺(0.4g，1.16mMol)如實(shí)施例6所述，加以氫化及處理，得0.36g相應(yīng)酸Rf0.88(n-BuOH∶HAc∶H2O＝4∶1∶1);
IR(KBr)3260s，1760vs，1700s，1630m，1430m，1330s，1170s，1070m cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ2.09及2.26(6H，2s，CMe2)，3.17(2H，d，J 4.1HzC3H)，4.26(2H，s，NCH2)，4.98(1H，t，J 4.1Hz，C2H)，7.30(5H，s，C6H5)ppm。
實(shí)施例12(2R)2-芐基氨基磺酰基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷a)將(2R)1-(1′-甲氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-亞磺酸(5.0g，20mMol)溶于亞硫酰二氯(20ml)，并如實(shí)施例11中所述加以處理。制得Rf值為0.20及0.27(CH2Cl2∶EtOAc＝2∶1)的(2R)1-(1′-甲氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-芐基氨基亞磺?；?4-氧代氮雜環(huán)丁烷的立體異構(gòu)體混合物(5.4g，80.4%)，該混合物以色譜法在硅膠柱上予以分離[Rf值為0.2的物質(zhì)IR(CH2Cl2)3200-3300m，2930m，1760vs，1715s，1220s，1080s cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.99及2.23(6H，2s，CMe2)，3.17(1H，dd，J 5.0及15.2Hz，αC3H)，3.46(1H，dd，J 2.6及15.2 Hz，βC3H)，3.75(3H，s，OCH3)，4.15-4.30(1H，b，NH)，4.23(2H，s，CH2苯基)，4.92(1H，2d，C2H J 2.6及5.0Hz)，7.31(5H，s，C6H5)ppm;Rf-為0.27∶IR(CH2Cl2)3300m，2950m，1775vs，1720s，1360s，1220s，1080s cm-1;1H NMR(CDCl3)δ2.07及2.20(6H，2s，CMe2)，2.97(1H，dd，J 3.1及15.5Hz，βC3H)，3.25(1H，dd，J 5.0及15.5Hz，αC3H)，3.73(3H，s，OCH3)，4.15-4.33(1H，b，NH)，4.26(2H，s，CH2Ph)，4.83(1H，2d，J 3.1及5.0Hz，C2H)，7.32(5H，s，C6H5)ppm]。
使亞磺酰胺(3.36g，10mMol)如實(shí)施例5中所述，與高錳酸鉀反應(yīng)。在油狀產(chǎn)物(2.5g)中加入乙醚(30ml)，并在室溫下將所得的凝膠狀物質(zhì)攪拌8小時(shí)。吸出所沉淀的結(jié)晶狀產(chǎn)物，并用乙醚洗滌之。
熔點(diǎn).111-130℃;Rf0.10(Benzol∶EtOAc＝3∶1);
IR(KBr)3300vs，1790vs，1740vs，1430s，1330s，1300s，1120s，1070s cm-1;
1H NMR(DMSO-d6)δ2.96(3H，dd，J 2.1及15.2Hz，βC3H)，3.29(1H，dd，J 4.7及15.2Hz，αC3H)，4.23(2H，d，J 5.9Hz，NCH2)，4.71(1H，dd，J 2.1及4.7 Hz，C2H)，7.33(5H，s，C6H5)，7.96(1H，t，J 5.9Hz，SNH)，8.92(1H，s，N1H)ppm。
b)如實(shí)施例11中所述制備的(2R)1-(1′-芐氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-芐基氨基磺?；?4-氧代氮雜環(huán)丁烷，相似于方法a)，與高錳酸鉀反應(yīng)，制得完全相同的產(chǎn)物。
實(shí)施例13(2R)1-(1′-羧基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-[(5′甲基-異噁唑-3′-基)氨基磺?；鵠-4-氧代氮雜環(huán)丁烷將(2R)1-(1′-芐基氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-亞磺酸(3.23g，10mMol)溶于亞硫酰二氯(10ml)，將該溶液在25℃攪拌1小時(shí)。減壓下濃縮過(guò)量亞硫酰二氯，得油狀殘留物。將該殘留物溶于二氯甲烷(50ml)，加入3-氨基-5-甲基-異噁唑(2.94g，30mMol)，并室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物中摻入水(50ml)，并用10%鹽酸將pH值調(diào)整至1.5。分離各層。有機(jī)層再用水(50ml)洗滌。再向有機(jī)層摻入水(50ml)，并以飽和NaHCO3溶液調(diào)節(jié)pH值至8.0。分離各相，再用水洗滌有機(jī)層，用Na2SO4脫水，并蒸發(fā)至干。制得Rf值為0.29及0.35(CH2Cl2∶EtOAc＝2∶1)的(2R)1-(1′-芐氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-[(5′-甲基-異噁唑-3′-基)氨基亞磺酰基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷的立體異構(gòu)體混合物(3.8g，92.6%)，該兩種物質(zhì)以硅膠柱色譜法加以分離。。
在室溫下，將由亞磺酰胺(4.03g，10mMol)、m-氯代過(guò)苯酸(4.30g，25mMol)及乙酸乙酯(50ml)組成的溶液攪拌24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，滴入硫代硫酸鈉水溶液(15mMol)，并再攪拌30分鐘。用5%NaHCO3水溶液，將該反應(yīng)混合物的pH值調(diào)至8.5，并分離各層。水相以NaCl飽和，并用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。將匯集后的有機(jī)層用鹽水(30m洗滌，用Na2SO4脫水，并蒸發(fā)至干。制得鈉鹽形式的粗產(chǎn)物(3.5g，79%)。將粗產(chǎn)物溶于水，并用10%鹽酸溶液酸化至pH為2.0，得(2R)1-(1′-芐氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-[(5′-甲基-異噁唑-3′-基)氨基磺?；鵠-4-氧代氮雜環(huán)丁烷[熔點(diǎn)141-143℃(從乙醚中結(jié)晶出來(lái));
