專利名稱:呋喃并苯基異唑衍生物的制備方法
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的新的呋喃并苯基異噁唑衍生物
(其中R1，R2，R3和R4可以相同也可以不同，代表氫原子，囟原子或具有1～4碳原子的低級烷基基團;R5是羥甲基基團，羧基基團或具有1-3碳原子的低級烷氧羰基基團;X是硫原子或-CH＝CH-基團)，及當(dāng)R5是羧基基團時該衍生物的無毒鹽。
通式(Ⅰ)的衍生物及其它無毒鹽具有降壓，促尿酸尿和利尿的效能因此它們可作為高尿酸血，浮腫和高血壓的治療藥物。如同本發(fā)明的化合物，有些利尿劑即具有促尿酸尿又具有利尿效能，它們是氧乙酸類化合物，典型代表是噻吩酸。(美國專利3758506)。
象本發(fā)明這樣具有促尿效能的已知利尿劑是苯氧乙酸其典型代表是噻吩酸。(美國專利3758506)。
通常的利尿降壓劑一般廣泛地用于治療高血壓但它們很易引起高尿酸血付作用。此外，高血壓經(jīng)常由于高尿酸血而被加劇，而高尿酸血的許多情況則被認(rèn)為是由于尿酸排泄的紊亂而致。因此在醫(yī)藥領(lǐng)域急需發(fā)展一種具有促尿酸尿效能的利尿劑。如上所述，噻吩酸被認(rèn)為是一種潛在的具有促尿效能的利尿劑，但在許多國家它的銷售和開發(fā)一直是處于停滯狀態(tài)的，這是由于作為付作用它很可能引起肝的不正常。
經(jīng)過長期的努力克服了上述缺點，本發(fā)明的發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)通式(Ⅰ)的呋喃并苯基異噁唑衍生物具有促尿酸尿和利尿效能并且對肝的付作用也很小。根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明得以實現(xiàn)。
在通式(Ⅰ)的化合物中囟原子可以是氯，溴或氟原子，低級烷基基團可以是具有1-4碳原子的直鏈或支鏈烷基基團。當(dāng)R5是羧基基團時，本發(fā)明的化合物可以與堿生成鹽。這些鹽是藥學(xué)上可接受的鹽，如堿金屬鹽，堿土金屬鹽，胺鹽和取代的胺鹽。這些鹽更具體的實例是鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽、鎂鹽，銨鹽，低級烷基胺鹽和乙醇胺鹽。
根據(jù)本發(fā)明，通式(Ⅰ)的呋喃并苯基異噁唑衍生物是新的，可通過下述方法來制備，該方法包括首先在惰性溶劑中將通式(Ⅱ)的化合物與堿反應(yīng)然后以一般的方法任意水解反應(yīng)產(chǎn)物
(其中R1至R5和X如通式(Ⅰ)所定義;Y是囟原子)。
可用于將通式(Ⅱ)的化合物制備成通式(Ⅰ)化合物的惰性溶劑包括水，醚類，醇類，烴類和芳香烴類，對質(zhì)子有惰性的極性溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜?？墒褂玫膲A是氫化物，堿金屬的醇鹽和氫氧化物如鈉和鉀。反應(yīng)溫度可在0-150°內(nèi)選擇。
根據(jù)本發(fā)明，通式(Ⅰ)的化合物包括通式(Ⅰa)所代表的那些化合物其中通式(Ⅰ)中的R5是羥甲基基團?？赏ㄊ綄⑦^酸與通式(Ⅲ)的化合物反應(yīng)來制備這些化合物。如果需要可用氧化劑來氧化通式(Ⅰa)的化合物，以此來制備通式(Ⅰb)的化合物，其中在通式(Ⅰ)中R5是羧基基團，這些化合物也被包括在通式(Ⅰ)的化合物范圍之內(nèi)
(其中R1，R2，R3，R4和X如通式(Ⅰ)所定義)。
可用于制備通式(Ⅰa)化合物的過酸實例包括m-氯過苯甲酸，過苯甲酸和過乙酸。適宜的氧化劑是金屬氧化物如鉻和錳。用于制備通式(Ⅰa)或(Ⅰb)化合物的反應(yīng)溫度和溶劑與將通式(Ⅱ)化合物轉(zhuǎn)化為通式(Ⅰ)化合物的相同。
其中R5是低級烷氧基羰基基團的本發(fā)明通式(Ⅰ)的化合物可用常規(guī)方法通過酯化其中R5是羧基基團的化合物(Ⅰb)來制備。
