專利名稱：：蛇葡萄素衍生物、其合成方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種化合物、其合成方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，具體地說，涉及蛇葡萄素衍生物、其合成方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：蛇葡萄素(Ampeloptin),又名二氳楊梅黃素(dihydromyricetin),化學(xué)名為"3，5,7,3，，4，，5，-六羥基-二氫黃酮"，是蛇葡萄屬植物粵蟲它葡萄[爿邵e/ojW"'i"ca/^o/2/e""'s(Hook,etAm.)Planch.],或顯齒蟲它葡萄U/H/je/ojw/sgm^ede/^a&(Hand.-Mazz.)W.T.Wang]的主要成分,屬于二氫黃酮醇類。近年來發(fā)現(xiàn)蛇葡萄素是一種很強的酪氨酸酶抑制劑[劉德育，雷煥強.楊梅黃素及蛇葡萄素對酪氨酸酶的抑制作用.生物化學(xué)雜志，1996，12(5):618-620]。蛇葡萄素在體外可顯著抑制人早幼粒細胞白血病HL-60、K562細胞、人鼻咽癌HK-1細胞、人肝癌BEL-7402細胞、人乳腺癌MCF-7細胞增殖，并可以誘導(dǎo)肝癌Bel-7402細胞凋亡，且呈現(xiàn)S期細胞明顯增多；在體內(nèi)對C57BL/6小鼠B16黑色素瘤和人肺癌GLC-82棵鼠移才直瘤有顯著的生長抑制作用[周寧寧，朱孝峰，謝冰芬等.無刺^^艮中蛇葡萄素體外抗腫瘤作用研究.廣東藥學(xué)，2000:10(4):7-8;劉德育，羅曼，謝水芬等.蛇葡萄素的抗腫瘤作用研究.癌癥，2001;20(12):1372-1375;鄭宏強，劉德育.蛇葡萄素抗黑色素瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的作用.癌癥，2003;22(4):363-367;曾颯，劉德育，葉燕麗等.蛇葡萄素對人肺癌GLC-82棵鼠移植瘤的抑制作用.中藥材，2004,27(11):842-845]。發(fā)明專利(00117225.5)公開了蛇葡萄素在制備抗白血病和抗鼻咽癌藥物中的應(yīng)用。蛇葡萄素對牛主動脈內(nèi)皮細胞的增殖、Bel-7402細胞分泌的VEGF、bFGF均有抑制作用，對棵鼠移植性肝癌Bel-7402也有抑瘤作用；對人早幼粒性白血病HL-60細胞有促進凋亡作用[羅高琴，曾颯，劉德育.蛇葡萄素的血管生成抑制作用.中藥材，2006，29(2):146-150]。發(fā)明專利(200410052153.7)公開了蛇葡萄素在制備VEGF和bFGF抑制劑的藥物中的應(yīng)用。5-氟尿嘧啶是嘧啶類抗代謝物，抗瘤譜廣。40多年來，5-氟尿嘧啶始終作為首選抗代謝藥用于臨床治療結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌等多種癌癥。但由于首過代謝顯著及親脂性較低，5-氟尿嘧啶的生物利用度低，影響抗肺瘤療效，且其治療劑量與中毒劑量接近。為克服臨床應(yīng)用時存在的惡心、嘔吐、腹瀉、脫發(fā)、體重減輕、白細胞與血小板下降等副作用，對5-氟尿嘧啶的衍生物的合成、藥理、毒理、代謝等進行了大量的研究，以尋求5-氟尿嘧啶的前體藥物。本發(fā)明的目的就是為了減輕5-氟尿嘧啶的副作用，提供一種新的抗腫瘤化合物蛇葡萄素與5-氟尿嘧啶拼合后的化合物。本發(fā)明還進一步提供該化合物的合成方法。本發(fā)明還進一步提供該化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供了下列通式的5-氟尿嘧啶-1-乙酸-蛇葡萄素酯化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>或H，但R1R5不能都為H。本發(fā)明的蛇葡萄素衍生物(蛇葡萄素與5-氟尿嘧嚏拼合后的化合物)可以按以下步驟制備第一步使5-氟尿嘧啶(5-Fu)與氯乙酸在氫氧化鈉水溶液中反應(yīng)，