Rf0.40(CH2Cl2∶EtOAc＝2∶1);IR(KBr)3200s，1790vs，1720vs，1620s，1465s，1395s，1300s，1175s cm-1;1H NMR(CDCl3)δ∶2.02及2.14(6H，2s，CMe2)，2.37(3H，s，Me-異噁唑)，3.32(2H，d，J 3.5Hz，αC3H及βC3H)，5.10(2H，s，CH2Ph)，5.28(1H，t，J 3.5Hz，C2H)，6.10(1H，s，CH-異噁唑)，7.25(5H，s，C6H5)ppm.AnalC19H21N3O6S;GefC，54.21;H，5.34;N，9.96，S，8.23%;Ber.:C，54.41，H，5.05，N，10.02，S，7.64%]。
如實(shí)施例6中所述，將所得磺酰胺(419mg，1mMol)氫化，并加以處理。得227mg(69%)產(chǎn)物
Rf0.91(n-BuOH∶HAc∶H2O＝4∶1∶1);
IR(KBr)3600-3000b，3175s，1795s，1760s，1680vs，1620vs，1520m，1470vs，1400vs，1310s，1270m，1180vs，1080m，1045m，cm-1;
1H NMR(DMSO-d6)δ1.89及2.13(6H，2s，CMe2)，2.35(3H，s，Me-異噁唑)，3.21(1H，dd，J 1.8及15.3Hz，βC3H)，3.55(1H，dd，J 4.5及15.3Hz，αC3H)，5.34(1H，dd，J 1.8及4.5Hz，C2H)，6.07(1H，s，CH-異噁唑)，11.32(1H，bs，NH)，13.05(1H，b，COOH)ppm。
實(shí)施例14(2R)1-(1′-芐氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-[3′，4′-二甲基-異噁唑-5′-基)氨基磺?；鵠-4-氧代氮雜環(huán)丁烷將(2R)1-(1′-芐氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-亞磺酸(3.23g，10mMol)溶于亞硫酰二氯(10ml)。在25℃下，將該溶液攪拌1小時(shí)。減壓濃縮過(guò)量亞硫酰二氯，得油狀殘留物。使?jié)饪s后的殘留物溶于二氯甲烷(50ml)，加入5-氨基-3，4-二甲基-異噁唑(3.78g，30mMol)，并如實(shí)施例13中所述進(jìn)行處理。制得Rf值為0.31及0.38(CH2Cl2∶EtOAc＝2∶1)的(2R)1-(1′-芐氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-[3′，4′-二甲基-異噁唑-5′-基)氨基-亞磺?；鵠-4-氧代氮雜環(huán)丁烷立體異構(gòu)體混合物(3.20g，76.7%)，該混合物以硅膠柱色譜法進(jìn)行分離[Rf值為0.31的物質(zhì)IR(KBr)1790vs，1730m，1710s，1650s，1370m，1300m，1225vs，1100m cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.82，1.97，2.16，2.20(12H，4s，4Me)，3.17(1H，d，J 4.1Hz，α C3H)，3.45(1H，d，J 3.2Hz，βC3H)，5.04(1H，dd，J 3.2及4.1Hz，C2H)，5.24(2H，s，CH2Ph)，7.35(5H，s，C6H5)，7.87(1H，s，NH)ppm;Rf-值為0.38的物質(zhì)IR(KBr)1785vs，1730s，1700s，1650s，1370m，1300m，1230s，1100s cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.81，2.10，2.17，2.24(12H，4s，4Me)，3.09(1H，d，J 2.9Hz，βC3H)，3.34(1H，d，J 5.0Hz，αC3H)，5.05(1H，dd，J 2.9及5.0Hz，C2H)，5.20-5.30(3H，m，CH2苯基及NH)，7.35(5H，s，C6H5)，ppm]。
在室溫下，將由亞磺酰胺(4.17，10mMol)，m-氯代過(guò)苯酸(4.3g，25mMol)及乙酸乙酯(50ml)組成的溶液攪拌24小時(shí)，并如實(shí)施例13中所述加以處理。制得3.2g(70%)熔點(diǎn)為160℃的鈉鹽形式產(chǎn)物Rf0.44(EtOAc);
IR(CH2Cl2)1790vs，1730m，1365s，1220s，1170s，1070m cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.90，2.03，2.21，2.23(12H，4s，4Me)，3.29(2H，d，J 4.0Hz，αC3H及βC3H)，5.17(1H，t，J4.0Hz，C2H)，5.24(2H，s，CH2苯基)，7.35(5H，s，C6H5)ppm。