下述試驗證明了本發(fā)明化合物的利尿和促尿酸尿的效能。
方法將已餓了24小時的7周大的Wistar-Imaichi大鼠分為4或5只一組，每組動物的排尿量大至相等。強制排尿后使大鼠口服懸浮在含有3%阿拉伯膠的生理鹽水中的試驗化合物，其劑量為每公斤體重25毫升。本發(fā)明化合物的典型服用量是100毫克/公斤。對照組的大鼠僅服用含3%阿拉伯膠的生理鹽水。將動物關(guān)在單獨的代謝室內(nèi)然后在服用試驗化合物6小時或24小時內(nèi)收集每只動物所排泄的尿。強制性地使動物將尿排入測定管進行直接定容，計算每公斤動物體重的尿量。通過尿酸酶-觸酶法測定尿中所排泄出的尿酸量。
結(jié)果從下表可直接看出本發(fā)明化合物具有有效的利尿和促尿酸尿效能，該效能與時間和劑量有關(guān)。表中所列的化合物號是說明書中具體實施例的號。
下述實施例進一步說明要求保護的化合物，但其并不限定本發(fā)明。
實施例1在攪拌條件下逐漸向在二氯甲烷(500毫升)中的7-烯丙基-6-羥基-3-苯基-1，2-苯基異噁唑(17.5克)冰冷的溶液內(nèi)加入m-氯過苯甲酸(20.8克)，將混合物回流4小時。冷卻混合物，加入水和2N的氫氧化鈉水溶液(80毫升)，然后用二氯甲烷提取。用水洗滌二氯甲烷層，干燥。蒸去溶劑，得到18克7，8-二氫-3-苯基呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基異噁唑-7-甲醇。熔點107-109℃。該化合物質(zhì)譜的m/e(質(zhì)荷比)是267。
實施例2將通過實施例1制備所得的5.5克7.8-二氫-3-苯基呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基異噁唑-7-甲醇溶于200毫升丙酮中。向攪拌著的溶液內(nèi)滴加入氧化鉻(Ⅵ)(10克)，水(20毫升)和濃硫酸(16克)的混合物，然后將該溶液靜置過夜。通過抽濾過濾出不溶物。蒸發(fā)掉丙酮，向剩余物內(nèi)加入水，用乙酸乙酯提取混合物。用水洗滌乙酸乙酯層并干燥，然后蒸去溶劑。用乙腈重結(jié)晶剩余物得到2.5克7.8-二氫-3-苯基呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基異噁唑-7-羧酸。熔點219-220℃。該化合物質(zhì)譜的m/e是281。
實施例3將以實施例1的方法制得的10克7.8-二氫-3-苯基呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基異噁唑-7-甲醇溶于300毫升二氯甲烷中。在攪拌條件下向冰冷的溶液內(nèi)加入9克磺酰氯。然后在室溫下攪拌混合物8小時。蒸去溶劑后用柱色譜提純所得剩余物，以二氯甲烷為洗脫劑。得到3.3克5-氯-7，8-二氫-3-苯基呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基異噁唑-7-甲醇。將該化合物(3.3克)溶于100毫升丙酮中，向該化合物內(nèi)滴加入4克氧化鉻(Ⅵ)，6毫升水和5.9克濃硫酸的混合物，在室溫下將該混合物攪拌2.5小時。以吸濾法濾出不溶物。蒸去丙酮后向剩余物內(nèi)加入水，以乙醚提取該混合物。用水洗滌乙醚層并干燥，然后蒸去溶劑。用乙腈重結(jié)晶剩余物得到1克5-氯-7，8-二氫-3-苯基呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基異噁唑-7-羧酸。熔點221-224℃。該化合物質(zhì)譜的m/e是315。