發(fā)明內(nèi)容其中Rl~R5=制備出5-氟尿嘧咬-1_乙酸(I)。第二步用氯化亞砜做酰化劑，在N,N-二曱基曱酰胺的催化下，使5-氟尿嘧啶-1-乙酸?；?，轉(zhuǎn)化成5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯(II)。第三步使5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯與蛇葡萄素上的酚羥基發(fā)生反應(yīng)，生成酯。在進行酯化反應(yīng)前，可以采用溴化千或二氯二苯基曱烷對蛇葡萄素的部分羥基進行選擇性保護。在二曱基酰胺(DMF)或四氫呋喃(THF)溶劑中，以一定量的K2C03堿性條件下，采用不同摩爾比例的溴化千(BnBr)或二氯二苯基曱烷(Ph2CCl2)，對蛇葡萄素(AMP)的部分羥基進行選擇性保護，生成III或IV，見下面兩式也可以直接按蛇葡萄素5-氟尿嘧，定-1-乙酰氯=1:1_5的物質(zhì)的量比例反應(yīng)生成V。在V中，RrR5=5-氟尿嘧啶-l-乙?；?，也可以R廠R產(chǎn)H，V可以含1_5個5-氟尿嘧咬-1-乙?；?，R的多少及取代位置由反應(yīng)的物質(zhì)的量比例以及反應(yīng)的條件控制，通過TLC跟蹤反應(yīng)終點以及產(chǎn)物的純度?；騂,^旦R1~R5不能都為H其反應(yīng)步驟是一定時間內(nèi)滴加II,加Et3N作縛酸劑，控制pH-9.5。滴加后反應(yīng)一定時間，保持pH9.5。反應(yīng)結(jié)束后調(diào)p^2,過濾，pH調(diào)至7,減壓蒸干，丙酮(或乙醇)重結(jié)晶(必要時作柱色譜分離)得成品。結(jié)果制得了(5-氟尿嘧啶-1-乙酸)-蛇葡萄素酯的一系列化合物。通過柱層析，分離制得各化合物。將蛇葡萄素與5-氟尿嘧咬拼合可克服5-氟尿嘧啶吸收差的缺點，同時可提高選擇性，降低毒副作用，而且蛇葡萄素能較大程度增強化療藥的抑瘤作用。本發(fā)明運用藥物拼合原理，將蛇葡萄素和5-氟尿嘧啶通過酯^^建連接在一起，制成水溶性較大的新衍生物作為前藥。產(chǎn)物在人體內(nèi)酯酶的作用下分其中Rl~R5=解，發(fā)揮療效，兩種藥物在藥理活性上又可以相互促進，達到增強療效、減輕毒副作用的目的。而且成酯后的藥物要通過酯酶水解才可以釋放出來，有延長作用時間。經(jīng)初步的細胞毒性實驗證明，本發(fā)明的蛇葡萄素衍生物均有較好的抗腫瘤作用。本發(fā)明的蛇葡萄素衍生物在制備成口服制劑時，將該化合物與常*見的藥用輔劑如賦形劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、抗氧化劑、包衣劑、著色劑、芳香劑、表面活性劑等按常規(guī)方法混合，將其制成顆粒劑、膠嚢、片劑等形式給藥；也可以制成注射液、粉針劑、輸液劑或栓劑等形式給藥，制備上述制劑時，可使用常規(guī)的制劑技術(shù)。本發(fā)明的蛇葡萄素衍生物可經(jīng)口或不經(jīng)口給藥，給藥量因藥物不同而各有不同，對于成人來說，用量為按體重220mg/kg，連用27天為一個療程。本發(fā)明化合物以R1-R5有四個為H時，效果較好。具體實施例方式下面的實施例可更詳盡地說明本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。實施例一化合物3,5,3，，4，，5，-五羥基-7-(5-氟尿嘧啶-l-乙酸)-2，3-二氪黃酮的制備1實驗儀器和材料1.1儀器設(shè)備旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀RE-52AA,上海亞榮生化儀器廠；循環(huán)水式多用真空泵SHB-III,鄭州長城科工貿(mào)有限公司；集熱式恒溫加熱磁力攪拌器DF-101S,鞏義市英峪予華儀器廠；真空干燥箱876-1,上海浦東京豐科學(xué)儀器有限公司；電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱101-1，上海躍進醫(yī)療器械廠；pH計pHS-25型，上海雷磁儀器廠；恒溫磁力攪拌器JB-2型，上海雷磁儀器廠。