實(shí)施例15(2R)1-(1′-芐氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-[(2′-苯基-吡唑-3′-基)氨基磺酰基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷將(2R)1-(1′-芐氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-亞磺酸(10mMol)溶于亞硫酰二氯(3.23g，10mMol)，并如實(shí)施例13中所述，進(jìn)行處理，其中添加2-苯基-3-氨基吡唑(4.77g，30mMol)來(lái)代替3-氨基-5-甲基異噁唑。制得Rf值為0.44及0.50(CH2Cl2∶EtOAc＝2∶1)的(2R)1-(1′-芐氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-[(2′苯基-吡唑-3′-基)氨基亞磺?；鵠-4-氧代氮雜環(huán)丁烷立體異構(gòu)體的混合物(4.04g，86%)，將該混合物以硅膠柱色譜法進(jìn)行分離[Rf值為0.44的物質(zhì)IR(KBr)1780vs，1720s，1600m，1500s，1455m，1360m，1290m，1215vs，1080m cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.93及2.16(6H，2s，CMe2)，2.96(1H，dd，J 4.9及15.3Hz，αC3H)，3.07(1H，dd，J 2.5及15.3Hz，βC3H)，4.79(1H，dd，J 2.5及4.9Hz，C2H)，5.14(2H，s，CH2苯基)，6.22及7.57(2H，2d，J 1.9Hz，＝CH-CH＝)，7.26-7.45(10H，m，2C6H5)ppm;Rf-值為0.50的物質(zhì)IR(KBr)1780vs，1720s，1600m，1500s，1455m，1385m，1360m，1290m，1220s，1100s，1070m cm-1;1H NMR(CDCl3)δ2.01及2.13(6H，2s，CMe2)，2.80(1H，dd，J 2.3及15.5Hz，βC3H)，2.92(1H，dd，J 5.3及15.5Hz，αC3H)，4.80(2H，b，C2H)，5.09及5.18(2H，ABq，J12.4Hz，CH2苯基)，6.21及7.58(2H，2d，J 1.6 Hz＝CH-CH＝)，7.20-7.40(10H，m，2C6H5)ppm。
在室溫下，將由亞磺酰胺(4.64g，10mMol)、m-氯代過(guò)苯酸(4.3g，25mMol)及乙酸乙酯(50ml)組成的溶液攪拌24小時(shí)，并如實(shí)施例13中所述進(jìn)行處理。制得鈉鹽形式的產(chǎn)物3.4g(67%)Rf0.47(EtOAc);
IR(CH2Cl2)3340w，1785s，1725m，1700m，1500s，1390s，1360s，1290m，1215s，1170s，1075m cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ1.96及2.16(6H，2s，CMe2)，2.88(1H，dd，J 5.2及15.5Hz，αC3H)，3.00(1H，dd，J 2.3及15.5Hz，βC3H)，4.92(1H，dd，J 2.3及5.2，C2H)，5.07及5.18(2H，ABq，J 12.1Hz，CH2苯基)，6.20及7.56(2H，2d，J 1.7Hz＝CH-CH＝)，7.20-7.40(10H，m，2C6H5)ppm。
實(shí)施例16(2R，3R)1-(1′-m-甲基芐氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-[(5′-甲基-異噁唑-3′-基)氨基磺酰基]-3-[(3′-o-氯代苯基-5′-甲基-異噁唑-4′-基)羧基酰氨基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷將按實(shí)施例7所述方法制備的亞磺酰胺立體異構(gòu)混合物(2.24g)溶于二氯甲烷(10ml)，并在室溫下，同三乙胺(0.48ml)一起攪拌2小時(shí)。先用0.1N鹽酸(5ml)，再用水(10ml)進(jìn)行萃取，并將有機(jī)萃取物脫水(Na2SO4)，過(guò)濾并真空濃縮。制得產(chǎn)物2.23g(99.5%)，從中經(jīng)硅膠柱色譜法，以CH2Cl2∶EtOAc溶液混合液洗脫，得(2R，3R)1-(1′-m-甲基芐氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-[(5′-甲基-異噁唑-3′-基)氨基亞磺?；鵠-3-[(3′-o-氯代苯基-5′-甲基-異噁唑-4′-基)羧基酰氨基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷[Rf0.21(CH2Cl2∶EtOAc＝4∶1);熔點(diǎn)94-96℃;1H NMR(CDCl3)δ1.95und 2.22(6H，2s，CMe2)，2.33及2.35(6H，2s，2Me-I異噁唑)，2.77(3H，s，Me-苯基)，4.96(1H，d，J 4.5Hz，C2H)，5.13(2H，bs，OCH2)，5.61(1H，dd，J 4.5及8.5Hz，C3H)，5.72(1H，s，CH-異噁唑)，6.69(1H，d，J 8.5Hz，CONH)，7.04-7.55(8H，m，2C6H4)ppm]，接著將其按實(shí)施例1中所述，用H2O2氧化。以85.8%的收率制得該磺酰胺Rf0.55(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1);
IR(Film)3410w，3160vw，3070vw，1795vs，1735w，1685bs，1620s，1640m，1580bs，1420w，1300m，1270m，1220m，1170m，1120m，1060m，770m，740m cm-1;1H NMR(CDCl3)δ1.84及2.11(6H，2s，CMe2)，2.26及2.33(6H，2s，2Me-異噁唑)，2.72(3H，s，Me-苯基)，5.01(2H，bs，OCH2)，5.36(1H，d，J 5.0-Hz，C2H)，5.71-5.92(2H，m，C3H及CH-異噁唑)，6.41(1H，d，J 10Hz，CONH)，7.01-7.62(8H，m，2C6H4)ppm。
