專(zhuān)利名稱(chēng):一種新型糖肽衍生物的制備方法
這項(xiàng)發(fā)明是關(guān)于具有實(shí)用抗菌活性的新型糖肽衍生物以及這些化合物的制備方法。
人們總是不斷需求新的改良的抗菌素藥物，尤其是用它來(lái)醫(yī)治人類(lèi)疾病。改良的抗菌素的一些目標(biāo)包括它效力的增強(qiáng)，抑制細(xì)菌譜范圍的擴(kuò)大，體內(nèi)效能的增強(qiáng)，以及藥物特性的改進(jìn)(例如口服吸收更大，在血液或組織中濃度更高，體內(nèi)半壽期更長(zhǎng)，排泄速度或途徑，以及代謝速度或代謝類(lèi)型都更為有利)。
在尋求新型抗菌素過(guò)程中，人們通常盡可能償試對(duì)已知的抗菌素進(jìn)行結(jié)構(gòu)上修飾。然而，許多抗菌素、包括糖肽，其結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，即使在結(jié)構(gòu)上進(jìn)行很小改變也是很困難的。另外，也很難預(yù)測(cè)這些改變到底會(huì)對(duì)我們所期望的活性產(chǎn)生多大的影響。因此，對(duì)已知抗菌素的修飾過(guò)程以及由這些修飾所形成的新的有活性的衍生物仍然是有很大重要性的。
本發(fā)明的化合物是一類(lèi)新的糖肽類(lèi)抗菌素，它們可由下列已知的糖肽化合物制備萬(wàn)古霉素(參閱美國(guó)專(zhuān)利3，067，099)抗菌素A51568的A因子(參閱美國(guó)專(zhuān)利4，495，179)抗菌素A51568的B因子(參閱美國(guó)專(zhuān)利4，558，008)抗菌素M43A(參閱美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4，548，925)抗菌素M43D(參閱美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4，547，488)根據(jù)這項(xiàng)發(fā)明，可提供通式1的化合物及其鹽類(lèi);(見(jiàn)下頁(yè)圖1)其中，R和R1獨(dú)立地代表氫原子或甲基，R2和R3獨(dú)立地代表氫原子或通式為R6R7CH-的基團(tuán)。在這里R6和R7可獨(dú)立地為R5，R5-
(C1-C6)烷基或R5-(C2-C5)鏈烯基;其中R5可以是氫原子，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C1-C4烷氧基，C3-C10環(huán)烷基，C5-C12環(huán)鏈烯基，苯基，萘基，茚基，四氫化萘基，十氫萘基，金剛烷基，R6也可以是環(huán)內(nèi)含3～8個(gè)原子的單環(huán)雜環(huán)體系或環(huán)內(nèi)含6～11個(gè)原子的雙環(huán)雜環(huán)體系，條件是環(huán)系中至少有一個(gè)碳原子，至少有一個(gè)選自O(shè)，N，S原子的雜環(huán)原子，其中R5可被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代，這些取代基團(tuán)分別為羥基，硝基，C1-C10烷氧基，C1-C10烷基，苯基，C1-C6烷硫基，腈基，鹵素，C2-C4酰氨基，氨基，C1-C4二烷基胺基;R4代表氫原子;或者，R1和R2和/或R3和R4一起形成具有下列通式的基團(tuán)
其中R6和R7可以是R6，R5-(C1-C5烷基)，或R5-(C2-C5鏈烯基)，n可以是1或2;
條件是1)R2和R3中至少有一個(gè)不能是氫原子;
2)當(dāng)n為2時(shí)，R必須是氫原子;
3)當(dāng)R是甲基;R3是氫原子時(shí)，R2不能是甲基;
4)如果R和R1都是甲基，則R2可以是氫原子或甲基，n等于1;
因此，本發(fā)明的一個(gè)方面是提供通式1的化合物及其鹽類(lèi)，其結(jié)構(gòu)為(見(jiàn)下頁(yè))其中R是氫原子或甲基;
R1是氫原子;
R2和R3獨(dú)立地代表氫原子，R5-(C1-C6)烷基或R5-(C2-C6鏈烯基);
R4是氫原子;或者，R1和R2或R3和R4一起形成R5(C1-C6亞烷基)或R5-(C2-C6亞鏈烯基)基團(tuán);
R5代表C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C8-C10環(huán)烷基，C5-C12環(huán)鏈烯基，苯基，萘基，茚基，四氫化萘基，十氫萘基，金剛烷基，R5也可以是環(huán)內(nèi)含3～8個(gè)原子的單環(huán)雜環(huán)體系或環(huán)內(nèi)含6～11個(gè)原子的雙環(huán)雜環(huán)體系，條件是環(huán)系中至少有一個(gè)原子是碳，和至少有一個(gè)是選自O(shè)，N，或S原子的雜環(huán)原子，其中R5可被一個(gè)或多
個(gè)下列基團(tuán)取代;這些取代基團(tuán)分別為羥基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，鹵素或氨基;
n等于1或2;
條件是1)R2和R3中至少有一個(gè)不能是氫原子;
2)當(dāng)n等于2時(shí)，R必須是氫原子;