高效液相色譜儀LC-10ATVP，日本島津；紫外-可見分光光度計UV4802，尤尼柯4義器有限公司；VarioEL型元素分析儀德國Elementar公司；電子轟擊電離質(zhì)語儀-低分辨美國Thermo公司；BrukerAVANCE400核磁共振儀瑞士；EQUINOX55型傅里葉變換紅外光譜-紅外顯微鏡聯(lián)用4義德國Bruker公司。1.2藥品和試劑蛇葡萄素本研究室提供，純度〉95%;5-氟尿嘧啶上海邦成化工有限公司；氯乙酸、三乙胺、二氯曱烷天津永大化學(xué)試劑開發(fā)中心；氯化亞砜進口分裝；N，N-二曱基曱酰胺、無水乙醇天津市大茂化學(xué)試劑廠；鹽酸廣東省化學(xué)試劑工程技術(shù)研究開發(fā)中心；丙酮汕頭市光華化學(xué)廠；曱醇、石油醚廣州市化學(xué)試劑廠；氯仿、氫氧化鈉天津市百世化工有限公司；乙酸乙酯廣東汕頭塑料材料廠化工研究所；硅膠青島海洋化工廠。以上試劑均為分析純。2實驗方法2.15-氟尿嘧啶-1-乙酸的合成在配有回流冷凝器的三口燒瓶中，加入0.24mol氫氧化鈉以及50mL水，攪拌使其溶解后，加入0.060mol5-氟尿嘧，定，水浴加熱，攪拌30min，緩慢滴加含0.090mol氯乙酸的20mL水溶液，滴加時間約為30min。水浴加熱，60。C下攪拌2h，反應(yīng)過程中用薄層硅膠板進行反應(yīng)檢測，待原料點消失后停止反應(yīng)。然后冷卻至室溫，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至5.5左右，放入冰箱冷藏室中冷卻2h，如有沉淀析出，將其濾除，再將pH調(diào)至2，冷卻12h，過濾，沉淀物用蒸餾水洗滌3次，用水重結(jié)晶，保存。2.25-氟尿嘧啶-1-乙酰氯的合成稱取第一步的產(chǎn)物5-氟尿嘧啶-1-乙酸0.010mol置于接有回流冷凝器的50mL圓底燒并瓦內(nèi)，加入IOmL重蒸過的氯化亞石風(fēng)，再加入N，N-二曱基曱酰胺0.050mL。全部滴加完畢后緩緩升溫至60°C，反應(yīng)2h左右，直至尾氣中不再有酸性氣體產(chǎn)生為止。后80。C減壓蒸除未反應(yīng)的氯化亞砜并回收。此時燒瓶中的固態(tài)物質(zhì)即為5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯，加入20mL重蒸過的丙酮使其溶解，密閉，置于陰涼處放置，備用。2.33,5，3，，4，，5，-五羥基-7-(5-氟尿嘧啶-1-乙酸)-2,3-二氫黃酮的合成在燒瓶中加入稱好的蛇葡萄素1.50mmol,攪拌下，緩慢滴加上一步制得的5-氟尿嘧，定-1-乙酰氯丙酮溶液與重蒸過的三乙胺1.40mL(10.0mmol)。室溫下攪拌6h。反應(yīng)結(jié)束后體系先靜置2h,然后濾除沉淀，并用重蒸過的丙酮洗滌3次。然后加入10ml水，用鹽酸調(diào)pH至7左右，蒸除溶劑，再用丙酮溶解，靜置2h再過濾，濾液蒸除溶劑后收集固體。該固體以乙酸乙酯石油醚(l:3)為洗脫劑，過硅膠柱，然后結(jié)合薄層色譜確定所需要的組分，并收集，還可以進一步用無水乙醇進行重結(jié)晶。3化合物的結(jié)構(gòu)表征1)元素分析測得的結(jié)果是C50.58%、N5.376%、H5.142%。2)熔點測定>280°C。3)紅外光譜分析測定結(jié)果1466、1419cr^處的峰為Voc的吸收峰;1638cn^處的峰為vo。(嗣)的吸收峰；1697cn^處的峰為ve,旨)的吸收峰;2963、2928、2872cm—'處的峰為i的吸收峰；3076cm—i處的峰為i的吸收峰；3227cm—i處的寬峰為v。h的吸收峰。5-氟尿嘧啶在3134cm_1(vM)、3069cm—1(vc=c)、3031cm—1(vN—H)、1661cm—U、1430cnf1(,h)處分別有特征吸收峰;蛇葡萄素在3290cm—1(v0—H)、1643cm—1(Vc=,))處分別有特征吸收峰；(5-氟尿嘧啶-1-乙酸)-7-蛇葡萄素S旨在3227cm—1(vo-h)、3076cm—1(vc=c)、1697cm—1(vc=o))、1638cm—1(voo(酮))處分別有特征吸收峰。1697cii^為新形成的酯鍵吸收峰。在(5-氟尿嘧啶-l-乙酸)-7-蛇葡萄素酯中，酯鍵吸收峰的存在是5-氟尿嗜啶與蛇葡萄素成酯拼合成功的標(biāo)志。\一表明產(chǎn)品中含有芳環(huán)、-0H、/C=C>、-CH、-NH基團4)核磁共振氫譜溶劑DMS0-d6(氘代二曱亞砜)參考物TMS譜寬8223.685Hz測定結(jié)果4.465ppm峰為5-氟尿嘧啶-1-乙?；蟻啎趸馁|(zhì)子峰；5.872ppm峰為黃烷酮2位次甲基質(zhì)子峰；5.943ppm峰為黃烷酮3位次曱基質(zhì)子峰；6.184、6.409、6.606ppm峰分別為蛇葡萄素母核8位、6位和2，(6，)位芳香質(zhì)子峰；7.671卯m峰為5-氟尿嘧咬6位的質(zhì)子峰。5.020、8.075、8.402ppm峰分別為蛇葡萄素母核3位、4，位、3'(5，)位羥基質(zhì)子峰。5位羥基質(zhì)子與4位氧形成分子內(nèi)氫4定，其吸收峰位于ll.480ppm。11.958ppm峰為5-氟尿嗜啶3位胺基的質(zhì)子峰。7.671ppm峰為5-FU中CH^F的質(zhì)子峰。與蛇葡萄素的'HNMR譜相比，在(5-氟尿嘧啶-1-乙酸)-7-蛇葡萄素酯中，多了4.465、7.671、11.958ppm處的3個峰，分別為5-氟尿嘧啶-1-乙酰基上的亞曱基、5-氟尿嘧啶6位次曱基、3位胺基的質(zhì)子峰，而少了IO.82ppm處蛇葡萄素7位羥基的質(zhì)子峰。5)核磁共振碳鐠溶劑DMSO-d6(氖代二曱亞砜)參考物DMSO譜寬測定結(jié)果共有19個有效峰，其中l(wèi)個仲碳峰、6個叔碳峰、8個季碳峰、4個羰基石友峰。71.91、84.02ppm峰分別為蛇葡萄素母核黃烷酮3位和2位次曱基碳峰；102.70、103.31、106.83ppm峰分別為8位、6位和2，(6，)位為蛇葡萄素母核芳叔碳峰；157.98、162.83、162.61、104.82、126.03、146.40、138.66ppm峰分別為蛇葡萄素母核5位、7位、9位、10位、l，位、3'(5，)位和4，位季碳峰。196.92卯m峰為蛇葡萄素母核4位羰碳峰。47.18、168.01ppm分別為5-氟尿嘧啶-1-乙?；系聂驶蛠啎趸挤?；149.99、158.26ppm分別為5-氟尿嘧啶2位和4位上的羰基碳峰；140.92、126.35ppm分別為5-氟尿嘧啶5位季碳和6位叔碳上的碳峰。通過元素分析、紅外光譜、碳譜、氫譜、質(zhì)譜的綜合解析得出結(jié)果，所得到的產(chǎn)物的分子式為Cn^FN20n,分子量為490.07。結(jié)構(gòu)為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>系統(tǒng)命名為3，5-dihydroxy-4-oxo-2-(3，4，5-trihydroxyphenyl)chroman-7-yl-(5-fluoro-2,4dioxo-3，4-dihydropyrimidin-1(瀏-yl)acetate也可以命名為3，5，3，,4，，5，-五羥基-7-(5-氟尿嘧啶-1-乙酸)-2,3-二氫黃酮實施例二實施例1化合物的抗肺瘤藥理實驗1.實驗儀器和材料1.1儀器設(shè)備C02培養(yǎng)箱美國Precision公司；倒置顯微鏡重慶光學(xué)儀器廠；酶標(biāo)儀美國Bio-TEK公司；臺式低速離心機0412-1型，上海醫(yī)療器械有限公司；96孔細胞培養(yǎng)板美國CORNING公司；細胞培養(yǎng)弁瓦美國CORNING/^司1.2藥品和試劑RPMI-1640培養(yǎng)基、新生牛血清GIBCO公司；青鏈雙抗上海生工；溴化瘞唑藍四唑(MTT):SIGMA/^司；細胞林K562敏感抹，中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院實驗中心2實驗方法2.1藥液配制實施例l化合物直接用無血清的培養(yǎng)液溶解配制成實驗所需濃度，0.22)im微孔濾膜過濾除菌，即用即配。2.2細胞培養(yǎng)人白血病K562細胞在含有體積百分?jǐn)?shù)為10。/。的滅活新生牛血清、lx105U-L—i的青霉素和100mg.L—i的鏈霉素的RPMI-1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)，放置于37。C、C0,含量為5。/。的培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)。23天離心換液或傳代，取對數(shù)生長期細胞進行實驗。2.3MTT法測定腫瘤細胞生長抑制率取對數(shù)生長期K562細胞用新鮮的培養(yǎng)液稀釋，計數(shù)后，接種于96孔培養(yǎng)板中，使每孔有5xl(T個細胞左右。用無血清的培養(yǎng)液溶解實施例l化合物，配置3.91、7.81、15.63、31.25、62.5、125、250—.L—1,7種不同濃度的藥液各lmL,分別向每孔加入200)nL。每組平行3孔，置于37。C,002含量為5%的培養(yǎng)箱培養(yǎng)不同時間(24h、48h、72h)后，于實驗終止前4h,每孔加入新配制5mg.m"MTT10^L,繼續(xù)培養(yǎng)4h后取出，棄去上清液，然后加入200|iiLDMSO,振蕩1020min,直至藍紫色顆粒完全溶解后，于酶標(biāo)儀上570nm波長測定吸光度值。按下式計算細胞生長抑制率(IR)。IR=(l-用藥孔平均吸光度/對照孔平均吸光度)xlOO%3藥理實馬全結(jié)果不同濃度的實施例1化合物對K562細胞的增殖有不同程度抑制作用，且呈明顯的劑量和時間依賴性關(guān)系，實施例1化合物濃度為3.91、7.81、15.63、31.25、62.5、125、250—'L—1,處理時間為24h時,對K562的抑制率分別為(0.56±0.22)%,(4.29±0.26)%,(17.47±0.27)%,(32.76±0.86)%，(48.74±0.40)%,(63.61±0.45)%,(77.94±0.48)%,半數(shù)抑制濃度為(IC5。)為74.25jLimol.L—1(結(jié)果見表1)。處理時間為48h時，實施例1化合物對K562細胞的抑制率分別為(11.04±0.51)%，(19.19±0.45)%，(33.86±0.83)%，(49.Ol土O.43)%,(66.38±0.56)%,(75.13±0.37)%,(86.74±0.77)%，ICs。為34.07^nol*!/1(結(jié)果見表2)。處理時間為72h時，實施例l化合物對K562細胞的抑制率分別為(12.72±0.31)%,(23.05±1.24)%,(35.43±0.72)%，(57.72±0.32)%，(67.88±0.43)%,(85.12士0.50)%,(93.07±1.03)°/。，ICs。為25.03jimol*!/1(結(jié)果見表3)。表1實施例1化合物對K562細胞生長抑制率(24h，《=5)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實施例三化合物3,5，7，3，，5，-五羥基-4，-(5-氟尿嘧啶-l-乙酸)-2，3-二氫黃酮和5,7，3,，4,，5，-五羥基-3-(5-氟尿嘧啶-1-乙酸)-2，3-二氫黃酮的制備1實驗^f義器和材料同實施例一。2實驗方法2.15-氟尿嘧啶-l-乙酸的合成，同實施例一。2.25-氟尿嘧啶-1-乙酰氯的合成，同實施例一。2,33,5，7,3，，5，-五羥基-4，-(5-氟尿嘧啶-1-乙酸)-2,3-二氫黃酮和5，7，3，，4，，5，-五羥基-3-(5-氟尿嘧啶-l-乙酸)-2，3-二氫黃酮的制備在燒瓶中加入稱好的蛇葡萄素2.Ommol，緩慢滴加5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯丙酮溶液(約2.Ommol量)與重蒸過的三乙胺1.5ml，室溫下攪拌10h。反應(yīng)結(jié)束后體系先靜置2h，然后濾除沉淀，用丙酮洗滌3次，加入10ml水，鹽酸調(diào)pH至7左右，蒸除溶劑，再用丙酮溶解，靜置2h再過濾，濾液蒸除溶劑后再收集固體。該固體以正己烷乙酸乙酯乙醇(20:10:2)為洗脫劑，過中性制備硅膠柱，結(jié)合薄層色譜確定所需要的組分，收集后，用無水乙醇重結(jié)晶。3化合物的結(jié)構(gòu)表征經(jīng)波譜解析，得出制備的化合物的結(jié)構(gòu)式分別如下OH02,6-dihydroxy畫4一(3，5,7-trihydroxy—4-oxochroman-2-yl)phenyl2-(5-fluoro-2,4-dioxo-3，4畫dihydropyrimidin-1(2if)-yl)acetate也可以3，5，7，3,，5，-五羥基-4，-(5-氟尿嘧啶-l-乙酸)-2，3-二氫黃酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>5,7-dihydroxy-4-oxO"2-(3,4,5-trihydroxyphenyl)chroman-3-yl2-(5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-l(2/f>yl)acetate也可以5,7，3，，4，，5，-五羥基-3-(5-氟尿嘧啶-1-乙酸)-2，3-二氫黃酮實施例四3，5，3，，5，-四羥基-7，4，-二(5-氟尿嘧啶-l-乙酸)-2，3-二氫黃酮、5,7,3,，5，-四羥基-3，4，-二(5-氟尿嘧啶-l-乙酸)-2，3-二氫黃酮、3,5，7，4，-四羥基-3'，5，-二(5-氟尿嗜啶-1-乙酸)-2,3-二氫黃酮的制備在最后一次合成中，加入的5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯的摩爾量為蛇葡萄素的摩爾量的兩倍。其余同實施例一。制得的主要化合物的結(jié)構(gòu)式分別為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>4-(7-(2-(5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-l(2//)-yl)acetoxy)-3，5-dihydroxy-4-oxochroman-2-yl)-2,6-dihydroxyphenyl2-(5-fluoro-2，4-dioxo-3，4-&ihydropyrimidin-l(2i/)-yl)acetate3，5，3，,5，-四羥基-7，4，-二(5-氟尿嘧啶-1-乙酸)-2,3-二氫黃酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>2-(4-(2-(5-fluoro-2,4-dioxO"3,4-dihydropyrimidin-l(2//)-yl)acetoxy)-3，5-dihydroxyphenyl)-5，7-dihydroxy-4-oxochroman-3-yl2-(5-fluoro-2，4-dioxo-3，4-&ihydropyrimidin-l(2//)-yl)acetate也可以5,7，3，，5，-四羥基-3，4，-二(5-氟尿嘧啶-1-乙酸)-2,3-二氫黃酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>2陽hydroxy-5-(355，7-trihydroxy-4-oxochroman陽2國yl)-l，3國phenylenebis(2-(5-fluoro-2，4-dioxo-3,4dihydropyrimidin陽1(2i7)-yl)acetate)也可以3，5，7，4，-四羥基-3，，5，-二(5-氟尿嘧啶-l-乙酸)-2,3-二氫黃酮實施例五5，3，，5，-三羥基-3，7,4，-三(5-氟尿嘧啶-l-乙酸)-2,3-二氫黃酮的制備在最后一步合成中，加入的5-氟尿嘧啶-l-乙酰氯的摩爾量為蛇葡萄素摩爾量的三倍，其余同實施例一。經(jīng)波譜解析，制得的主要化合物的結(jié)構(gòu)式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>2-(4-(2-(5-fluoro-2,4-dioxo-3，4-dihydropyrimidin-l(277)-yl)acetoxy)-3，5-dihydroxyphenyl)-5-hydroxy-4-oxochroman-3,7-diylbis(2-(5-fluoro2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-l(2^/")-yl)acetate)也可以5，3，，5，-三羥基-3，7，4，-三(5-氟尿嘧啶-l-乙酸)-2，3-二氫黃酮實施例六5,4，-二羥基-3，7,3，，5，-四(5-氟尿嘧啶-l-乙酸)-2，3-二氫黃酮的制備在最后一步合成中，加入的5-氟尿嘧啶-l-乙酰氯的摩爾量為蛇葡萄素摩爾量的四倍，其余同實施例一。經(jīng)波譜解析，制得的主要化合物的結(jié)構(gòu)式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>2-(3,5-bis(2-(5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-l(2^)-yl)acetoxy)-4-hydroxyphenyl)-5-hydroxy-4-oxochroman陽3,7-diylbis(2-(5陽fluoro-2,4-dioxo陽3，4-dihydropyrimidin-l(2/^-yl)3cetate)也可以5，4，-二羥基-3，7，3，，5，-四(5-氟尿嘧咬-l-乙酸)-2，3-二氫黃酮本發(fā)明除實施例一、三、四、五、六實施例制得的蛇葡萄素衍生物外，還可以制成其他的蛇葡萄素1~5個位點被5-氟尿嘧咬-1-乙酰基取代的衍生物。本發(fā)明的實施例三、四、五、六實施例制得的衍生物，采用實施例二的試驗方法，均具有與實施例一相近似的結(jié)果，不——列表說明。權(quán)利要求1、下列通式的蛇葡萄素衍生物。id="icf0001"file="S2007100311142C00011.gif"wi="56"he="25"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1～R5＝id="icf0002"file="S2007100311142C00012.gif"wi="20"he="23"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>或H，但R1～R5不能都為H。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述蛇葡萄素衍生物，其特征在于R1R5其中四個為H。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述蛇葡萄素衍生物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>4、權(quán)利要求1所述蛇葡萄素衍生物的合成方法，包括以下步驟第一步使5-氟尿嗜啶(5-Fu)與氯乙酸在氫氧化鈉水溶液中反應(yīng),制備出5-氟尿嘧啶-1-乙酸(I);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>第二步用氯化亞砜做酰化劑，在N,N-二曱基曱酰胺的催化下，使5-氟尿嘧啶_1-乙酸?；?，轉(zhuǎn)化成5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯(II);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>第三步使5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯與蛇葡萄素上的酚羥基發(fā)生反應(yīng)，生成酯；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中III/IV為在進行酯化反應(yīng)前，采用溴化節(jié)或二氯二苯基曱烷對蛇葡萄素的部分羥基進行選擇性保護后的中間產(chǎn)物。5、權(quán)利要求1所述的蛇葡萄素衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及蛇葡萄素衍生物其中R1～R5＝Ⅱ式或H；但R1～R5不能都為H。本發(fā)明還涉及該系列衍生物的合成方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。文檔編號C07D405/00GK101186606SQ20071003111公開日2008年5月28日申請日期2007年10月29日優(yōu)先權(quán)日2007年10月29日發(fā)明者劉德育申請人:中山大學(xué)