實(shí)施例17(2R，3R)1-(1′-羧基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-[(5′-甲基異噁唑-3′-基)氨基磺?；鵠-3-苯二酰亞氨基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷a)將按實(shí)施例4制得的(2R，3R)1-(1′-p-硝基芐氧羰基-2′-甲基-丙-2′-烯基)-2-[(5′-甲基-異噁唑-3′-基)氨基亞磺酰基]-3-苯二酰亞氨基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷溶于二氯甲烷，并同三乙胺一起攪拌，以此制得(2R，3R)1-(1′-p-硝基芐氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-[(5′-甲基-異噁唑-3′-基)氨基亞磺酰基]-3-苯二酰亞氨基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷[1H NMR(CDCl3)δ2.14(6H，bs，CMe2)，2.31(3H，s，Me-異噁唑)，5.08und5.23(2H，ABq，J 13.5Hz，OCH2)，5.58(1H，d，J 5.4Hz，C2H)，5.71(1H，bs，CH-異噁唑)，6.0(1H，d，J 5.4Hz，C3H)，7.45及8.16(4H，2d，J 9.0Hz，C6H4NO2)，7.70-7.94(4H，m，苯二酰亞氨基)ppm]，它在如實(shí)施例1中所述那樣用過(guò)氧化氫氧化時(shí)生成(2R，3R)1-(1′-p-硝基芐氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-[(5′-甲基-異噁唑-3′-基)氨基磺?；鵠-3-苯二酰亞氨基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷[Rf0.60(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1);IR(KBr)1790bs，1730vs，1615m，1520m，1465m，1385s，1350m，1290w cm-1;1H NMR(CDCl3)δ∶2.12及2.26(6H，2s，CMe2)，2.32(3H，s，Me-異噁唑)，5.21(2H，bs，OCH2)，5.73(1H，d，J 5.4Hz，C2H)，5.83(1H，d，J 5.4Hz，C3H)，6.05(1H，bs，CH-異噁唑)，7.50及8.18(4H，2d，J 9.0Hz，C6H4NO2)，7.60-7.86(4H，m，苯二酰亞氨基)ppm]。將該磺酰胺(840mg，1.38mMol)溶于甲醇(25ml)，氫化并如實(shí)施例6中所述加以處理。以室溫下攪拌有機(jī)萃取物，即沉淀出熔點(diǎn)為160-165℃的這種酸(490mg，75%)IR(KBr)3515m，3200m，1795s，1780s，1735vs，1685m，1625m，1525w，1475m，1415m，1390vs，1310w，1180m cm-1;
1H NMR(DMSO-d6)δ2.17(6H，s，CMe2)，2.27(3H，s，Me-異噁唑)，3.31(2H，bs，SNH，COOH，HOH)，5.68(1H，d，J 4.9Hz，C2H)，5.82(1H，d，J 4.9Hz，C3H)，5.89(1H，s，CH-異噁唑)，7.92(4H，s，苯二酰亞氨基)ppm。
b)將按實(shí)施例4制備的磺酰胺(0.63g)溶于二氯甲烷(10ml)，并在10℃中，同三乙胺(0.1g)一起攪拌5小時(shí)。經(jīng)硅膠柱色譜法，由濃縮后所得殘留物制得0.57g磺酰胺，它完全同上面a)中所述，并能經(jīng)氫解釋出該磺酸。
實(shí)施例18(2R，3R)1-(1′-p-硝基芐氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-[(5′-甲基-異噁唑-3′-基)氨基磺?；鵠-3氨基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷使按實(shí)施例17制備的磺酰胺與硫化鈉反應(yīng)，然后與二環(huán)己基碳酰亞胺反應(yīng)，接著再如Croat，Chem./Acta 49(1977)中所記載的那樣，與甲基肼反應(yīng)。得泡沫狀產(chǎn)物，它能產(chǎn)生水合茚三酮陽(yáng)性反應(yīng)Rf0.48(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)IR(KBr)1785s，1735m，1710m，1620m，1525s，1465w，1400w，1150s，1300w，1275w，1220m，1165m cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ2.13及2.25(6H，2s，CMe2)，2.39(3H，s，Me-異噁唑)，4.66(1H，d，J 5.2Hz，C2H)，5.21(1H，d，J 5.2Hz，C3H)，5.22及5.29(2H，ABq，J 12.8Hz，OCH2)，6.12(1H，s，CH-異噁唑)，7.49及8.22(4H，2d，J 8.5Hz，C6H4NO2)ppm。
實(shí)施例19(2R，3R)1-(1′-羧基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-甲基氨基磺?；?3-o-甲基-氨基羰基苯基碳酰胺基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷使(5R，6R)6-苯二酰亞胺基青霉烷酸-亞砜-p-硝基芐基酯(1.5g，3mMol)如實(shí)施例1中所述，與N-氯代琥珀酰亞胺(0.4g，3mMol)反應(yīng)，而后將反應(yīng)溶液冷至5℃，并加入甲胺(1ml)溶于甲苯(4ml)所成的溶液。在5℃下，將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，并真空濃縮之。將殘留物懸浮在二氯甲烷(15ml)中;吸出未溶解的那部分物質(zhì)，并真空濃縮母液。制得由1.53g(2R，3R)1-(1′-p-硝基芐氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-甲基氨基亞磺?；?3-o-甲基氨基羰基苯基碳酰氨基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷組成的立體異構(gòu)混合物。，將該混合物如實(shí)施例1中所述，用H2O2氧化。得1.23g(2R，3R)1-(1′-p-硝基芐氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-甲基氨基磺?；?3-o-甲基-氨基羰基苯基碳酰氨基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷[Rf0.81(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1);1H NMR(CDCl3)δ2.15及2.31(6H，2s，CMe2)，2.86(3H，d，J 4.5Hz，CONMe)，2.98(3H，d，J 4.9Hz，SO2NMe)，5.16(1H，d，J 4.9Hz，C2H)，5.31及5.38(2H，ABq，J 13.2Hz，OCH2)，5.94(1H，dd，J 4.9及10.4Hz，C3H)，6.38(1H，m，SO2NH)，6.97(1H，d，J 10.4Hz，CONH)，7.18(1H，q，J 4.9Hz，CONH)，7.44-7.52(4H，m，OCC6H4CO)，7.54及8.25(4H，2d，J 8.7Hz，C6H4NO2)ppm]，它通過(guò)如實(shí)施例17中所述的氫解，產(chǎn)生熔點(diǎn)為142℃(分解)的酸0.68g。