最好化合物中R2基團(tuán)為通式R6R7CH-基團(tuán)，R8是氫原子。
本發(fā)明還涉及具有通式2結(jié)構(gòu)的一類(lèi)新型糖肽衍生物
其中R2a是氫原子或甲基;
R3a是R5-(C1-C6烷基)或R5-(C2-C6鏈烯基);
R4a是氫原子;或者R3a和R4a一起形成R5-(C1-C6亞烷基)或R5-(C2-C6亞鏈烯基)基團(tuán);
也包括這些化合物的鹽。
本發(fā)明的這些化合物制備可以由下列一些已知的糖肽化合物與具有
結(jié)構(gòu)的醛或酮反應(yīng)，形成本發(fā)明中的亞烷基或亞鏈烯基衍生物，然后再被選擇性地還原為烷基或鏈烯基衍生物。
這些已知的糖肽化合物為萬(wàn)古霉素，抗菌素A51568的A因子，A51568的B因子，M43A，或M43D。(參閱下列結(jié)構(gòu)式)
這種與R6R7CO酮化合物的反應(yīng)通常在25°-100℃溫度下進(jìn)行。最好反應(yīng)溫度在25°-70℃之間，而且利用如二甲基甲酰胺之類(lèi)的極性非質(zhì)子溶劑。
這樣形成的席夫氏堿的還原反應(yīng)可利用一種金屬氫硼化物作為化學(xué)還原劑進(jìn)行，如氰基硼氫鈉。最好仍用二甲基甲酰胺之類(lèi)的極性非質(zhì)子溶劑;進(jìn)行還原反應(yīng)的溫度范圍為25°-100℃，最好70℃左右。
值得注重的是上述通式化合物的糖基的構(gòu)型與萬(wàn)古霉素中糖基的構(gòu)型完全一樣，也即α-O-萬(wàn)古氨基-β-O-葡糖基。
每個(gè)R6或R7基團(tuán)可有1～15個(gè)碳原子，最好在R6和R7中所含碳原子總數(shù)不超過(guò)15個(gè)，那些R1和R2或R3和R4可一起形成R5-(C1-C6亞烷基或R5-(C2-C6亞鏈烯基)的化合物，通常被稱(chēng)為席夫氏堿。
術(shù)語(yǔ)“C1-C5烷基”，“C1-C6烷基”，“C1-C10烷基”都是指含有特定碳原子數(shù)的飽和的，直鏈或帶支鏈的烷基基團(tuán)。而術(shù)語(yǔ)“C2-C5鏈烯基”，“C2-C6鏈烯基”，“C2-C10鏈烯基”是指含有特定碳原子數(shù)的非飽和的直鏈或帶支鏈的鏈烯基。那些在此稱(chēng)為“還原的希夫氏堿”的化合物，其中R2或R3是R5-(C1-C6烷基)或R5-(C2-C6鏈烯基)，可通過(guò)還原相應(yīng)的化合物而制備。這些相應(yīng)的化合物中R1和R2或者R3和R4代表R5-(C1-C6亞烷基)或R5-(C2-C6亞鏈烯基)基團(tuán)。
甲氧基，乙氧基，叔丁氧基是典型的C1-C6烷氧基基團(tuán)。甲硫基，正丙硫基，異戊硫基是典型的C1-C6烷硫基基團(tuán)。鹵素取代物可以從鹵族的氯溴、氟、碘中任意選擇。環(huán)丙基，環(huán)庚基，環(huán)己二烯基是典型的C3-C10環(huán)烷基和C5-C12環(huán)鏈烯基。
通式1化合物可由抗菌素萬(wàn)古霉素，A51568A和A51568B制備，通式2化合物則可由抗菌素M43A和M43D制備。
本發(fā)明的化合物都以?xún)尚噪x子形式呈現(xiàn)。然而專(zhuān)業(yè)人員將看出，它們每個(gè)都有一個(gè)羧基，一個(gè)或二個(gè)氨基，三個(gè)酚基，這些基團(tuán)都能反應(yīng)而生成各種鹽，所有這些化合物的鹽都是本發(fā)明的部分。這些化合物鹽對(duì)諸如分離和純化這些抗菌素是有用處的。另外，這些鹽在水中有較好的溶解度。
鹽化合物的制備使用標(biāo)準(zhǔn)的鹽制備程序。例如，化合物的兩性離子可以用合適的酸中和，形成酸加成的鹽化合物。
酸加成的鹽化合物特別有用。有代表性的合適的鹽包括化合物與下列有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸進(jìn)行常規(guī)反應(yīng)形成的鹽，這些酸是硫酸、鹽酸、磷酸、乙酸、琥珀酸、檸檬酸、乳酸、蘋(píng)果酸、延胡索酸、膽酸、泛解酸、粘酸、D-谷氨酸、d-樟腦酸、戊二酸、羥基乙酸、鄰苯二甲酸、酒石酸、甲酸、月桂酸、硬脂酸、水揚(yáng)酸、甲磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸、肉桂酸等等。
藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽化合物是本發(fā)明中特別優(yōu)選的一類(lèi)鹽化合物。
這項(xiàng)發(fā)明還涉及從糖肽抗菌素萬(wàn)古霉素，A51568A，A51568B，M43A，M43D等制備本發(fā)明的化合物的整個(gè)步驟。為討論這些步驟方便起見(jiàn)，特設(shè)定下列亞基團(tuán)化合物名稱(chēng) 定義1a 為通式1化合物，其中，R1和R2或R3和R4一起形成R5-(C1-C6亞烷基)或R5-(C1-C6亞鏈烯基)
續(xù)化合物名稱(chēng) 定義1b 為通式1化合物，其中R2或R3是R5-(C1-C6烷基)或R5-(C2-C6鏈烯基)2a 為通式2化合物，其中R3a和R4a一起形成R5-(C1-C6亞烷基)或R5-(C2-C6亞鏈烯基)2b 為通式2化合物，其中R3a是R5-(C1-C6烷基)或R5-(C2-C6鏈烯基)。
在一個(gè)方面，這項(xiàng)發(fā)明提供了一個(gè)制備通式1a化合物的步驟。該類(lèi)化合物由萬(wàn)古霉素，A51568A，或A51568B與相應(yīng)的具有
結(jié)構(gòu)的醛或酮反應(yīng)(其中R6，R7定義如前)，反應(yīng)最好在極性非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，直到通式1a化合物形成為止。這個(gè)過(guò)程的反應(yīng)常用的溫度范圍為大約25°-70℃，通常反應(yīng)時(shí)間為3-18小時(shí)之間。
在第二方面，這項(xiàng)發(fā)明提供了一個(gè)制備通式1b化合物的步驟。該1b化合物由相應(yīng)的通式1a化合物與一種還原劑反應(yīng)，以還原1a化合物中的R6R7C＝N-雙鍵。該步驟中常用的還原劑是一種氫硼化物，如氰基硼氫鈉。
在另一方面，這項(xiàng)發(fā)明提供了一種制備通式2a化合物的步驟。其中包括由M43A或M43D與具有
結(jié)構(gòu)的醛或酮在極性非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)，一直到2a化合物形成為止。該步驟中常用的溫度范圍為25°～70℃，通常反應(yīng)時(shí)間為2～18小時(shí)。
再有一個(gè)方面，這項(xiàng)發(fā)明還提供了制備通式2b化合物的步驟。該化合物是由相應(yīng)的通式2a化合物與一種還原劑反應(yīng)，以還原通式2a化合物中的R6R7C＝N-雙鍵。常用的還原劑是一種氫硼化物，如氰基硼氫鈉。
當(dāng)制備那些具有通式1b和2b結(jié)構(gòu)的化合物時(shí)由于這些化合物中R2，R3或R3a基團(tuán)含有-C＝C-雙鍵基團(tuán)，故必需用選擇性還原劑，它只還原R6R7C＝N-基團(tuán)。硼氫化鈉就是一種這樣的選擇性還原劑。
本發(fā)明的化合物是有用的抗菌劑，其中通式1b和2b化合物是優(yōu)選的抗菌劑。
通式為1b的化合物是特別有用的，這類(lèi)化合物的R2代表氫原子，R3代表R5-(C1-C6烷基)或R6-(C2-C6鏈烯基)。在這類(lèi)化合物中，R3基團(tuán)部分含有8-12個(gè)碳原子的化合物是特別有利的。
如果通式1b化合物中R為甲基，R2是氫原子，R3為R5(C1-C6烷基)或R5-(C2-C6鏈烯基)基團(tuán)，這類(lèi)通式1b化合物的制備過(guò)程是較容易和經(jīng)濟(jì)的，因?yàn)槠鹗荚先f(wàn)古霉素是一種商業(yè)產(chǎn)品。
另一類(lèi)有用的通式1b化合物，其中R8是氫原子，R2是R5-(C1-C6烷基)或R5-(C2-C6鏈烯基)基團(tuán)。這一類(lèi)中優(yōu)選的化合物是那些R2基團(tuán)部分含有5～14個(gè)碳原子的化合物。這類(lèi)化合物中在經(jīng)濟(jì)上較可取的是那些R基團(tuán)為甲基的化合物(這些化合物可由萬(wàn)古霉素制備)還有另一類(lèi)通式1b化合物，其中R2和R3都是R5-(C1-C6烷基)，或都是R5-(C2-C6鏈烯基)基團(tuán)，同樣，這一亞類(lèi)化合物中最優(yōu)選的是那些R為甲基的化合物。
本發(fā)明所說(shuō)明的各種化合物都詳列在表1-4中。
表1通式1b化合物a的說(shuō)明化合物代號(hào) R R2R31 甲基 氫原子 正十二烷基2 甲基 氫原子 正癸基3 甲基 正癸基 氫原子4 甲基 正癸基 正癸基5 甲基 氫原子 正壬基6 甲基 正壬基 正壬基7 甲基 氫原子 正辛基8 甲基 正辛基 氫原子9 甲基 正辛基 正辛基10 甲基 氫原子 正庚基11 甲基 正庚基 氫原子12 甲基 正庚基 正庚基13 甲基 氫原子 正己基14 甲基 正己基 氫原子15 甲基 氫原子 正戊基16 甲基 正戊基 氫原子17 甲基 氫原子 正丁基18 甲基 正丁基 氫原子19 甲基 正丁基 正丁基
(表1續(xù))化合物代號(hào) R R2R320 甲基 氫原子 正丙基21 甲基 正丙基 氫原子22 甲基 正丙基 正丙基23 甲基 乙基 氫原子24 甲基 乙基 乙基25 氫原子 正癸基 氫原子26 氫原子 氫原子 正癸基27 氫原子 異辛基 氫原子28 甲基 甲基 甲基29 甲基 異丙基 異丙基30 甲基 氫原子 異丙基31 甲基 氫原子 5-羥基正戊基32 甲基 5-羥基正戊基 氫原子33 甲基 5-羥基正戊基 5-羥基正戊基34 甲基 氫原子 6-溴正己基35 甲基 6-溴正己基 氫原子36 甲基 氫原子 3-乙氧基正丙基37 甲基 3-乙氧基正丙基 氫原子38 甲基 3-乙氧基正丙基 3-乙氧基正丙基39 甲基 氫原子 苯甲基40 甲基 苯甲基 氫原子41 甲基 苯甲基 苯甲基
(表1續(xù))化合物代號(hào) R R2R342 氫原子 氫原子 苯甲基43 甲基 氫原子 3-苯基-正(丙烯-2-基)44 甲基 3-苯基 正(丙烯-2-基)氫原子烯-2-基)45 甲基 氫原子 3-苯基正丙基46 甲基 氫原子 (吡啶-3-基)甲基47 甲基 (吡啶-2-基) 氫原子甲基48 甲基 氫原子 (2-氨基-噻唑-4-基)乙基49 氫原子 氫原子 苯乙基50 甲基 氫原子 (吲哚-3-基)甲基51 甲基 氫原子 (金剛烷-1-基)甲基52 甲基 氫原子 正+-碳烷基53 甲基 氫原子 3-(甲硫基)-正丙基54 甲基 3-(甲硫基) 氫原子-正丙基注a在這些化合物中，n等于1，R4是氫原子。