實施例4將以實施例1的方法制備的7.2克7.8-二氫-3-苯基呋喃[2，3-g]-1，2-苯基異噁唑-7-甲醇，35毫升乙酸酐和160毫升苯的混合物回流5小時。真空蒸去溶劑后將剩余物溶于200毫升二氯甲烷中，向攪拌液內(nèi)緩慢地加入4.8克溴。然后繼續(xù)在室溫下攪拌10小時，蒸去溶劑。用柱色譜提純剩余物以二氯甲烷為洗脫劑得到1.6克7-乙氧基甲基-5-溴-7，8-二氫-3-苯基呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基異噁唑。將1.5克該化合物與30毫升乙醇，10毫升2N的氫氧化鈉水溶液混合，然后回流10分鐘。冷卻后加入15毫升2N鹽酸以酸化混合物。向混合物內(nèi)加入水，過濾以回收所生成的結(jié)晶。用水洗滌結(jié)晶，得到0.9克的5-溴-7，8-二氫-3-苯基呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基異噁唑-7-甲醇。熔點164-165℃。該化合物質(zhì)譜的m/e是345和347。
實施例5將以實施例4的方法制得的0.7克5-溴-7，8-二氫-3-苯基呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基異噁唑-7-甲醇溶于50毫升丙酮中。向攪拌液內(nèi)滴加入1克氧化鉻(Ⅵ)3毫升水和1.4克濃硫酸的混合物，在室溫下攪拌該混合物6小時。以吸濾法過濾出不溶物。蒸去丙酮后向剩余物內(nèi)加入水，用乙醚提取混合物，用水洗滌乙醚層并干燥。蒸去溶劑后用丙酮一水重結(jié)晶剩余物得到0.4克5-溴-7，8-二氫-3-苯基呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基異噁唑-7-羧酸。熔點241.5-243.5℃(分解)。
元素分析C16H10BrNO4的計算值(%)C53.36;H.2.80;N.3.89;計算值C.56.66;H.2.89;N.3.73。
實施例6在90-100℃將5-苯甲?；?4，7-二氯-2，3-二氫苯并[b]呋喃-2-羧酸(2.5克)，鹽酸羥胺(5.2克)和吡啶(50毫升)的混合物攪拌18小時。冷卻后用鹽酸酸化混合物，用乙醚提取。蒸去乙醚，加入苯與剩余的水共沸蒸餾以除去水，得到2.6克4，7-二氯-2，4-二氫-5(x-羥基亞氨基芐基)苯并[b]呋喃-2-羧酸。將2.6克該化合物溶于20毫升無水二甲基甲酰胺中，在攪拌條件下向該冰冷的溶液內(nèi)逐漸加入0.9克60%的氫化鈉。然后繼續(xù)在室溫下攪拌7小時，混合物靜置過夜。加入水后用鹽酸酸化，乙醚提取。用水洗滌乙醚層并干燥。蒸去溶劑，用乙腈-苯重結(jié)晶剩余物得到0.9克5-氯-7，8-二氫-3-苯基呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基異噁唑-7-羧酸。該化合物的物理數(shù)據(jù)與實施3所得產(chǎn)物相同。
實施例7以相同于實施例6的方法處理4克4，7-二氯-2，3-二氫-5-(2-甲基苯甲?；?苯并[b]呋喃-2-羧酸得到1克5-氯-7，8-二氫-3-(2-甲基苯基)呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基異噁唑-7-羧酸。熔點192-195℃(用乙腈-水重結(jié)晶)。該化合物質(zhì)譜的m/e是329。
實施例8以1.6克4，7-二氯-2，3-二氫-5-(2-噻吩甲酰)苯并[b]-呋喃-2-羧酸為原料，重復(fù)實施例6的過程得到0.4克5-氯-7，8-二氫-3-(2-噻吩基)呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基異噁唑-7-羧酸。熔點249-251℃(分解;從丙酮-水中重結(jié)晶)。該化合物質(zhì)譜的m/e是321。
實施例9在攪拌條件下向冰冷的7-烯丙基-6-羥基-5-甲基-3-苯基-1，2-苯基異噁唑(4，5克)二氯甲烷(200毫升)溶液內(nèi)逐漸滴加入7.6克m-氯過苯甲酸，然后將該溶液回流3小時。冷卻后加入水和50毫升2N的NaoH水溶液。用二氯甲烷提取該混合物。用水洗滌二氯甲烷層并干燥。蒸去溶劑，得到4.6克7.8-二氫-5-甲基-3-苯基呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基-異噁唑-7-甲醇。熔點130-133℃。該化合物質(zhì)譜的m/e是281。