IR(KBr)3410m，3370m，3170m，2960m，1785vs，1720s，1680s，1615s，1600w，1560w，1515m，1440w，1415w，1375w，1330s，1315s，1285s，1210s，1185w，1155w，1080m，735m，700m cm-1;
1H NMR(DMSO-d6)δ2.01及2.19(6H，2s，CMe2)，2.64(3H，d，J 4.5Hz，CONMe)，2.75(3H，d，J 4.7Hz，SO2NMe)，5.24(1H，d，J 5.0Hz，C2H)，5.65(1H，dd，J 5.0及8.7Hz，C3H)，7.17(1H，q，J 4.7Hz，SO2NH)，7.48-7.56(4H，m，C6H4)，8.38(1H，q，J 4.5Hz，CONH)，9.07(1H，d，J，8.7Hz，CONH)ppm。
實(shí)施例20(2R，3R)1-(1′-羧基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-芐基氨基磺?；?3-苯基-乙酰氨基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷使(5R，6R)6-苯基乙酰氨基青霉烷酸-亞砜-p-硝基芐基酯(3.0g，6.2mMol)如實(shí)施例1中所述，同N-氯代琥珀酰亞胺(1.0g，7.5mMol)進(jìn)行反應(yīng)，而后加入芐基胺(1.3ml，12.4mMol)，并在5℃下，將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。潷析甲苯溶液，用水洗滌，脫水并真空濃縮之。添加乙酸乙酯，制得(2R，3R)1-(1′-p-硝基芐氧羰基-2′-甲基-丙-2′-烯基)-2-芐基氨基-亞磺酰基-3-苯基-乙酰氨基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷，將其吸收(1.82g)，用三乙胺溶于二氯甲烷所成的溶液使之異構(gòu)化，變成(2R，3R)1-(1′-p-硝基芐氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-芐基-氨基-亞磺?；?3-苯基乙酰氨基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷(1.66g)，并用H2O2如實(shí)施例1中所述，將其氧化。得(2R，3R)1-(1′-p-硝基芐氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-芐基氨基磺酰基-3-苯基乙酰氨基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷(1.57g)Rf0.60(CH2Cl2′EtOAc＝4∶1);[1H NMR(CDCl3)δ2.06及2.24(6H，2s，CMe2)，3.59-3.98(5H，m，CH2CO，SNHCH2)，4.67(1H，d，J 5.0Hz，C2H)5.21(2H，bs，OCH2)，5.73(1H，dd，J 5.0及10.3Hz，C3H)，6.68(1H，d，J 10.3Hz，CONH)，7.00-7.36(10H，m，2C6H5)，7.42und8.19(4H，2d，J 8.8Hz，C6H4NO2)ppm]，接著將其如實(shí)施例6中所述，加以氫化。分離出0.91g產(chǎn)物
Rf0.38(CH2Cl2∶MeOH＝4∶1);
IR(Film)3500-2300bm，1785s，1740-1600bs，1525m，1340s，1270m，1210m，1160s，1070m，740m，705s cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ2.07及2.25(6H，2s，CMe2)，3.56及3.64(2H，ABq，J 14.8Hz，CH2CO)，3.98-4.02(3H，m，SNHCH2)，4.94(1H，d，J 5.2Hz，C2H)，5.84(1H，dd，J 5.2及10.3 Hz，C3H)6.77(1H，d，J 10.3Hz，CONH)，7.11-7.37(10Hm，2C6H5)ppm。
實(shí)施例21(2R，3R)1-(1′-羧基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-甲基氨基磺?；?3-苯基乙酰氨基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷使(5R，6R)6-苯基乙酰基青霉烷酸-亞砜-p-硝基芐基酯(3.0g，6.2mMol)與N-氯代琥珀酰亞胺(1.0g，7.5mMol)，如實(shí)施例1所述那樣進(jìn)行反應(yīng)，而后加入甲基胺(1ml)，并將反應(yīng)混合物在5℃下攪拌2小時(shí)。吸出沉淀物，用水洗滌母液，脫水并真空濃縮。硅膠柱色譜分離得到(2R，3R)1-(1′-p-硝基芐氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-甲基-氨基-亞磺?；?3-苯基乙酰氨基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷(1.63g)1H NMR(CDCl3)δ2.12及2.26(6H，2s，CMe2)，2.47(3H，d，J 5.4Hz，NMe)，3.63(2H，ABq，J 14.9Hz，CH2CO)，4.68(1H，d，J 5.0Hz，C2H)，5.28(2H，s，OCH2)，5.80(1H，dd，J 5.0及9.9Hz，C3H)，7.19(1H，d，J 9.9Hz，CONH)，7.26-7.38(5H，m，C6H5)，7.50及8.24(4H，2d，J 8.7Hz，C6H4NO2)ppm]，
接著如實(shí)施例1中所述，用H2O2將其氧化。得(2R，3R)1-(1′-p-硝基芐氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-甲基氨基-磺?；?3-苯基-乙酰氨基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷(0.98g)[IR(KBr)3460-3140bw，1785s，1730m，1700-1675bm，1610w，1525s，1350s，1220m，1155m，1070m，850w cm-1;1H NMR(CDCl3)δ2.09及2.26(6H，2s，CMe2)，2.46(3H，d，J 5.0Hz，NMe)，3.17(1H，q，J 5Hz，SNH)，3.55及3.69(2H，ABq，J 14.5Hz，CH2CO)，4.97(1H，d，J 5.0Hz，C2H)5.27及5.33(2H，ABq，J 13.2Hz，OCH2)，5.80(1H，dd，J，5.2及10.3Hz，C3H)，6.58(1H，d，J 10.3Hz，CONH)，7.32-7.51(5H，m，C6H5)，7.50及8.23(4H，2d，J 8.7Hz，C6H4NO2)ppm]。
將所得的磺酰胺如實(shí)施例6中所述，加以氫代，并分離經(jīng)氫化而產(chǎn)生的酸(0.43g)IR(KBr)3660-2440bm，1785s，1740-1620bm，1335m，1160m，1075w，740w，705w cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ2.07及2.25(6H，2s，CMe2)，2.53(3H，d，J 4.5Hz，NMe)，3.63(2H，ABq，J 15.1Hz，CH2CO)，4.16(1H，m，SNH)，5.24(1H，d，J 5.2Hz，C2H)，5.88(1H，dd，J 5.2及10.3Hz，C3H)，6.84(1H，d，J 10.3Hz，CONH)，7.26-7.40(5H，m，C6H5)ppm。
實(shí)施例22(2R，3R)1-(1′-羧基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-[(5′-甲基-異噁唑-3-基)氨基磺酰基]-3-苯氧基乙酰氨基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷使(5R，6R)6-苯氧基乙酰氨基青霉烷酸-亞砜-p-硝基芐基酯(5.0g，10mMol)與N-氯代琥珀酰亞胺(1.7g，13mMol)如實(shí)施例1所述進(jìn)行反應(yīng)，而后加入3-氨基-5-甲基-異噁唑(4.1g，40mMol)，并在0℃下，將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。潷析甲苯溶液，用水洗滌，脫水，并真空濃縮。得由(2R，3R)1-(1′-p-硝基芐氧羰基-2′-甲基-丙-2′-烯基)-2-[(5′-甲基-異噁唑-3′-基)氨基亞磺?；鵠-3-苯氧基乙酰氨基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷組成的立體異構(gòu)體混合物(5.0g;83.6%)[占大部分的立體異構(gòu)體，熔點(diǎn)為196-198℃;
IR(KBr)3310w，1775s，1755m，1665m，1625m，1520s，1350s，1240m，1170m，1100s，915w，855w，755w cm-1;1H NMR(CDCl3)δ2.02(3H，s，Me)，2.25(3H，s，Me-異噁唑)，4.45及4.54(2H，ABq，J 15.1，OCH2CO)，5.07(1H，bs，NCHCO)，5.07及5.19(2H，2bs＝CH2)，5.39(1H，d，J 5.1Hz，C2H)，5.35(2H，bs，OCH2)，5.76(1H，bs，CH-異噁唑)，5.85(1H，dd，J 5.0及9.0Hz，C3H)，6.91-7.36(5H，m，C6H5)，7.49(1H，d，CONH)，7.49及8.21(4H，2d，J 8.8Hz，C6H4NO2)ppm]。
所得立體異構(gòu)體混合物用H2O2如實(shí)施例1中所述那樣予以氧化，并用三乙胺溶于二氯甲烷所成的溶液，使之異構(gòu)化，而后制得3.5g(68.2g)(2R，3R)1-(1′-p-硝基芐氧羰基-2′-甲基-丙-1′-烯基)-2-(5′-甲基-異噁唑-3′-基)氨基磺?；?3-苯氧基乙酰氨基-4-氧代氮雜環(huán)丁烷[Rf0.67 CH2Cl2∶MeOH＝9∶1);IR(KBr)3410-2700m，1795s，1735m，1700s，1620m，1525s，1500m，1465m，1400m，1355s，1300m，1220s，1165m，1065-1110m cm-1;1H NMR(CDCl3)δ2.11及2.20(6H，2s，CMe2)，2.24(3H，s，Me-異噁唑)，4.35及4.50(2H，ABq，J 15.1Hz，OCH2CO)，5.26(2H，s，OCH2)，5.59(1H，d，J 5.2Hz，C2H)，6.00(1H，s，CH-異噁唑)，6.03(1H，dd，J5.2及10.5Hz，C3H)，6.90-7.35(5H，s，OC6H5)，7.52及8.22(4H，2d，J 8.8Hz，C6H4NO2)ppm]。
接著，使所得的磺酰胺(0.56g，0.91mMol)進(jìn)行如實(shí)施例6中所述的氫解，并分離出0.23g(52.5%)產(chǎn)物Rf值為0.35(CH2Cl2∶MeOH＝1.5∶1.0)IR(KBr)3600-2400bm，1795s，1700bs，1620m，1500-1550s，1235s，1170s，1065-1090m，940m cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ2.05及2.19(6H，2s，CMe2)，2.27(3H，s，Me-異噁唑)，4.50及4.59(2H，ABq，J 15.0Hz，OCH2CO)，5.78(1H，d，J 4.8Hz，C2H)，6.09(1H，dd，J 4.8及10.5Hz，C3H)，6.23(1H，s，CH異噁唑)，6.91-7.40(5H，m，OC6H5)，7.78(1H，d，J 10.5Hz，CONH)ppm。
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ所示的4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-磺酰胺及其鹽， 式中各基團(tuán)的含義如下R1為氫、鹵素，R2為氫、鹵素、NH2、苯基-CH2CONH、苯基OCH2CONH、苯二酰亞氨基、o-MeNHCOC6H4CONH、異噁唑基羰基氨基，R3為氫、Me2C=C-COOMe、H2C=C(Me)-CH-COOMe、Me2C=C-COOCH2苯基、H2C=C(Me)-CH-COOCH2C6H4NO2-p、Me2C=C-COOCH2C6H4NO2-p、Me2C=C-COOCH2C6H4Me-m、H2C=C(Me)-CH-COOCH2C6H4Me-m、Me2C=C-COOH，R4為氫或鈉，以及R5為氫、烷基、芐基或一個(gè)雜環(huán)，例如異噁唑、吡唑。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為氫，R2為氫，R3為Me2C＝C-COOCH2苯基，R4為氫，以及R5為苯基-CH2。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為氫，R2為氫，R3為Me2C＝C-COOCH2苯基，R4為鈉，以及R5為苯基-CH2。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為氫，R2為氫，R3為氫，R4為氫，以及R5為苯基-CH2。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為氫，R2為氫，R3為Me2C＝C-COOCH2苯基，R4為氫，以及R5為苯基-CH2。
6.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為氫，R2為溴，R3為Me2C＝C-COOCH2苯基，R4為氫，以及R5為苯基-CH2。
7.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為溴，R2為溴，R3為Me2C＝C-COOCH2苯基，R4為氫，以及R5為苯基-CH2。
8.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為溴，R2為溴，R3為Me2C＝C-COOCH2苯基，R4為鈉，以及R5為苯基-CH2。
9.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為氫，R2為氫，R3為Me2C＝C-COOCH2苯基，R4為氫，以及R5為5-甲基-異噁唑-3-基。
10.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為氫，R2為氫，R3為Me2C＝C-COOCH2苯基，R4為鈉，以及R5為5-甲基-異噁唑-3-基。
11.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為溴，R2為溴，R3為Me2C＝C-COOCH2苯基，R4為氫，以及R5為5-甲基-異噁唑-3-基。
12.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為氫，R2為氫，R3為Me2C＝C-COOCH2苯基，R4為鈉，以及R5為3，4-二甲基異噁唑-5-基。
13.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為氫，R2為氫，R3為Me2C＝C-COOCH2苯基，R4為鈉，以及R5為3，4-二甲基異噁唑-5-基。
14.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為氫，R2為氫，R3為Me2C＝C-COOCH2苯基，R4為氫，以及R5為2-苯基-吡唑-3-基。
15.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為氫，R2為氫，R3為Me2C＝C-COOCH2苯基，R4為鈉，以及R5為2-苯基-吡唑-3-基。
16.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為氫，R2為苯基-OCH2CONH，R3為Me2C＝C-COOCH2苯基，R4為氫，以及R5為苯基-CH2。
17.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為氫，R2為苯基-OCH2CONH，R3為H2C＝C(Me)CH-COOMe，R4為氫，以及R5為5-甲基-異噁唑-3-基。
18.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為氫，R2為苯基-OCH2CONH，R3為Me2C＝C-COOMe，R4為氫，以及R5為5-甲基-異噁唑-3-基。
19.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為氫，R2為苯二酰亞氨基，R3為H2C＝C(Me)-CH-COOCH2C6H4NO2-p，R4為氫，以及R5為5-甲基-異噁唑-3-基。
20.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為氫，R2為苯二酰亞氨基，R3為Me2C＝C-COOCH2C6H4NO2-p，R4為氫，以及R5為5-甲基-異噁唑-3-基。
21.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為氫，R2為苯基-CH2CONH，R3為氫，R4為氫，以及R5為苯基-CH2。
22.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為氫，R2為苯基-CH2CONH，R3為Me2C＝C-COOCH2C6H4NO2-p，R4為氫，以及R5為5-甲基-異噁唑-3-基。
23.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為氫，R2為苯基-CH2CONH，R3為Me2C＝C-COONH，R4為氫，以及R5為5-甲基-異噁唑-3-基。
24.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為氫，R2為氫，R3為Me2C＝C-COOH，R4為氫，以及R5為苯基-CH2。
25.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為氫，R2為3-o-氯苯基-5-甲基-異噁唑-4-基，R3為H2C＝C(Me)-CH-COOCH2C6H4Me-m，R4為氫，以及R5為5-甲基-異噁唑-3-基。
26.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為氫，R2為3-o-氯苯基-5-甲基-異噁唑-4-基，R3為Me2C＝C-COOCH2C6H4Me-m，R4為氫，以及R5為5-甲基-異噁唑-3-基。
27.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為氫，R2為苯二酰亞氨基，R3為Me2C＝C-COOCH，R4為氫，以及R5為5-甲基-異噁唑-3-基。
28.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為氫，R2為氨基，R3為Me2C＝C-COOCH2C6H4NO2-p，R4為氫，以及R5為5-甲基-異噁唑-3-基。
29.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為氫，R2為o-MeNHCOC6H4CONH，R3為Me2C＝C-COOCH2C6H4NO2-p，R4為氫，以及R5為甲基。
30.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為氫，R2為o-MeNHCOC6H4CONH，R3為H2C＝C(Me)-CH-COOCH2C6H4NO2-p，R4為氫，以及R5為甲基。
31.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為氫，R2為o-MeNHCOC6H4CONH，R3為Me2C＝C-COOH，R4為氫，以及R5為甲基。
32.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為氫，R2為苯基-CH2CONH，R3為Me2C＝C-COOH，R4為氫，以及R5為苯基-CH2。
33.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為氫，R2為苯基-CH2CONH，R3為Me2C＝C-COOCH2C6H4NO2-p，R4為氫，以及R5為苯基-CH2。
34.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為氫，R2為苯基-CH2CONH，R3為Me2C＝C-COOCH2C6H4NO2-p，R4為氫，以及R5為甲基。
35.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為氫，R2為苯基-CH2CONH，R3為Me2C＝C-COOH，R4為氫，以及R5為甲基。
36.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為氫，R2為氫，R3為Me2C＝C-COOH，R4為氫，以及R5為5-甲基-異噁唑-3-基。
37.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為溴，R2為溴，R3為Me2C＝C-COOH，R4為氫，以及R5為苯基-CH2。
38.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1為氫，R2為苯基-OCH2CONH，R3為Me2C＝C-COOH，R4為氫，以及R5為5-甲基-異噁唑-3-基。
39.制備通式Ⅰ所示4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-磺酰胺及其鹽的方法，式中各基團(tuán)的含義同權(quán)利要求1所述，其特征在于，使通式Ⅱ所示的4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-亞磺酰胺， 其中R1為氫或鹵素，R2為氫、鹵素、苯基CH2CONH、苯基OCH2CONH、苯二酰亞氨基、o-MeNHCOC6H4CONH、異噁唑基羰基氨基，R3為Me2C＝C-COOMe、H2C＝C(Me)-CH-COOMe、Me2C＝C-COOCH2苯基、H2C＝C(Me)-CH-COOCH2C6H4NO2-p、Me2C＝C-COOCH2C6H4NO2-p、Me2C＝C-COOCH2C6H4Me-m、H2C＝C(Me)-CH-COOCH2C6H4Me-m，R4為氫，以及R5為氫、烷基、芐基或一個(gè)雜環(huán)如異噁唑、吡唑，在有機(jī)化學(xué)已知的氧化反應(yīng)中通用的氧化劑如過(guò)氧化氫、過(guò)乙酰乙酸、m-氯代過(guò)苯甲酸及高錳酸鉀存在下，在一種酸性或中性的水或水-有機(jī)介質(zhì)中，在0-100℃的溫度下進(jìn)行氧化，接著以常規(guī)方法解離保護(hù)基團(tuán)，處理反應(yīng)混合物，并分離產(chǎn)物。
40.權(quán)利要求1所述化合物在β-內(nèi)酰胺類似物，尤其是雙環(huán)體系的合成中作為中間化合物的應(yīng)用。
41.權(quán)利要求1所述化合物作為制造抗菌治療制劑的有效物質(zhì)的應(yīng)用。
全文摘要
通式I所示的4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-磺酰胺及其鹽，其制備方法及其在β-內(nèi)酰胺類似物合成中作為中間化合物的應(yīng)用或作為制造抗菌治療制劑的有效物質(zhì)的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/395GK1099750SQ9311736
公開日1995年3月8日 申請(qǐng)日期1993年9月8日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月8日
發(fā)明者科瓦策維克·邁斯, 赫賴克·居里·J, 曼迪克·佐拉, 盧基克·艾倫納, 托米克·米爾加納, 布里克·辛卡 申請(qǐng)人:普利瓦貿(mào)易有限公司, 普利瓦公司