表2通式1a化合物的說(shuō)明(其中R1-R2代表亞烷基或亞鏈烯基a)
化合物代號(hào) R基 R1-R2基團(tuán)55 甲基 正亞癸基56 甲基 正亞壬基57 甲基 正亞辛基58 甲基 正亞庚基59 甲基 正亞己基60 甲基 正亞戊基61 甲基 正亞丁基62 甲基 正亞丙基63 甲基 亞乙基64 氫原子 正亞癸基65 甲基 亞異丙基66 甲基 5-羥基-正-亞戊基67 甲基 6-溴正亞己基68 甲基 3-乙氧基正亞丙基69 甲基 亞苯甲基70 甲基 3-苯基-正-(亞丙烯-2-基)71 甲基 3-苯基-正-亞丙基72 甲基 (4-吡啶基)亞甲基73 甲基 (2-氨基-噻唑-4-基)亞乙基74 甲基 亞苯乙基75 甲基 (吲哚-3-基)亞甲基
(表2續(xù))化合物代號(hào) R基 R1-R2基團(tuán)76 甲基 (金剛烷-1-基)亞甲基77 甲基 3-(甲硫基)-正亞丙基78 甲基 正亞+-烷基注a在這些化合物中，n為1，R3和R4是氫原子。
表3通式1a化合物說(shuō)明(其中R1-R2和R3-R4代表亞烷基或亞鏈烯基a)化合物代號(hào) R基 R1-R2基團(tuán) R3-R4基團(tuán)79 甲基 正亞癸基 正亞癸基80 甲基 正亞壬基 正亞壬基81 甲基 正亞辛基 正亞辛基82 甲基 正亞庚基 正亞庚基83 甲基 正亞丁基 正亞丁基84 甲基 正亞丙基 正亞丙基85 甲基 亞乙基 亞乙基86 氫原子 正亞癸基 正亞癸基87 甲基 亞異丙基 亞異丙基88 甲基 5-羥基-正亞戊基 5-羥基-正亞戊基89 甲基 6-溴正亞己基 6-溴正亞己基90 甲基 3-乙氧基正亞丙基 3-乙氧基正亞丙基91 甲基 亞苯甲基 亞苯甲基92 甲基 3-苯基-正(亞丙 3-苯基-正(亞丙烯-2-基) 烯-2-基)
(表3續(xù))化合物代號(hào) R基 R1-R2基團(tuán) R3-R4基團(tuán)93 甲基 3-苯基正亞丙基 3-苯基正亞丙基94 甲基 (吡啶-4-基)亞甲 (吡啶-4-基)亞甲基 基95 甲基 (2-氨基-噻唑-4 (2-氨基-噻唑--基)亞乙基 4-基)亞乙基96 甲基 亞苯乙基 亞苯乙基97 甲基 (吲哚-3-基)亞 (吲哚-3-基)甲基 亞甲基98 甲基 (金剛烷-1-基) (金剛烷-1-亞甲基 基)亞甲基注a、在這些化合物中，n為1。
表4通式1a化合物說(shuō)明(其中R3和R4是亞烷基或亞鏈烯基a)化合物代號(hào) R基團(tuán) R3-R4基團(tuán)99 甲基 正亞十二烷基100 甲基 正亞癸基101 甲基 正亞壬基102 甲基 正亞辛基103 甲基 正亞庚基104 甲基 正亞己基105 甲基 正亞戊基
(表4續(xù))化合物代號(hào) R基團(tuán) R3-R4基團(tuán)106 甲基 正亞丁基107 甲基 正亞丙基108 甲基 亞乙基109 氫原子 正亞癸基110 甲基 亞異戊基111 甲基 5-羥基正亞戊基112 甲基 6-溴正亞己基113 甲基 3-乙氧基正亞丙基114 甲基 亞苯甲基115 甲基 3-苯基-正(亞丙烯-2-基)116 甲基 3-苯基正亞丙基117 甲基 (吡啶-4-基)亞甲基118 甲基 (2-氨基-噻唑-4-基)亞乙基119 甲基 亞苯乙基120 甲基 (吲哚-3-基)亞甲基121 甲基 (金剛烷-1-基)亞甲基122 甲基 正亞+-(碳)烷基123 甲基 3-(甲硫基)-正亞丙基注a在這些化合物中，n等于1，R2是氫原子。
本發(fā)明通式2化合物說(shuō)明詳列于下表5-6中。
表5通式2b化合物的說(shuō)明化合物代號(hào) R2aR3a124 甲基 正癸基125 氫原子 正癸基126 甲基 正十六碳烷基127 甲基 異辛基128 甲基 正丁基129 甲基 苯甲基130 甲基 5-羥基戊基131 甲基 3-(甲硫基)-正丙基132 甲基 3-苯基-正(丙烯-2-基)133 氫原子 (吡啶-3-基)甲基134 甲基 苯甲基表6通式2a化合物的說(shuō)明化合物代號(hào) R R3a-R4a基團(tuán)135 甲基 正亞癸基136 氫原子 正亞癸基137 甲基 正亞十六碳烷基138 甲基 亞異辛基139 甲基 正亞丁基140 甲基 亞苯甲基141 甲基 5-羥基正亞戊基142 甲基 3-(甲硫基)正亞丙基
(表6續(xù))化合物代號(hào) R R3a-R4a基團(tuán)143 甲基 3-苯基-正(亞丙基-2-基)144 氫原子 (吡啶-3-基)亞甲基145 甲基 亞苯甲基通式(1)結(jié)構(gòu)的化合物能抑制廣譜范圍的病原菌的生長(zhǎng)，尤其是革蘭氏陽(yáng)性菌。表7中總結(jié)了化合物對(duì)某些微生物的最小抑制濃度(MIC′S)，這些數(shù)據(jù)都是通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)瓊脂平板稀釋法測(cè)定的。
本發(fā)明的化合物也已經(jīng)在體內(nèi)表現(xiàn)出對(duì)實(shí)驗(yàn)細(xì)菌的感染有抗微生物活性。用待測(cè)定的化合物二種劑量處理實(shí)驗(yàn)感染的小鼠，并用半數(shù)效應(yīng)劑量值(ED50，以毫克/千克(體重)所表示的保護(hù)半數(shù)試驗(yàn)動(dòng)物的有效劑量，參閱Warren Wick，等，J.Bacteriol 81，233-235，(1961))測(cè)量所觀(guān)察到的活性。觀(guān)察到的半數(shù)效應(yīng)劑量值列于表八。
表八通式1化合物a的半數(shù)效應(yīng)劑量值(ED50)半數(shù)效應(yīng)劑量(毫克/千克/2)化合物代號(hào)b1 2 3 5 7 8金黃色葡萄球菌 ＞5 1.8 ＞5 2.9 3.4 ＞5釀濃鏈球菌 0.31 1.6 4.6 0.56 0.98 3.7肺炎鏈球菌 0.42 0.51 3.6 0.81 0.44 3.1注a.皮下注射 b.化合物代號(hào)引自表Ⅰ通式1化合物及其在藥物上可接受的鹽的藥物配方也是本發(fā)明的一部分。通式1化合物，最好用它的在藥物上可接受的鹽的形式能夠配成治療或預(yù)防細(xì)菌感染的口服藥或腸胃外用藥。例如化合物能與一般的藥物載體和賦形劑混合用以制成片劑，膠囊、配劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑等等。通式1化合物的含量約為0.1%到90%重量的活性化合物，多數(shù)含有約10%到30%。成分中也可以包括一般的賦形劑和載體，例如玉米淀粉或明膠、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、高岺土、甘露醇、磷酸二鈣、氯化鈉和藻酸。一般在本發(fā)明制定配方中所用的組成成分包括croscarmellose鈉、微晶纖維素、玉未淀粉、淀粉甘醇酸鈉酯和藻酸。而阿拉伯膠、甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)羥基丙基甲基纖維素、蔗糖、淀粉和乙基纖維素，能用作片劑結(jié)合物?？梢詰?yīng)用的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂鹽或硬脂酸的其他金屬鹽、硬脂酸、硅流體、滑石粉、蠟、油和膠體硅膠。增味劑如薄荷油、冬青油、櫻桃、增味劑等等也都能應(yīng)用。也可加入著色劑使藥劑外表更美觀(guān)或有助于鑒別產(chǎn)品。
為靜脈注射Ⅳ用該抗菌素的一種水溶型式能被溶解于普通用作靜脈注射用的液體中，并用輸注法進(jìn)藥。這樣的液體，例如生理鹽水，林格氏液或5%葡萄糖液都能應(yīng)用。
作為肌肉內(nèi)注射用，可用化合物的合適的可溶性鹽的形式，配制成無(wú)菌的注射液，例如作成鹽酸鹽，就能在藥物上應(yīng)用的稀釋劑例如注射用水、生理鹽水或5%葡萄糖液中溶解。也可以把化合物配制成適用的不溶性鹽型，做成以水為基質(zhì)的懸濁液或在藥物上可接受的以油為基質(zhì)的懸濁液，例如長(zhǎng)鏈酯肪酸的酯像油酸乙酯的懸濁液而注射。
用本抗生素的適當(dāng)?shù)柠}例如鹽酸鹽，也可做成口服用的無(wú)菌的配方。用稀釋劑如蒸餾水配制或用去離子水配制特別有用。
另外，抗生素的單位劑量型式可以是抗生素的溶液，或最好是其鹽類(lèi)放在無(wú)菌的密閉的密封安瓿瓶中再用適當(dāng)?shù)南♂寗┤芙庀♂??？股氐膯挝粍┝繚舛瓤梢宰儎?dòng)，例如從約1%到50%，這要根據(jù)抗生素的特殊類(lèi)型，它的溶解度以及醫(yī)生所期望的劑量而定。
另一方面本發(fā)明可提供治療傳染性疾病的方法，特別是那些在在動(dòng)物中由革蘭氏陽(yáng)性微生物所引起的疾病。動(dòng)物也許是感染上微生物或者是傳染上微生物。治療方法包括對(duì)動(dòng)物用一定量的通式1化合物或它在藥物上的可接受鹽(這種鹽對(duì)治療動(dòng)物是有效的)進(jìn)行治療。一般通式(Ⅰ)化合物有效劑量是在約0.5毫克/千克至100毫克/千克之間。較好的劑量含活性化合物為10至60毫克/千克。成人標(biāo)準(zhǔn)的每日劑量約為250毫克至1.0克。
本方法在實(shí)用上能把抗生素作成每天一次用藥劑量或每天多次用藥劑量。治療方法也許需要較長(zhǎng)時(shí)間用藥，例如要幾天或二星期到三星期。每次用藥劑量的總量或總用藥量將決定于這樣一些因素，如傳染的性質(zhì)和嚴(yán)重性，患者的年齡和一般健康情況，患者對(duì)抗生素的耐受性以及傳染中所涉及的微生物或微生物群。
實(shí)際治療方法中一種方便的方法是經(jīng)由Ⅳ靜脈注射抗生素。在此操作中，可把無(wú)菌的適用的抗生素可溶性鹽與生理液體結(jié)合，例如與5%葡萄糖液結(jié)合而把結(jié)合液慢慢進(jìn)行Ⅳ靜脈注射。另外，肩背部Ⅳ靜脈注射法也能應(yīng)用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明也與增加家禽、豬、羊和牛的飼料利用效率，促進(jìn)牛的生長(zhǎng)率，提高肉的產(chǎn)量和增加授乳的反芻動(dòng)物的奶產(chǎn)量有關(guān)。為增加飼料利用效率和促進(jìn)生長(zhǎng)，可把通式1化合物加在適合的飼料中進(jìn)行口服用藥，其總量約為每噸總飼料中含藥約2到200克。例如對(duì)肉用牛，每天每頭用藥量在12到3000毫克范圍內(nèi)是適合的。在正授乳的反芻動(dòng)物中，為增加奶產(chǎn)量，建議每天口服用藥總量按千克體重計(jì)算約為0.04到16毫克(或每頭反芻動(dòng)物每天約25到5000毫克。)下面的實(shí)例是為說(shuō)明本發(fā)明而提供的。為使討論簡(jiǎn)化，以“Nvan”表示萬(wàn)古霉素氨基上的氮，“Nlen”表示亮氨酸基上的氮。反應(yīng)用分析用的高壓液相層析跟蹤，采用沃特氏BondapakC18層析柱，用乙腈和0.5%三乙胺(pH3)緩沖液梯度溶劑系統(tǒng)，并用254毫微米波長(zhǎng)的紫外光檢測(cè)。
例1-2Nvan(正-亞癸基)萬(wàn)古霉素(化合物100)和Nvan(正-癸基)萬(wàn)古霉素(化合物2)的制備。
取萬(wàn)古霉素游離堿5克(3.58毫摩爾)溶解于75毫升二甲基甲酰胺(DMF)中，并加正-癸醛0.7毫升(3.72毫摩爾)。反應(yīng)混合物在70℃油浴中攪拌2小時(shí)而形成Nvan(正-亞癸基)萬(wàn)古霉素(化合物100)。
取氰基硼氫化鈉275毫克(4.4毫摩爾)加到含化合物100的溶液中。反應(yīng)混合物在油浴中再攪拌2個(gè)小時(shí)，然后冷卻至室溫并轉(zhuǎn)移到維梯斯(Virtis)瓶中。加入硅藻土直到形成原稠膏狀物。使膏狀物在真空中蒸發(fā)過(guò)夜。得到的粉狀殘留物用甲醇攪拌過(guò)濾三次。收集三次甲醇濾液并在真空下蒸發(fā)至干。得到的殘留物用乙醚研磨。不溶的殘留物再在甲醇中溶解和過(guò)濾，濾液在真空下蒸干。
用反相高壓液相層析(HPLC)純化這個(gè)產(chǎn)物，采用沃特氏公司制品paK/500柱，以乙腈-水梯度系統(tǒng)洗脫并用紫外280毫微米波段檢測(cè)，得到793.5毫克的Nvan-(正-癸基)萬(wàn)古霉素(化合物2)。產(chǎn)物采用快原子轟擊質(zhì)譜法(FABMS)鑒定。
例3-30在例1-2中所描述的操作(用合適的起始醛類(lèi))可用于制備單Nvan-，單-Nlen-和雙-NvanNlen衍生物。一般，加入的功能團(tuán)愈小，則粗產(chǎn)物愈復(fù)雜而分離也更困難?？偟膩?lái)說(shuō)，主產(chǎn)物是Nvan衍生物。如A51568A是起始抗生素，主產(chǎn)物則為Nlen衍生物。產(chǎn)物同樣用快原子轟擊質(zhì)譜法鑒定。中間產(chǎn)物席夫氏堿沒(méi)有析離(ni)，但在所有的還原的烷基產(chǎn)物中都呈現(xiàn)分子離子峰。
按上法制備了下列化合物化合物 名稱(chēng)99 Nvan-(正亞十二烷基)萬(wàn)古霉素(ni)1 Nvan-(正十二烷基)萬(wàn)古霉素M+＝161579 Nvan，Nlen-二(正亞癸基)萬(wàn)古霉素(ni)4 Nvan，Nlen-二(正癸基)萬(wàn)古霉素M+＝172755 Nlen-(正亞癸基)萬(wàn)古霉素(ni)3 Nlen-(正癸基)萬(wàn)古霉素，M++1＝1588101 Nvan-(正亞壬基)萬(wàn)古霉素，(ni)5 Nvan-(正壬基)萬(wàn)古霉素，M+＝157380 Nvan，Nlen-二(正壬基)萬(wàn)古霉素，(ni)6 Nvan，Nlen-二(正壬基)萬(wàn)古霉素，M+＝1700102 Nvan-(正亞辛基)萬(wàn)古霉素(ni)7 Nvan-(正辛基)萬(wàn)古霉素，M++1＝156081 Nvan，Nlen-二(正亞辛基)萬(wàn)古霉素(ni)9 Nvan，Nlen-二(正辛基)萬(wàn)古霉素，M+＝167157 Nlen-(正亞辛基)萬(wàn)古霉素(ni)8 Nlen-(正辛基)萬(wàn)古霉素，M++1＝1560103 Nvan-(正亞庚基)萬(wàn)古霉素，(ni)10 Nvan-(正庚基)萬(wàn)古霉素，M+＝154582 Nvan，Nlen-二(正亞庚基)萬(wàn)古霉素(ni)12 Nvan，Nlen-二(正庚基)萬(wàn)古霉素，M++1＝164358 Nlen-(正亞庚基)萬(wàn)古霉素(ni)11 Nlen-(正庚基)萬(wàn)古霉素，M+＝1545
續(xù)上化合物 名稱(chēng)104 Nvan-(正亞己基)，萬(wàn)古霉素(ni)13 Nvan-(正己基)萬(wàn)古霉素，M+＝153159 Nlen-(正亞己基)萬(wàn)古霉素(ni)14 Nlen-(正己基)萬(wàn)古霉素，M+＝1531105 Nvan-(正亞戊基)萬(wàn)古霉素(ni)15 Nvan-(正戊基)萬(wàn)古霉素，M++1＝151860 Nlen-(正亞戊基)萬(wàn)古霉素(ni)16 Nlen-(正戊基)，萬(wàn)古霉素，M++1＝1727106 Nvan-(正亞丁基)，萬(wàn)古霉素(ni)17 Nvan-(正丁基)，萬(wàn)古霉素，M+＝150383 Nvan，Nlen-二(正亞丁基)萬(wàn)古霉素(ni)19 Nvan，Nlen-二(正丁基)，萬(wàn)古霉素M++1＝156061 Nlen-(正亞丁基)，萬(wàn)古霉素(ni)18 Nlen-(正丁基)，萬(wàn)古霉素，M+＝1503107 Nvan-(正亞丙基)，萬(wàn)古霉素(ni)20 Nvan-(正丙基)，萬(wàn)古霉素，M++1＝149084 Nvan，Nlen-二(正亞丙基)萬(wàn)古霉素(ni)22 Nvan，Nlen-二(正丙基)萬(wàn)古霉素M++1＝153262 Nlen-(正亞丙基)萬(wàn)古霉素(ni)21 Nlen-(正丙基)萬(wàn)古霉素，M++1＝1490
續(xù)上化合物 名稱(chēng)85 Nvan，Nlen-二(亞乙基)萬(wàn)古霉素(ni)24 Nvan，Nlen-二乙基萬(wàn)古霉素，M+＝150363 Nlen-亞乙基萬(wàn)古霉素(ni)23 Nlen-乙基萬(wàn)古霉素，M+＝147528 Nvan，Nlen-二甲基萬(wàn)古霉素(純度64%)，M+＝147664 Nlen-(正亞癸基)-A51568A(ni)25 Nlen-(正癸基)-A51568A，M+＝1573109 Nvan-(正亞癸基)-A51568A(ni)26 Nvan-(正癸基)-A51568A，M+＝1573135 Nvan-(正亞癸基)-M43A，(ni)124 Nvan-(正癸基)-M43A，M++1＝1616122 Nvan-(正亞十一烷基)萬(wàn)古霉素(ni)52 Nvan-(正十一烷基)萬(wàn)古霉素，M++1＝1602113 Nvan-(3-乙氧基-正亞丙基)萬(wàn)古霉素(ni)36 Nvan-(3-乙氧基-正丙基)萬(wàn)古霉素，M++1＝153468 Nlen-(3-乙氧基-正亞丙基)萬(wàn)古霉素(ni)37 Nlen-(3-乙氧基-正亞丙基)萬(wàn)古霉素，M++1＝153490 Nvan，Nlen-二(3-乙氧基-正亞丙基)-萬(wàn)古霉素(ni)
續(xù)上化合物 名稱(chēng)38 Nvan，Nlen-二(3-乙氧基-正丙基)-萬(wàn)古霉素，M++1＝1619111 Nvan-(5-羥基-正亞戊基)-萬(wàn)古霉素(ni)31 Nvan-(5-羥基-正戊基)萬(wàn)古霉素，M+＝153366 Nlen-(5-羥基-正亞戊基)-萬(wàn)古霉素(ni)32 Nlen-(5-羥基-正戊基)萬(wàn)古霉素，M+＝153388 Nvan，Nlen-二(5-羥基-正亞戊基)-萬(wàn)古霉素(ni)33 Nvan，Nlen-二(5-羥基-正戊基)-萬(wàn)古霉素，M+＝1619123 Nvan-(3-甲硫基-正亞丙基)-萬(wàn)古霉素(ni)53 Nvan-(3-甲硫基-正丙基)萬(wàn)古霉素，M+＝153677 Nlen-(3-甲硫基-正亞丙基)-萬(wàn)古霉素(ni)54 Nlen-(3-甲硫基-正丙基)-萬(wàn)古霉素，M+＝1536Nvan表示萬(wàn)古霉素氨基上的NNlen表示亮氨酸基上的Nni表示中間產(chǎn)物席夫氏堿沒(méi)有析離。
用同樣方法制備了下列還原化合物，同樣沒(méi)有把中間產(chǎn)物席夫氏堿析離。
Nvan-(環(huán)己甲基)萬(wàn)古霉素，M+＝1543Nlen-(環(huán)己甲基)萬(wàn)古霉素，M+＝1543
Nvan，Nlen-二(環(huán)己甲基)萬(wàn)古霉素，M+＝1639Nvan(對(duì)-二乙基氨基苯甲基)萬(wàn)古霉素，M++1＝1609Nvan(對(duì)-異丙基苯甲基)萬(wàn)古霉素，M+＝1579Nvan-(苯甲基)萬(wàn)古霉素，M+＝1538Nvan-(對(duì)-溴苯甲基)萬(wàn)古霉素，M+＝1617Nvan-(對(duì)-丁苯甲基)萬(wàn)古霉素M++1＝1594Nvan，Nlen-二(對(duì)-丁苯甲基)萬(wàn)古霉素，M++1＝1740Nvan，Nlen-(對(duì)-丁氧基苯甲基)萬(wàn)古霉素M+＝1771Nvan-(對(duì)-丁氧基苯甲基)萬(wàn)古霉素M+＝1609Nvan-(4-戊苯甲基)萬(wàn)古霉素，M++1＝1608Nvan-(4-戊氧基苯甲基)萬(wàn)古霉素，M+1＝1624Nvan-(2-吡咯基苯甲基)萬(wàn)古霉素，M++1＝1526Nvan-(2-吡啶甲基)萬(wàn)古霉素，M+＝1538Nvan-(2-呋喃甲基)萬(wàn)古霉素，(光譜差)Nvan，Nlen-(對(duì)-異丙基苯甲基)萬(wàn)古霉素，M+＝1711Nvan-(對(duì)-甲硫基苯甲基)萬(wàn)古霉素，M+＝1583Nvan，Nlen-(對(duì)-甲硫基苯甲基)萬(wàn)古霉素，M+＝1583Nvan-(對(duì)-辛基苯甲基)萬(wàn)古霉素M++1＝1650Nvan-(對(duì)-辛氧基苯甲基)萬(wàn)古霉素M++1＝1665Nvan-(對(duì)-甲氧基苯甲基)萬(wàn)古霉素，M++1＝1568Nvan-(6-硝基-3，4，-二甲氧基苯甲基)萬(wàn)古霉素，M++1＝1642Nlen-(6-硝基-3，4-二甲氧基苯甲基)萬(wàn)古霉素，M++1＝1642