實施例10將以實施例9的方法制得的4.5克7.8-二氫-5-甲基-3-苯基呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基異噁唑-7-甲醇溶于150毫升丙酮中。向攪拌著的該溶液內(nèi)滴加入5.9克氧化鉻(Ⅵ)，12毫升水和8.3克濃硫酸的混合物，將所生成的混合液在室溫攪拌2小時。靜置過夜后以吸濾法濾出不溶物。蒸去丙酮，向混合物內(nèi)加入水，用乙醚提取。用水洗滌乙醚層并干燥。蒸去溶劑，用丙酮一水重結(jié)晶剩余物得到2.9克7.8-二氫-5-甲基-3-苯基呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基異噁唑-7-羧酸。熔點210-213℃。該化合物質(zhì)譜的m/e是295。
實施例11在攪拌條件下向冰冷的7-烯丙基-5-氯-3-(2-氟苯基)-6-羥基-1，2-苯基-1，2-苯基異噁唑(9.5克)二氯甲烷(200毫升)溶液內(nèi)逐漸加入m-氯過苯甲酸(16.4克)，然后將該溶液回流3小時。冷卻該溶液，加入水和100毫升2N的NaOH水溶液，用二氯甲烷提取該混合液。用水洗滌二氯甲烷層并干燥。蒸去溶劑，得到6.5克5-氯-7，8-二氫-3-(2-氟苯基)呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基異噁唑-7-甲醇。熔點136-139℃。該化合物質(zhì)譜的m/e是319。
實施例12將以實施例11制得的6.4克5-氯-7，8-二氫-3-(2-氟苯基)呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基異噁唑-7-甲醇溶于150毫升丙酮中。攪拌該溶液，滴加入7.2克氧化鉻(Ⅵ)，15毫升水和10.2克濃硫酸的混合物，在室溫下攪拌該混合物8小時。以吸濾法過濾出不溶物。蒸去丙酮，加入水用乙醚提取混合物。用水洗滌乙醚層并干燥。蒸去溶劑，用丙酮-水重結(jié)晶剩余物，得到6.0克5-氯-7，8-二氫-3-(2-氟苯基)呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基異噁唑-7-羧酸。熔點199-200℃。該化合物質(zhì)譜的m/e是333。
元素分析C16H9ClFNO4的計算值(%)C57.59;H.2.72;N.4.20;測定值C.57.50;H.2.77;N.4.40。
實施例13在攪拌條件下逐漸向冰冷的7-烯丙基-5-氯-3-(2-氯苯基)-6-羥基-1，2-苯基異噁唑(4.5克)二氯甲烷(200毫升)溶液內(nèi)滴加入6.6克m-氯過苯甲酸，然后將該混合物回流4小時。冷卻該化合物，加入水和50毫升2N NaOH水溶液，用二氯甲烷提取該混合物。用水洗滌二氯甲烷層并干燥。蒸去溶劑，得到4.6克5-氯-3-(2-氟苯基)-7，8-二氫呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基異噁唑-7-甲醇。熔點162-163℃。該化合物質(zhì)譜的m/e是335。
實施例14將以實施例13的方法制得的4.5克5-氯-3-(2-氯苯基)-7，8-二氫呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基異噁唑-7-甲醇溶于200毫升丙酮中。攪拌該溶液，滴加入4.9克氧化鉻(Ⅵ)，10毫升水和6.9克濃硫酸的混合物，將所生成的混合物在室溫下攪拌8小時。以吸濾法濾出不溶物。蒸去丙酮，向剩余物內(nèi)加入水，用乙醚提取該溶液。用水洗滌乙醚層并干燥。蒸去溶劑，用丙酮-水重結(jié)晶剩余物，得到2.6克5-氯-3-(2-氯苯基)-7，8二氫呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基異噁唑-7-羧酸。熔點220-221.5℃。該化合物質(zhì)譜的m/e是349。
元素分析C16H9Cl2NO4的計算值(%)C54.88;H2.59;N4.00;分析值(%)C54.86;H2.66;N4.01。
實施例15將4，7-二氯-2，3-二氫-5-(4-氟苯基)苯并[b]呋喃-2-羧酸(12.4克)，鹽酸羥胺(20.6克)和吡啶(120毫升)的混合物回流5.5小時。蒸去溶劑后向混合物內(nèi)加入水，然后用鹽酸酸化，用乙醚提取。用水洗滌乙醚層并干燥。蒸去溶劑得到12.8克4，7-二氯-2，3-二氫-5-(4-氟-α-羥基亞氨基芐基)苯并[b]呋喃-2-羧酸。將該化合物(12.8克)溶于150毫升無水二甲基甲酰胺中，在攪拌條件下向該冰冷的溶液內(nèi)逐漸地加入4.8克60%的氫化鈉。在室溫繼續(xù)攪拌5小時，將混合物靜置過夜。向混合物內(nèi)加入水，用鹽酸酸化，用乙醚提取。用水洗滌乙醚層并干燥。蒸去溶劑，用丙酮-水重結(jié)晶剩余物，得到4.4克5-氯-7，8-二氫-3-(4-氟苯基)-呋喃[2，3-g]-1，2-苯基異噁唑-7-羧酸。熔點215-218℃。該化合物質(zhì)譜的m/e是333。
元素分析C16H9Cl2FNO4的計算值(%)C57.59;H2.72;N4.20;測定值(%)C57.53;H2.79;N4.04。
實施例16將4，7-二氯-2，3-二氫-5-(3-氟苯甲?；?苯并[b]呋喃-2-羧酸(12.2克)，鹽酸羥胺(24.4克)和吡啶(120毫升)的混合物回流10小時。蒸去溶劑，向混合物內(nèi)加入水然后用鹽酸酸化，用乙醚提取，用水洗滌乙醚層并干燥。蒸去溶劑，得到13.5克4，7-二氯-2，3-二氫-5-(3-氟-α-羥基亞氨基芐基)苯并[b]呋喃-2-羧酸。將該化合物(13.5克)溶于無水二甲基甲酰胺(140毫升)中，在攪拌條件下向該冰冷的溶液內(nèi)逐漸滴加入4.4克60%的氫化鈉。在室溫下繼續(xù)攪拌8小時，向混合物內(nèi)加入水，然后用鹽酸酸化，用乙醚提取。用水洗滌乙醚層并干燥。蒸去溶劑后用丙酮-水重結(jié)晶剩余物得到2.3克5-氯-7，8-二氫-3-(3-氟苯基呋喃并[2，3-g]該化合物質(zhì)譜的m/e是333。
元素分析C16H9ClFNO4的計算值(%)C57.59;H2.72;N4.20;測定值(%)C57.48;H2.75;N4.00。
實施例17將5-(4-氯苯甲?；?-4，7-二氯-2，3-二氫苯并[b]呋喃-2-羧酸(10.8克)，鹽酸羧胺(20.7克)和吡啶(100毫克)的混合物回流13小時。蒸去溶劑，向混合物內(nèi)加入水，然后用鹽酸酸化，用乙醚提取。用水洗滌乙醚層并干燥。蒸去溶劑，得到11.0克5-(4-氯-α-羥基亞氨基芐基)-4，7-二氯-2，3-二氫苯并[b]呋喃-2-羧酸。將該化合物(11克)溶于無水二甲基甲酰胺中(140毫升)，在攪拌下逐漸向該冰冷的溶液內(nèi)加入4.0克60%的氫化鈉。在室溫下繼續(xù)攪拌5小時，將混合物靜置過夜。然后向混合物內(nèi)加入水，用Hcl酸化，用乙醚提取。用水洗滌乙醚層并干燥。蒸去溶劑，用丙酮-水重結(jié)晶剩余物，得到6.5克5-氯-3-(4-氯苯基)-7，8-二氫呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基異噁唑-7-羧酸熔點240-243℃(分解)。該化合物質(zhì)譜的m/e是349。
元素分析C16H9Cl2NO4的計算值(%)C54.88;H2.59;N4.00;測定值(%)C55.05;H2.69;N3.82。
實施例18將5-(3-氯苯甲酰)-4，7-二氯-2，3-二氫苯并[b]呋喃-2-羧酸(11.5克)，鹽酸羥胺(21.5克)和吡啶(110毫升)回流14小時。蒸去溶劑向混合物內(nèi)加入水，然后用鹽酸酸化，用乙醚提取。用水洗滌乙醚層并干燥。蒸去溶劑得到12克5-(3-氯-α-羥基亞氨芐基)-4，7-二氯-2，3-二氫苯并[b]呋喃-2-羧酸。將該化合物(12克)溶于無水二甲基甲酰胺(150毫升)中，在攪拌下向該冰冷的溶液內(nèi)逐漸地加入3.9克60%的氫化鈉。在室溫攪拌8小時后將混合物靜置過夜。加入水后用鹽酸酸化混合物，用乙醚提取。用水洗滌乙醚層并干燥。蒸去溶劑，用丙酮-水重結(jié)晶剩余物，得到5.6克5-氯-3-(3-氯苯基)-7，8-二氫呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基異噁唑-7-羧酸。熔點168-169℃。該化合物質(zhì)譜的m/e349。
元素分析C16H9Cl2NO4的計算值(%)C54.88;H2.59;N4.00;測定值(%)C54.83;H2.62;N3.91。
實施例19將以實施例3的方法制得的4克5-氯-7，8-二氫-3-苯基呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基異噁唑-7-羧酸與2克濃硫酸和50毫升無水乙醇混合，所生成的混合物回流1小時。蒸去乙醇，向剩余物內(nèi)加入水，用乙醚提取。用水洗滌乙醚層并干燥，蒸去溶劑，用乙醚-己烷重結(jié)晶剩余物，得到3.1克5-氯-7，8-二氫-3-苯基呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基異噁唑-7-羧酸乙酯。熔點123-125℃。該化合物質(zhì)譜的m/e是343。
元素分析C18H14ClNO4的計算值(%)C62.89;H4.11;N4.07;測定值(%)C62.92;H4.10;N4.11。
實施例20在攪拌下向冰冷的7-烯丙基-5-氯-3-(2，6-二氟苯基)-6-羥基-1，2-苯基異噁唑(3.1克)二氯甲烷(80毫升)溶液內(nèi)逐漸地滴加入4.6克m-氯過苯甲酸，然后將混合物回流5小時。冷卻混合物后，向混合物內(nèi)加入水和2N的NaOH水溶液，然后用二氯甲烷提取。用水洗滌二氯甲烷層并干燥。蒸去溶劑，得到2.8克5-氯-3-(2，6-二氟苯基)-7，8-二氫呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基異噁唑-7-甲醇。熔點166-169℃。該化合物質(zhì)譜的m/e337。
實施例21向攪拌著的2.8克5-氯-3-(2.6-二氟苯基)-7，8-二氫-呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基異噁唑-7-甲醇(實施例20方法制得)丙酮(50毫升)溶液內(nèi)滴加入3.0克氧化鉻(Ⅵ)，7毫升水和4.2克濃硫酸的混合物，在室溫下將該混合物攪拌9小時。以吸濾法過濾出不溶物，蒸去丙酮。向剩余物內(nèi)加入水，然后用乙醚提取。用水洗滌乙醚層并干燥。蒸去溶劑，用丙酮-水重結(jié)晶剩余物，得到1.0克5-氯-3-(2.6-二氟苯基)-7，8-二氫呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基異噁唑-7-羧酸。熔點239.5-241℃。該化合物質(zhì)譜的m/e是351。
元素分析C16H8ClF2NO4的計算值(%)C.54.64;H2.29;N.3.98;測定值(%)C.54.77;H.2.29;N.3.98。
實施例22將4-氯-3-(2-氟苯基)-6-羥基-1，2-苯基異噁唑(7.7克)，碳酸鉀(7.1克)，烯丙基溴(6.0克)和二甲基甲酰胺(100毫升)的混合物在50-60℃攪拌3小時。冷卻混合物，加入水，用乙醚提取混合物。用水洗滌乙醚層并干燥，蒸去溶劑得到8.8克6-烯丙基氧-4-氯-3-(2-氟苯基)-2-苯基異噁唑。將在100毫升苯胺中的8.8克該化合物回流3.5小時。冷卻混合物后加入濃鹽酸和水，然后用乙醚提取混合物。蒸去溶劑，用柱色譜提取剩余物，用1%的甲醇/二氯甲烷為洗脫劑，得到6.3克7-烯丙基-4-氯-3-(2-氟苯基)-6-羥基-1，2-苯基異噁唑(熔點211-212℃)。將該化合物(6.4克)溶于300毫升二氯甲烷中，同時在攪拌和冷卻條件下緩慢地加入10.2克的m-氯過苯甲酸，并繼續(xù)攪拌3小時。冷卻后向混合物內(nèi)加入水和50毫升2N的NaOH水溶液，然后用二氯甲烷提取。用水洗滌二氯甲烷層并干燥，蒸去溶劑得到5克4-氯-7，8-二氫-3-(2-氟苯基)呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基異噁唑-7-甲醇。熔點109.5-111.0℃。該化合物質(zhì)譜的m/e是319。
元素分析C16H11ClFNO3的計算值(%)C.60.11;H3.47;N.4.38;測定值C.59.96;H3.37;N.4.31。
實施例23將以實施例22的方法制得的4.3克4-氯-7，8-二氫-3-(2-氟苯基)呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基異噁唑-7-甲醇溶于120毫升丙酮中。在攪拌下加入6.5克氧化鉻(Ⅵ)，15毫升水和9.3克濃硫酸的混合物。繼續(xù)將混合物在室溫下攪拌2小時，然后靜置過夜。以吸濾法過濾出不溶物，蒸去溶劑。向剩余物內(nèi)加入水，然后用乙醚提取。用水洗滌乙醚層并干燥，蒸去溶劑。用丙酮-水重結(jié)晶剩余物，得到2.7克4-氯-7，8-二氫-3-(2-氟苯基)呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基異噁唑-7-羧酸。熔點191-193℃。
該化合物質(zhì)譜的m/e是333。
元素分析C16H9ClFNO4的計算值(%)C.57.59;H.2.72;N.4.20;測定值(%)C.57.75;H.2.65;N.4.15。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)的呋喃并苯基異噁唑衍生物的制備方法
(其中R1，R2，R3和R4可以是相同也可以是不同的，各代表氫原子，囟原子，或具有1-4碳原子的低級烷基基團；R5是羥甲基基團，羧基基團或具有1～3碳原子的低級烷氧羰基基團；X是硫原子或-CH=CH-基團)，(a)該方法包括在惰性溶劑中用堿處理通式(Ⅱ)的化合物
(其中R1-R5和X如上所定義；Y是囟原子)，或(b)該方法包括使過酸與通式Ⅲ的化合物相反應(yīng)
(其中R1-R4和X如上所定義)生成通式(Ⅵ)的具有羥甲基結(jié)構(gòu)的化合物
(其中R1-R4和X如上所定義)，任意地將該具有羥甲基結(jié)構(gòu)的化合物與氧化劑反應(yīng)生成通式Ⅴ的具有羧基結(jié)構(gòu)的化合物
(其中R1-R4和X如上所定義)，用一般的方法任意地酯化該具有羧基結(jié)構(gòu)的化合物。
2.根據(jù)權(quán)項1(a)的方法所述，其中所說的堿選自堿金屬的氫化物，醇鹽，和氫氧化物。
3.根據(jù)權(quán)項1(a)的方法所述，其中所說的反應(yīng)在0～150℃進行。
4.根據(jù)權(quán)項1(a)的方法所述其中所說的惰性溶劑選自水，醚類，醇類，烴類，芳香烴類，N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。
5.根據(jù)權(quán)項1(b)的方法所述，其中所說的過酸選自過苯甲酸，m-氯過苯甲酸和過乙酸。
6.根據(jù)權(quán)項1(b)的方法所述，其中所述的氧化劑選自金屬氧化物。
專利摘要
本發(fā)明公開了通式(I)的新的呋喃并苯基異唑衍生物及當(dāng)R
文檔編號C07D498/04GK86103464SQ86103464
公開日1987年2月4日 申請日期1986年5月21日
發(fā)明者佐藤晴彥, 古賀弘, 段孝, 小沼悅郎 申請人:中外制藥株式會社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan