姜黃素衍生物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種姜黃素衍生物及其制備方法，屬于姜黃素衍生物合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 姜黃素（curcumin)是從亞熱帶地區(qū)多年生草本植物姜黃根莖中提取的一種黃色 素，具有抗腫瘤、抗炎和抗氧化等多方面的藥理作用。近年來(lái)，姜黃素的抗腫瘤作用日益引 起人們的重視，它對(duì)多種腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生、增殖、轉(zhuǎn)移均有抑制活性，如胃癌、肝癌、乳腺癌、 宮頸癌、前列腺癌、膜腺癌、皮膚癌、抗黑色素瘤、白血病等。臨床I、II期試驗(yàn)已經(jīng)證明，姜黃 素十分安全，能發(fā)揮抗腫瘤治療效果，美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所已將其列為第3代癌化學(xué)預(yù)防 藥。但是，姜黃素水溶性差；口服經(jīng)胃腸道吸收入血少，穩(wěn)定性較差，代謝過(guò)快；生物利用度 低，極大限制了其在臨床上的應(yīng)用。然而，姜黃素確切的生物活性、相對(duì)簡(jiǎn)單的分子結(jié)構(gòu)，仍 是一種用于藥物篩選的優(yōu)秀的先導(dǎo)化合物。因此，W姜黃素為先導(dǎo)化合物對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修 飾，增加姜黃素類似物的生物活性具有十分重要的理論價(jià)值和應(yīng)用價(jià)值。
[0003]
[0004]姜黃素（Qircumin)
[0005]中國(guó)專利文件CN104557558A公開(kāi)了一種姜黃素衍生物及其制備方法與應(yīng)用，化 合物具有如通式I的結(jié)構(gòu)，在結(jié)構(gòu)特點(diǎn)上，與姜黃素的化學(xué)結(jié)構(gòu)具有較大的差別，且該衍生 物具有抗炎活性，能夠用做抗炎類藥物或抗炎類藥物組合物的有效成分。穩(wěn)定性優(yōu)于姜黃 素，且制備成本低，可實(shí)現(xiàn)性好。將苯甲醒取代物與巧)-2-(2-硝基亞芐基）環(huán)己酬溶于乙 醇中，加入催化劑（氨氧化鋼或氯化氨氣體），室溫?cái)埌璺磻?yīng)完全，將反應(yīng)液后處理和分離 純化后，獲得姜黃素衍生物。通過(guò)體外抗炎活性測(cè)試結(jié)果表明可作為抗炎藥物應(yīng)用。但其 極性相對(duì)比較小，水溶性較差。
[0006]
[0007]中國(guó)專利文件CN103910616A提供了一類姜黃素衍生物（通式II)、制備方法、W及抗腫瘤活性。該衍生物是將官能團(tuán)取代的苯甲醒溶于有機(jī)溶劑（無(wú)水甲醇、無(wú)水乙醇或 二甲基亞諷）中，加入丙酬，在溶劑（氨氧化鋼水溶液、氨氧化鐘水溶液或鹽酸）的作用下， 于10~50°C攬拌反應(yīng)完全，獲得反應(yīng)液，將反應(yīng)液后處理，獲得中間化合物，將其溶于上述 有機(jī)溶劑中，加入官能團(tuán)取代的苯甲醒，在上述溶劑的作用下，于10~50°C攬拌反應(yīng)完全， 獲得反應(yīng)液，將反應(yīng)液分離純化，獲得姜黃素衍生物。目標(biāo)化合物體外細(xì)胞生長(zhǎng)抑制活性試 驗(yàn)結(jié)果表明可作為抗腫瘤藥物應(yīng)用。運(yùn)類衍生物的穩(wěn)定性優(yōu)于姜黃素，但是水溶性仍然不 好。
[0008]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種姜黃素衍生物，本發(fā)明還提供該衍生物的 制備方法。
[0010] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0011] 一、姜黃素衍生物
[0012] 姜黃素類衍生物，是具有通式3的化合物：
[0013]
[0014]其中，Ri和R2各自獨(dú)立的選自H、憐酸基、氨基酸基、或二膚簇酸基。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，
[0016] 當(dāng)式3中的Ri和/或R2為憐酸基時(shí)，則其為姜黃素憐酸醋類衍生物，即化合物1 和化合物2,如下式所示：
[0017]
[001引當(dāng)式3中的R2=H，而R1為亮氨酸基時(shí)，則其為姜黃素亮氨酸單醋，即化合物3,如 下式所示：
[0019]
[0020]當(dāng)式3中的R2=H，而Ri為二膚酸基時(shí)，則式3姜黃素二膚酸醋類衍生物用式4來(lái) 表示，即為：
[0021]
[0022] 其中，Rs為CH3、CH(邸3)2、CH2CH2SCH3或CH2邸(邸3)2。
[0023] 所述的姜黃素二膚酸醋類衍生物是下列化合物之一：
[0024]姜黃素亮氨酸丙氨酸二膚縮合單醋（4-1)、
[00巧]姜黃素亮氨酸鄉(xiāng)氨酸二膚縮合單醋（4-2)、
[0026] 姜黃素亮氨酸甲硫氨酸二膚縮合單醋（4-3)或
[0027] 姜黃素亮氨酸二膚縮合單醋（4-4)。
[002引為了表達(dá)簡(jiǎn)介明了，在本說(shuō)明書中通用W上4種具體化合物的編號(hào)，含義相同。
[0029] 二、姜黃素衍生物制備方法
[0030]( -）本發(fā)明的姜黃素憐酸醋類衍生物（化合物1、化合物2)的制備方法
[0031] 本發(fā)明的姜黃素憐酸醋類衍生物的制備方法，使姜黃素化合物與亞憐酸二節(jié)醋化 合物
[0032]
[0033]
[0034] 在4-二甲氨基化晚、N，N-二異丙基乙胺縮合劑的存在下，于四氯化碳和無(wú)水乙酸 乙醋或二氯甲燒中反應(yīng)制得式5、式6化合物；其中，姜黃素化合物與亞憐酸二節(jié)醋化合物 的用量摩爾比為1:2~6,反應(yīng)溫度-25~0°C，反應(yīng)時(shí)間5~12小時(shí)；
[0035]
[0036] 式5、式6再與Ξ甲基漠硅烷在無(wú)水溶劑二氯甲燒或Ξ氯甲燒中反應(yīng)制得化合物 1、化合物2 ;式5、式6與Ξ甲基漠硅烷化合物的用量摩爾比為1:1~10,反應(yīng)溫度-25~ 〇°C，反應(yīng)時(shí)間4~10小時(shí)。
[0037] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，姜黃素憐酸醋類衍生物的制備方法，步驟如下：
[0038] (1)姜黃素化合物用無(wú)水乙酸乙醋溶解，姜黃素化合物與乙酸乙醋比例為1 : 1. 5~20,單位mmol/mU置于-25°C酒精浴中，攬拌冷卻至-25°C;
[0039] 似按姜黃素化合物與四氯化碳比例為1 :1. 5~10,單位mmol/mL，加入無(wú)水四氯 化碳，攬拌10分鐘；按姜黃素化合物與亞憐酸二節(jié)醋化合物摩爾比為1:2~6,滴加亞憐酸 二節(jié)醋化合物，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，在-25°C攬拌30分鐘，使反應(yīng)物充分混合均勻；于-25~0°C 溫度下繼續(xù)攬拌反應(yīng)5~12小時(shí)，得反應(yīng)產(chǎn)物式5、式6化合物；
[0040] (3)產(chǎn)物純化：將上述步驟（3)的產(chǎn)物通過(guò)柱層析色譜分離得到純化產(chǎn)品；
[0041] (4)純化后的式5、式6化合物用無(wú)水二氯甲燒溶解，與無(wú)水二氯甲燒比例為1 : 1. 5~20。單位mmol/mU置于-25°C酒精浴中，攬拌；
[004引 妨按式5、式6化合物與；甲基漠硅烷化合物摩爾比為1:1~10,向步驟妨的 反應(yīng)液中滴加Ξ甲基漠硅烷化合物，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，在-25 °C攬拌30分鐘，使反應(yīng)物充分混 合均勻；于-25~0°C溫度下繼續(xù)攬拌反應(yīng)4~10小時(shí)，得產(chǎn)物；
[0043] (6)產(chǎn)物純化：將上述步驟（7)的反應(yīng)產(chǎn)物通過(guò)柱層析色譜分離得到純化產(chǎn)品。
[0044] 根據(jù)本發(fā)明，進(jìn)一步優(yōu)選的，所述的姜黃素化合物與亞憐酸二節(jié)醋化合物的反應(yīng) 溫度為-25°C，用量摩爾比為1:2~3,反應(yīng)時(shí)間為6~8小時(shí)。
[0045] 根據(jù)本發(fā)明，進(jìn)一步優(yōu)選的，所述的式5、式6化合物與Ξ甲基漠硅烷化合物的反 應(yīng)溫度為-5°C，用量摩爾比為1:1~2,反應(yīng)時(shí)間為8~10小時(shí)。
[0046](二）本發(fā)明的姜黃素氨基酸醋類衍生物（化合物3,式4的化合物4-1、4-2、4-3 或4-4)的制備方法
[0047] 本發(fā)明的姜黃素氨基酸醋類衍生物的制備方法，使式L1與式L2在N-甲基嗎嘟、 氯甲酸異下醋的存在下于四氨巧喃中發(fā)生反應(yīng)，得到式L3;式L1化合物與式L2化合物的 用量摩爾比為1:2~6,反應(yīng)溫度-25~0°C，反應(yīng)時(shí)間5~12小時(shí)；
[0048]
[004引式L3與Imol·L1胞(況溶液在甲醇中攬拌反應(yīng)；用Imol·L1鹽酸水溶液酸化至pH2~3,析出產(chǎn)物式L4 ;式L3化合物與Imol'L1化0H溶液的用量摩爾比為1:2~20,反 應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時(shí)間12~24小時(shí)；
[0050]
[0051]姜黃素化合物與式L5或式L4在縮合劑碳化二亞胺、1-徑基苯并Ξ挫、N，N-二異 丙基乙胺的存在下在二氯甲燒或Ξ氯甲燒中反應(yīng)得到下式7或通式8;姜黃素化合物與式 L5、L4化合物的用量摩爾比為1:1~2,反應(yīng)溫度0~25°C，反應(yīng)時(shí)間8~12小時(shí)；
[0052]
[0053]
[0054] 式7或式8在Ξ氣乙酸存在下在二氯甲燒或Ξ氯甲燒中發(fā)生反應(yīng)得到產(chǎn)物化合物 3和式4 (化合物4-1、4-2、4-3或4-4)?；衔?和式4 (化合物4-1、4-2、4-3或4-4)與 Ξ氣乙酸的用量摩爾比為1:10~200,反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時(shí)間2~12小時(shí)。