Nlen-(對(duì)-甲氧基苯甲基)萬(wàn)古霉素(純度65%)，M++1＝1568Nvan，Nlen-(對(duì)-甲氧基苯甲基)萬(wàn)古霉素，M++1＝1668Nvan-(正-溴苯甲基)萬(wàn)古霉素，M+＝1617Nvan-(鄰-溴苯甲基)萬(wàn)古霉素，M+＝1617Nvan-(對(duì)-氯苯甲基)萬(wàn)古霉素，M+＝1572Nvan-(2，6，-二氯苯甲基)萬(wàn)古霉素，M+＝1606Nvan-(對(duì)-乙酰氨基苯甲基)萬(wàn)古霉素，M+＝1595Nvan-(對(duì)-羥苯甲基)萬(wàn)古霉素，M+＝1553Nlen-(對(duì)-羥苯甲基)萬(wàn)古霉素，M+＝1553Nvan，Nlen-二(對(duì)-羥苯甲基)萬(wàn)古霉素，M+＝1659Nvan-(對(duì)-二甲氨基苯甲基)萬(wàn)古霉素，M++1＝1581Nvan-(對(duì)-氰基苯甲基)萬(wàn)古霉素，M++1＝1563
勘誤表CPCH86619權(quán)利要求
1.一種制備通式1化合物或其可作為藥物的鹽的方法其中R和
R1獨(dú)立地代表氫原子或甲基，R2和R3，獨(dú)立地代表氫或通式R6R7CH-基團(tuán)，這里R6和R7可獨(dú)立地為R5，R5-(C1-C5)烷基或R5-(C2-C5)鏈烯基，其中R5可以是氫原子，C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C1-C4烷氧基，C3-C10環(huán)烷基，C5-C12環(huán)鏈烯基，苯基，萘基、茚基、四氫化萘基、十氫萘基、金剛烷基，它也可以是環(huán)內(nèi)含3到8個(gè)原子的單環(huán)雜環(huán)體系或環(huán)內(nèi)含6到11個(gè)原子的雙環(huán)雜環(huán)體系，條件是環(huán)系中至少有一個(gè)原子是碳，至少有一個(gè)選自O(shè)，N和S的雜原子，而其中R5可以被一個(gè)或多個(gè)的羥基、硝基，C1-C10烷氧基，C1-C10烷基、苯基C1-C6烷硫基，腈基、鹵素，C2-C4酰氨基、氨基、C1-C4二烷基氨基和R4是氫原子；并且R1和R2和/或R3和R4一起形成具有下列通式的基團(tuán)
其中R6和R7可以是R5，R5-(C1-C5烷基)或R5-(C2-C5鏈烯基)；n可以是1或2；條件是1)至少R2和R3中有一個(gè)不能是氫原子；2)當(dāng)n為2時(shí)，R必須是氫原子；3)當(dāng)R是甲基，R3是氫原子時(shí)，R2不能是甲基；4)當(dāng)R和R1都是甲基時(shí)，則R2可以是氫原子或甲基，而n是1；該方法包括把具有下列通式的化合物
(其中Rb，R1b和R2b獨(dú)立地代表氫原子，或甲基，而n是1或2與具有下列通式的醛或酮
起反應(yīng)。以形成亞烷基或亞鏈烯基的衍生物，接著任意發(fā)生還原反應(yīng)以形成烷基或鏈烯基的衍生物。
2.按照權(quán)利要求
1的方法，其中R是氫原子或甲基，R1是氫原子R2和R3，獨(dú)立地代表氫原子，R5-(C1-C6)烷基或R5-(C2-C6鏈烯基);和R4是氫原子;或R1和R2或R3和R4一起形成R5-(C1-C6亞烷基)或R5-(C2-C6亞鏈烯基)基團(tuán)。R5代表C1-C10烷基，C2-C10鏈烯基，C3-C10環(huán)烷基，C5-C12環(huán)鏈烯基，苯基，萘基、茚基、四氫化萘基、十氫化萘基、金剛烷基，R5也可以是環(huán)內(nèi)含3到8個(gè)原子的單環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)或者是環(huán)內(nèi)含6到11個(gè)原子的雙環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，條件是環(huán)系中至少有一個(gè)是碳原子和至少有一個(gè)選自O(shè)，N和S的雜原子，其中R5可被一個(gè)或多個(gè)羥基、C1-C6-烷氧基，C1-C6烷硫基，鹵素或氨基所取代和n＝1或2;條件是1)至少R2和R3中有一個(gè)必須不是氫原子，2)當(dāng)n是2，R必須是氫。
3.按照權(quán)利要求
1提出的制備結(jié)構(gòu)式2的化合物和其鹽類(lèi)的方法，(見(jiàn)下頁(yè)結(jié)構(gòu)式)其中R2a是氫原子或甲基;R3a是R5-(C1-C6烷基)或R5-(C2-C6鏈烯基);和R4a是氫原子;或R3a和R4a一起形成R5-(C1-C6亞烷基)或R5-(C2-C6亞鏈烯基)基團(tuán)。
4.按照權(quán)利要求
1或權(quán)利要求
2，其中R2是具有R6R7CH-式的基團(tuán)，R3是氫原子。
5.按照權(quán)利要求
1的方法制備N(xiāo)van-(苯甲基)萬(wàn)古霉素;Nvan-(對(duì)-丁苯甲基)-萬(wàn)古霉素;Nvan-(對(duì)-丁氧基苯甲基)萬(wàn)古霉素;Nvan-(正-癸基)萬(wàn)古霉素;Nvan-(對(duì)-辛基苯甲基)萬(wàn)古霉素;或Nvan-(對(duì)-辛氧基苯甲基)萬(wàn)古霉素。
專(zhuān)利摘要
新型的糖肽抗生素可以由糖肽抗生素萬(wàn)古霉素、A51568A，A51568B，M
文檔編號(hào)A61P31/04GK86103330SQ86103330
公開(kāi)日1986年10月29日 申請(qǐng)日期1986年4月25日
發(fā)明者拉馬克里南·納加拉珍, 阿米莉亞·阿波林阿里亞·莎巴貝爾 申請(qǐng)人:伊萊利利公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan