專利名稱:一種抗肝臟疾病的藥物組合物的制作方法
1、技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種抗肝臟疾病的藥物組合物及其制備方法，主要由人參或其提取物、麥冬或其提取物、五味子或其提取物、甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽制成。
2、背景技術(shù)肝炎是一種常見病和多發(fā)病，據(jù)不完全統(tǒng)計，我國肝炎患者和病毒攜帶者占總?cè)丝诘?0％。其中以病毒性肝炎為主，病毒性肝炎又可分為急性肝炎、慢性肝炎、重癥肝炎和膽型肝炎。肝炎是一種傳染性疾病，由于其流行性廣、危害性大、發(fā)病率高，是目前國內(nèi)外公認(rèn)的疑難病癥之一。中國是乙型肝炎的高流行區(qū)，有超過40％的人受過乙型肝炎病毒(HBV)感染，有1億多人口為慢性HBsAg攜帶者。乙型肝炎治愈率僅為10％，絕大部分轉(zhuǎn)為慢性肝炎，嚴(yán)重的轉(zhuǎn)化為肝腹水、肝癌。其中，肝纖維化的形成和發(fā)展是影響預(yù)后和病情轉(zhuǎn)危的關(guān)鍵病理變化之一，也是臨床慢性肝病治療中最為復(fù)雜的疑難問題。國內(nèi)外近年來治療肝炎的藥物雖然有許多，但大多療效并不理想，治療后病情易反復(fù)，且價格又十分昂貴。至今，市場上仍缺少抗肝炎療效確切，副作用又較小的藥物。
人參為五加科植物人參Panax ginsengC.A.Mey.的干燥根及根莖。味甘、微苦，性平，歸脾、肺、心經(jīng)，具有大補元氣、復(fù)脈固脫、補脾益肺、生津、安神的功效。國內(nèi)外研究表明，人參的主要有效成分為人參總皂苷和人參多糖等。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，人參具有增強機體抵抗力，調(diào)整機體功能，促進(jìn)物質(zhì)代謝等作用，還具有加速肝臟排毒，保護(hù)肝臟，抑制肝纖維增生的作用。
麥冬為百合科植物麥冬Ophiopogon japonicus(Thunb.)Ker-Gawl.的干燥塊根。味甘、微苦，性微寒，歸心、肺、胃經(jīng)，具有養(yǎng)陰生津、潤肺清心的功效。國內(nèi)外研究表明，麥冬的主要化學(xué)成分為甾體皂苷、高異黃酮、多糖、氨基酸等。藥理作用研究表明，麥冬具有提高免疫力的功能，可顯著增加小鼠免疫器官胸腺、脾臟重量，并激活小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能，提高血清溶血素抗體水平。
五味子為木蘭科植物五味子Schisandra chinensis(Turcz.)Baill.的干燥成熟果實。味酸、甘，性溫，歸肺、心、腎經(jīng)，具有收斂固澀、益氣生津、補腎寧心的功效。現(xiàn)代藥理研究表明，五味子具有調(diào)節(jié)免疫、穩(wěn)定肝臟細(xì)胞膜、保護(hù)細(xì)胞器、細(xì)胞核，促進(jìn)病理修復(fù)、改善肝功能。五味子及五味子甲素、乙素、丙素、醇甲、醇乙、酯甲、酯乙等對化學(xué)毒物引起的動物肝細(xì)胞損傷有明顯保護(hù)作用，可抑制轉(zhuǎn)氨酶的釋放，使ALT活性降低；能明顯誘導(dǎo)小鼠和大鼠肝微粒體細(xì)胞色素P-450活性；增加肝臟解毒能力。
甘草酸(glycyrrbizie acid，GA)為豆科植物甘草、光果甘草、脹果甘草的根及根莖的主要有效成分之一，具有抗炎、抗病毒、保肝解毒及增強免疫功能等作用。甘草酸有糖皮質(zhì)激素樣藥理作用，能提高肝炎病人血清氫化可的松的濃度，降低慢性肝炎患者血清及外周單個核細(xì)胞中白介素-6和腫瘤壞死因子，減輕免疫病理反應(yīng)，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，清除癥狀，縮小肝脾腫大，降酶快，退黃疸顯著。甘草酸單銨和甘草酸二銨分別為甘草酸的單銨鹽和二銨鹽。甘草酸單銨鹽A和甘草酸單銨鹽S已分別載入國家藥品標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品地方標(biāo)準(zhǔn)上升國家標(biāo)準(zhǔn)第十二冊和第十三冊(國家藥典委員會編)，其中規(guī)定按干燥品計算，含甘草酸單銨鹽(C42H61O16NH4)分別不得少于67.0％和73.0％。甘草酸單銨對各型急慢性肝炎、肝纖維化、中毒性肝炎、外傷性肝炎有一定的輔助治療作用。甘草酸二銨為20β-羧基-11氧代正齊墩果烷-12-烯-3β基-2-β-D-葡萄吡喃糖苷醛酸基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸二銨鹽，已載入國家藥品標(biāo)準(zhǔn)新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)第43冊(國家藥典委員會編)，其中規(guī)定按干燥品計算，含C42H68N2O16應(yīng)為97.0％～103.0％。甘草酸二銨是中藥甘草有效成分的第三代提取物，具有較強的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能的作用；藥理實驗證明，小鼠口服能減輕因四氯化碳、硫代乙酰胺和D-氨基半乳糖引起的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶升高，還能明顯減輕D-氨基半乳酸對肝臟的形態(tài)損傷和改善免疫因子對肝臟形態(tài)的慢性損傷。
目前，利用人參或其提取物、麥冬或其提取物、五味子或其提取物和甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的相互作用，配伍組方，制備用于治療肝臟疾病方面的藥物，尚未見報道。

發(fā)明內(nèi)容為了滿足臨床需要，更好的治療肝臟疾病，延緩或減少肝炎向肝腹水或肝癌的轉(zhuǎn)化，提高肝炎患者的生命質(zhì)量，本發(fā)明提供了一種主要用于抗肝臟疾病的藥物組合物及其制備方法，主要由人參或其提取物、麥冬或其提取物、五味子或其提取物和甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽制成，對四氯化碳、D-氨基半乳糖所致的小鼠急性肝損傷、四氯化碳誘導(dǎo)的大鼠慢性肝損傷、酒精誘導(dǎo)的小鼠慢性肝損傷均具有顯著的保護(hù)作用，并且可顯著抑制鴨乙型肝炎病毒，產(chǎn)生了意想不到的效果。
本發(fā)明藥物組合物主要由人參、麥冬、五味子和甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽制成，其重量份數(shù)為人參50～1000份、麥冬100～1500份、五味子50～1000份、甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽1～50份，優(yōu)選為人參100～500份、麥冬200～1000份、五味子100～500份、甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽2～30份，進(jìn)一步優(yōu)選為人參300份、麥冬600份、五味子300份、甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽4～15份。
上述藥物組合物中甘草酸藥學(xué)上可接受的鹽可以為金屬鹽或有機氮鹽，金屬鹽可以是鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋅鹽，有機氮鹽可以是單銨鹽、二銨鹽；優(yōu)選為單銨鹽和二銨鹽。人參、麥冬、五味子、甘草酸單銨的最優(yōu)重量份數(shù)為人參300份、麥冬600份、五味子300份、甘草酸單銨4份，人參、麥冬、五味子、甘草酸二銨的最優(yōu)重量份數(shù)為人參300份、麥冬600份、五味子300份、甘草酸二銨15份。
上述藥物組合物中人參、麥冬、五味子可以用適宜的溶劑和方法單獨或混合提取加工得到提取物，總提取物再與甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的輔料混合制成任一臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型?！皢为毺崛　笔侵?，人參、麥冬、五味子每一味藥材分別通過不同的工藝單獨提取得到提取物，再將各提取物混合得到總提取物。“混合提取”是指，人參、麥冬、五味子三味藥材一起提取得到總提取物；或者其中的兩味藥材一起提取得到提取物，再與另一味藥材的提取物混合得到總提取物。所得的總提取物中所含的所含的主要有效成分為總皂苷、五味子醇甲，或者為總多糖、五味子醇甲，主要有效成分的總含量不低于20％。
上述藥物組合物的制備方法中，所用的溶劑是指藥學(xué)上常用的溶劑，可以是水或乙醇等；所用的方法是指中藥提取的一般方法，可以是煎煮法、回流提取法、浸漬法、滲漉法或連續(xù)提取法等。例如，人參可以通過回流提取法等提取制備得到人參總皂苷，人參還可以通過煎煮法、回流提取法等提取制備得到人參多糖，麥冬可以通過煎煮法、回流提取法等提取制備得到麥冬提取物，五味子可以通過煎煮法、回流提取法等提取制備得到五味子提取物。
原料藥的具體制備方法如下因為人參總皂苷和人參多糖在保肝方面均有活性，所以人參的“單獨提取”方法因其主要有效成分的不同可采用不同的提取方法，分別如下人參的優(yōu)選提取工藝一(以總皂苷為主要有效成分)，如下取人參藥材，粉碎成細(xì)粒，加10倍量乙醇回流提取二次，每次3小時，合并提取液，冷藏，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至稠膏，加水至適量(使每1ml相當(dāng)于原藥材1g)，攪勻，冷藏，濾過，濾液加于已處理好的大孔樹脂柱上，先用2倍～3倍柱體積的水進(jìn)行洗脫，棄去水洗液，再用3倍柱體積的80％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇并減壓濃縮至相對密度1.30～1.35的稠膏，真空干燥，即得。通過本工藝制備的人參總皂苷得率為1％～2％，總皂苷的含量不低于50％，人參皂苷Re、人參皂苷Rg1的總含量不低于30％。
人參還可以通過下述工藝提取制備，但不僅限于下述工藝工藝一取人參藥材，粉碎成細(xì)粒，加乙醇回流提取三次，第一次加醇10倍量，二、三次為8、8倍量，每次2小時，合并提取液，濾過，回收乙醇并濃縮至稠膏，加水至適量，攪勻，冷藏，濾過，濾液加1/2倍量水飽和正丁醇提取三次，合并正丁醇液，減壓回收正丁醇至稠膏狀，真空干燥，即得。通過本工藝制備的人參總皂苷得率為3～5％，總皂苷的含量不低于40％，人參皂苷Re、人參皂苷Rg1的總含量不低于20％。
工藝二取人參藥材，粉碎成細(xì)粒，加乙醇回流提取二次，每次4小時，每次加醇10倍量，合并提取液，冷藏，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至稠膏，加水稀釋至相對密度為1.15～1.20，加1/2倍量水飽和正丁醇提取三次，合并正丁醇液，減壓回收正丁醇至稠膏狀，真空干燥，即得。通過本工藝制備的人參總皂苷得率為4～5％，總皂苷的含量不低于35％，人參皂苷Re、人參皂苷Rg1的總含量不低于20％。
人參的優(yōu)選提取工藝二(以多糖為主要有效成分)，如下取人參藥材，切碎，用75％乙醇回流提取4小時，濾過，藥渣晾干，加水煎煮五次，每次1小時，合并煎液，加入0.3％活性炭，攪拌30分鐘，靜置過夜，濾過，濾液過樹脂柱，收集流出液，減壓濃縮，加乙醇使含醇量達(dá)95％，冷藏，濾過，取沉淀用丙酮洗滌，抽干丙酮，取沉淀于60～80℃干燥，粉碎，即得。通過本工藝制備的人參多糖得率為0.5％～2％，多糖的含量不低于50％。
人參還可通過下述工藝提取制備，但不僅限于下述工藝工藝一取人參藥材，切碎，用80％乙醇回流提取3小時，濾過，藥渣晾干，加水煎煮三次，每次2小時，加水10倍量，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.15～1.20，過大孔樹脂，流出液減壓濃縮至稠膏狀，真空干燥，即得。通過本工藝制備的人參多糖得率為2～4％，多糖的含量不低于40％。
工藝二取人參藥材，切碎，加水提取三次，每次2小時，第一次加水10倍量，二、三次為8、8倍量，合并提取液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.16～1.24，過大孔樹脂柱，收集流出液，減壓濃縮至稠膏狀，真空干燥，即得。通過本工藝制備的人參多糖得率為3～5％，多糖的含量不低于30％。
麥冬的優(yōu)選提取工藝，如下取麥冬藥材，粉碎成細(xì)粒，加8倍量水煎煮二次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，加乙醇使含醇量達(dá)80％，冷藏放置24小時，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加乙醇使含醇量達(dá)85％，冷藏放置24小時，濾過，回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加水至適量(使每1ml相當(dāng)于原藥材2g)，攪勻，冷藏，濾過，濾液噴霧干燥，即得。通過本工藝制備的麥冬提取物得率為1～2％。
麥冬還可以通過下述工藝提取制備，但不僅限于下述工藝工藝一取麥冬藥材，粉碎成細(xì)粒，加80％乙醇回流提取三次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至稠膏狀，加水至適量，攪勻，冷藏，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，加乙醇使含醇量達(dá)85％，冷藏放置24小時，濾過，回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加水至適量，攪勻，冷藏，濾過，濾液噴霧干燥，即得。通過本工藝制備的麥冬提取物得率為2～4％。
工藝二取麥冬藥材，粉碎成細(xì)粒，60℃下加50％乙醇回流提取二次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至稠膏狀，加水至適量，攪勻，冷藏，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，加乙醇使含醇量達(dá)85％，冷藏放置24小時，濾過，回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加水至適量，攪勻，冷藏，濾過，濾液噴霧干燥，即得。通過本工藝制備的麥冬提取物得率為2～4％。
五味子的優(yōu)選提取工藝(以五味子醇甲為主要有效成分)，如下取五味子藥材，粉碎成粗粉，加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.10～1.15，加乙醇使含醇量達(dá)60％，冷藏放置24小時，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度1.10～1.15，再加乙醇使含醇量達(dá)80％，冷藏放置24小時，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度1.30～1.35，真空干燥，即得。通過本工藝制備的五味子提取物得率為2～4％，五味子醇甲的含量不低于10％，醚溶性浸出物的含量不低于30％。
五味子還可以通過下述工藝提取制備，但不僅限于下述工藝工藝一取五味子藥材，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.10～1.15，加乙醇使含醇量達(dá)60％，冷藏放置24小時，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度1.10～1.15，再加乙醇使含醇量達(dá)80％，冷藏放置24小時，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度1.30～1.35，真空干燥，即得。通過本工藝制備的五味子提取物，得率為3～5％，五味子醇甲的含量不低于8％，醚溶性浸出物的含量不低于25％。
工藝二取五味子藥材，粉碎成粗粉，加80％乙醇回流提取二次，每次2小時，第一次次加醇6倍量，第二次加醇4倍量，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度1.10～1.15，加水至適量，攪勻，冷藏，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，再加乙醇使含醇量達(dá)80％，冷藏放置24小時，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度1.30～1.35，真空干燥，即得。通過本工藝制備的五味子提取物得率為4～6％，五味子醇甲的含量不低于5％，醚溶性浸出物的含量不低于20％。
本發(fā)明藥物組合物，還可以由人參總皂苷或者人參多糖代替人參、麥冬提取物代替麥冬、五味子提取物代替五味子投料制得，按照提取物相對于藥材的得率計算，本發(fā)明藥物組合物可以有以下兩種不同配比，重量份數(shù)分別為配比1人參總皂苷0.5～10份、麥冬提取物1.5～22.5份、五味子提取物1.5～30份、甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽1～50份，優(yōu)選為人參總皂苷1～5份、麥冬提取物3～15份、五味子提取物3～15份、甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽2～30份，進(jìn)一步優(yōu)選為人參總皂苷3份、麥冬提取物9份、五味子提取物9份、甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽4～15份。
配比2人參多糖0.5～10份、麥冬提取物1.5～22.5份、五味子提取物1.5～30份、甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽1～50份，優(yōu)選為人參多糖1～5份、麥冬提取物3～15份、五味子提取物3～15份、甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽2～30份，進(jìn)一步優(yōu)選為人參多糖3份、麥冬提取物9份、五味子提取物9份、甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽4～15份。
上述藥物組合物中甘草酸藥學(xué)上可接受的鹽可以為金屬鹽或有機氮鹽，金屬鹽可以是鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋅鹽，有機氮鹽可以是單銨鹽、二銨鹽；優(yōu)選為單銨鹽和二銨鹽。人參總皂苷或者人參多糖、麥冬提取物、五味子提取物、甘草酸單銨的最優(yōu)重量份數(shù)為人參總皂苷或者人參多糖3份、麥冬提取物9份、五味子提取物9份、甘草酸單銨4份，人參總皂苷或者人參多糖、麥冬提取物、五味子提取物、甘草酸二銨的最優(yōu)重量份數(shù)為人參總皂苷或者人參多糖3份、麥冬提取物9份、五味子提取物9份、甘草酸二銨15份。
上述藥物組合物中，人參總皂苷的主要有效成分為總皂苷，總皂苷的含量不低于30％，最好不低于50％，人參皂苷Re、人參皂苷Rg1的總含量不低于20％，最好不低于30％；人參多糖的主要有效成分的為多糖，多糖的含量不低于30％，最好不低于50％；五味子提取物的主要有效成分為五味子醇甲，五味子醇甲的含量不低于5％，最好不低于10％，醚溶性浸出物的含量不低于20％，最好不低于30％。
人參總皂苷、人參多糖、麥冬提取物、五味子提取物均可參照前述方法制備。按上述兩種配比得到的總提取物中的主要有效成分為總皂苷、五味子醇甲，或者為總多糖、五味子醇甲，主要有效成分的總含量不低于20％。
本發(fā)明藥物組合物，藥物組分的用量是經(jīng)過發(fā)明人進(jìn)行大量摸索總結(jié)得出的，各組分用量在上述重量份數(shù)范圍內(nèi)都具有較好療效。上述組成，若以克為單位，可以制成10～1000次用量的制劑。如作為水針或粉針，可制成10～1000支，每次用量1～10支。如作為片劑或膠囊劑，可制成10～1000片，每次服用1～10片。上述組成是按重量份數(shù)作為配比的，如大規(guī)模生產(chǎn)可以千克或噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以克為單位。上述重量份數(shù)對于特殊病人，可以相應(yīng)調(diào)整組成的比例，增加或者減少不超過100％。
本發(fā)明藥物組合物，可以制成任一臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型，以口服或胃腸外給藥的方式施用于需要這種治療的患者?？诜o藥時，可制成口服常釋劑型(如片、腸溶片、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊等)、緩釋控釋劑型(如緩釋片、控釋片、緩釋膠囊、控釋膠囊等)、口服液體制劑(如口服溶液、糖漿等)、滴丸、顆粒劑等；胃腸外給藥時，可將其制成注射用的溶液、注射用水或油懸浮劑等。優(yōu)選劑型為注射劑和口服制劑，如粉針、水針、輸液、片、膠囊、顆粒等。
上述藥物組合物，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，必要時可以添加各種藥學(xué)上可接受的輔料，包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等。
上述藥物組合物在制成注射劑時，為了增加其溶解度，可以加入聚山梨酯-80等增溶劑。輸液中可以加入氯化鈉、葡萄糖等用于調(diào)節(jié)滲透壓的等滲調(diào)節(jié)劑。粉針中可加入甘露醇等賦形劑。
本發(fā)明藥物組合物，主要用于制備抗肝臟疾病的藥物。藥理藥效研究表明，人參或其提取物、麥冬或其提取物、五味子或其提取物、甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽合并用藥對四氯化碳(CCl4)和D-氨基半乳糖所致的小鼠肝損傷、四氯化碳(CCl4)誘導(dǎo)的大鼠慢性肝損傷、酒精誘導(dǎo)的小鼠慢性肝損傷均具有顯著的保護(hù)作用，并可顯著抑制鴨乙型肝炎病毒(DHBV)；提示其在治療病毒性肝炎、藥物性肝損傷、脂肪肝、酒精肝方面等將有顯著療效。
本發(fā)明藥物組合物，具有下列優(yōu)點(1)提供了一種新的復(fù)方抗肝炎藥物，滿足臨床需要。
(2)對本發(fā)明藥物組合物中藥物組份的用量進(jìn)行了大量摸索研究，通過不同配比制成的注射液對四氯化碳(CCl4)致肝損傷小鼠血清ALT和AST水平的影響的研究，篩選出具有顯著療效的重量配比。
(3)藥理藥效研究表明，本發(fā)明藥物組合物對D-氨基半乳糖(DAG)致小鼠急性肝損傷有顯著保護(hù)作用，能顯著降低血清AST水平，升高血清ALB水平，降低肝指數(shù)；對四氯化碳誘導(dǎo)的大鼠慢性肝損傷有顯著保護(hù)作用，能顯著降低血清ALT和AST水平，升高血清ALB水平，減輕肝纖維化程度和降低纖維化發(fā)生率；對酒精誘導(dǎo)的小鼠慢性肝損傷也有顯著的保護(hù)作用，能顯著降低血清ALT、AST、TG水平，減輕肝組織病變；可以顯著抑制鴨乙型肝炎病毒(DHBV)，高劑量組的效果與陽性對照組的效果相當(dāng)，并且停藥后無反跳現(xiàn)象。產(chǎn)生了意想不到的效果。
(4)本發(fā)明藥物組合物，可以人參、麥冬、五味子、甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽投料，也可以人參總皂苷或者人參多糖、麥冬提取物、五味子提取物、甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽為原料，可制成任一臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型。
(5)對本發(fā)明藥物組合物制成的制劑或所用的提取物，進(jìn)行了鑒別、含量測定、穩(wěn)定性研究等，有效成分明確、含量高，制劑穩(wěn)定性好，便于控制產(chǎn)品質(zhì)量，保證臨床用藥安全。
(6)提供了優(yōu)選的制備工藝，簡便易行，且制劑質(zhì)量高，適應(yīng)于工業(yè)化大生產(chǎn)。
以下通過試驗例來進(jìn)一步闡述本發(fā)明藥物組合物的有益效果，這些試驗例包括本發(fā)明藥物組合物的藥效學(xué)試驗和穩(wěn)定性試驗。本發(fā)明藥物組合物具有下列有益效果，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明藥物組合物僅具有下列有益效果。
以下試驗例中用RMWG1代替以人參總皂苷、五味子醇甲、甘草酸單銨為主要有效成分的藥物組合物，用RMWG2代替以人參總皂苷、五味子醇甲、甘草酸二銨為主要有效成分的藥物組合物，用RMWG3代替以人參多糖、五味子醇甲、甘草酸單銨為主要有效成分的藥物組合物，用RMWG4代替以人參多糖、五味子醇甲、甘草酸二銨為主要有效成分的藥物組合物。以下試驗例中所用的人參總皂苷為實施例1制備所得，所用的人參多糖為實施例2制備所得，所用的麥冬提取物為實施例3制備所得，所用的五味子提取物為實施例4制備所得。試驗例2～6中所用的RMWG1注射液、RMWG2注射液、RMWG3注射液、RMWG4注射液為實施例5制備所得。
試驗例1 人參、麥冬、五味子、甘草酸單銨或甘草酸二銨合并用藥對四氯化碳致小鼠肝損傷的影響受試動物 健康小鼠，230只，體重20～25g，雌雄兼用，隨機分為23組，每組10只。
供試品 氯化鈉注射液250ml2.25g，山東長富潔晶藥業(yè)有限公司五味子注射液自制，2ml，含五味子提取物92mg(相當(dāng)于原藥材3g)甘草酸單銨注射液自制，5ml40mg甘草酸二銨注射液自制，10ml150mg(人參+麥冬+五味子+甘草酸單銨)不同配比的注射液自制，見表1-1(以人參總皂苷、五味子醇甲、甘草酸單銨為主要有效成分)(人參+麥冬+五味子+甘草酸二銨)不同配比的注射液自制，見表1-1(以人參總皂苷、五味子醇甲、甘草酸二銨為主要有效成分)給藥劑量 見表1-1。
試驗方法 小鼠隨機分為23組，每組10只，分別為正常對照組、模型組和各給藥組。正常對照組和模型組尾靜脈注射生理鹽水20ml/kg，每日1次，連續(xù)7天；各給藥組按表1-1尾靜脈注射給藥，每日1次，連續(xù)7天。最后一次尾靜脈注射2h后，正常對照組腹腔注射花生油10ml/kg，其余各組均腹腔注射0.12％四氯化碳(CCl4)花生油溶液10ml/kg。16h后斷頭處死動物，取血，離心，取血清，測定血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平。斷頭取血后，肝組織作常規(guī)病理組織學(xué)檢查。
表1-1 人參、麥冬、五味子、甘草酸單銨或甘草酸二銨合并用藥對CCl4肝損傷小鼠的影響(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差，n＝10)
與正常對照組相比較#p＜0.05，##p＜0.01；與模型組相比較*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；與五味子注射液組相比較ap＜0.05，bp＜0.01；與甘草酸單銨注射液組相比較cp＜0.05，dp＜0.01；與甘草酸二銨注射液組相比較ep＜0.05，fp＜0.01。
試驗結(jié)果 見表1-1。與正常對照組相比較，模型組的血清ALT和AST水平均極顯著升高(p＜0.01)，病理組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝組織明顯受損，并出現(xiàn)壞死，說明造模成功。與模型組相比較，各給藥組對CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝損傷均具有保護(hù)作用，能降低血清ALT和AST水平，減輕肝組織病變和壞死；五味子注射液、甘草酸單銨注射液、甘草酸二銨注射液對CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝損傷的具有顯著的保護(hù)作用(p＜0.05)；人參50～1000份、麥冬100～1500份、五味子50～1000份、甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽1～50份制成的注射液對CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝損傷均具有極顯著的保護(hù)作用(p＜0.01，p＜0.001)，人參100～500份、麥冬200～1000份、五味子100～500份、甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽2～30份制成的注射液的保護(hù)作用更好，尤其以人參300份、麥冬600份、五味子300份、甘草酸單銨4份或甘草酸二銨15份制成的注射液的保護(hù)作用最好。
與五味子注射液組相比較，各個配比的(人參+麥冬+五味子+甘草酸單銨)注射液和(人參+麥冬+五味子+甘草酸二銨)注射液對CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝損傷均具有顯著的保護(hù)作用(p＜0.05，p＜0.01)。與甘草酸單銨注射液相比較，各個配比的(人參+麥冬+五味子+甘草酸單銨)注射液對CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝損傷具有顯著的保護(hù)作用(p＜0.05，p＜0.01)。與甘草酸二銨注射液相比較，各個配比的(人參+麥冬+五味子+甘草酸二銨)注射液對CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝損傷具有顯著的保護(hù)作用(p＜0.05)。
結(jié)論 試驗結(jié)果表明，人參、麥冬、五味子、甘草酸單銨或甘草酸二銨合并用藥對CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝損傷具有顯著的保護(hù)作用，并且，相同給藥劑量下，各個配比的(人參+麥冬+五味子+甘草酸單銨)注射液和(人參+麥冬+五味子+甘草酸二銨)注射液對CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝損傷的保護(hù)作用均優(yōu)于五味子注射液、甘草酸單銨注射液、甘草酸二銨注射液單獨使用的效果。提示，人參、麥冬、五味子、甘草酸單銨或甘草酸二銨合并用藥具有協(xié)同作用，在抗肝炎、肝損傷方面有顯著作用。
試驗例2 人參、麥冬、五味子、甘草酸二銨合并用藥對D-氨基半乳糖致小鼠肝損傷的作用受試動物 健康小鼠，100只，體重20～25g，雌雄兼用，隨機分為10組，每組10只。
供試品 氯化鈉注射液250ml2.25g，山東長富潔晶藥業(yè)有限公司五味子注射液自制，2ml，含五味子提取物92mg(相當(dāng)于原藥材3g)甘草酸二銨注射液自制，10ml150mgRMWG2注射液自制，5ml374mg，含人參總皂苷42mg(相當(dāng)于原藥材3g)、麥冬提取物90mg(相當(dāng)于原藥材6g)、五味子提取物92mg(相當(dāng)于原藥材3g)、甘草酸二銨150mgRMWG4注射液自制，5ml366mg，含人參多糖34mg(相當(dāng)于原藥材3g)、麥冬提取物90mg(相當(dāng)于原藥材6g)、五味子提取物92mg(相當(dāng)于原藥材3g)、甘草酸二銨150mg給藥劑量 見表1-2。
試驗方法 小鼠隨機分為10組，每組10只，分別為正常對照組、模型組和各給藥組。正常對照組和模型組每日尾靜脈注射生理鹽水20ml/kg，每日1次，連續(xù)10天；各給藥組按表1-2尾靜脈注射給藥，每日1次，連續(xù)10天。正常對照組在最后一次尾靜脈注射1h后，腹腔注射生理鹽水；其余各組均腹腔注射100g/L的D-氨基半乳糖(DAG)500mg/kg。24h后，處死動物取血，離心，取血清，測定血清谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和白蛋白(ALB)水平。取血后，肝組織作常規(guī)病理組織學(xué)檢查。
試驗結(jié)果及結(jié)論 結(jié)果見表1-2。與正常對照組相比較，模型組的血清AST水平極顯著升高(p＜0.01)，血清ALB顯著下降(p＜0.05)，肝指數(shù)顯著升高(p＜0.01)，說明造模成功。與模型組相比較，各給藥組對D-氨基半乳糖致小鼠急性肝損傷均具有保護(hù)作用，能降低血清AST水平，升高血清ALB水平，降低肝指數(shù)；五味子注射液、甘草酸單銨注射液、甘草酸二銨注射液對DAG誘導(dǎo)的小鼠肝損傷具有顯著的保護(hù)作用(p＜0.05)，各劑量RMWG2注射液和RMWG4注射液對DAG誘導(dǎo)的小鼠肝損傷均具有極顯著的保護(hù)作用(p＜0.01，p＜0.001)。
表1-2 人參、麥冬、五味子、甘草酸二銨合并用藥對D-氨基半乳糖致急性肝損傷小鼠的作用(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差，n＝10)
與正常對照組相比較#p＜0.05，##p＜0.01；與模型組相比較*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；與五味子注射液組相比較ap＜0.05，bp＜0.01；與甘草酸二銨注射液組相比較ep＜0.05，fp＜0.01。
結(jié)論 試驗結(jié)果表明，人參、麥冬、五味子、甘草酸二銨合并用藥對D-氨基半乳糖誘導(dǎo)的小鼠肝損傷具有顯著的保護(hù)作用，并且保護(hù)作用與給藥劑量相關(guān)，呈劑量依賴性；各劑量RMWG2注射液和RMWG4注射液對DAG誘導(dǎo)的小鼠肝損傷的保護(hù)作用均優(yōu)于五味子注射液、甘草酸單銨注射液、甘草酸二銨注射液單獨使用的效果。提示，人參、麥冬、五味子、甘草酸二銨合并用藥具有協(xié)同作用，在抗急性肝損傷、脂肪肝方面有顯著作用。
試驗例3 人參、麥冬、五味子、甘草酸單銨或甘草酸二銨合并用藥對大鼠慢性肝損傷的作用受試動物 健康大鼠，110只，體重180～200g，雌雄兼用，隨機分為11組，每組10只。
供試品 氯化鈉注射液250ml2.25g，山東長富潔晶藥業(yè)有限公司五味子注射液自制，2ml，含五味子提取物92mg(相當(dāng)于原藥材3g)甘草酸單銨注射液自制，5ml40mg甘草酸二銨注射液自制，10ml150mgRMWG1注射液自制，5ml264mg，含人參總皂苷42mg(相當(dāng)于原藥材3g)、麥冬提取物90mg(相當(dāng)于原藥材6g)、五味子提取物92mg(相當(dāng)于原藥材3g)、甘草酸單銨40mgRMWG2注射液自制，5ml374mg，含人參總皂苷42mg(相當(dāng)于原藥材3g)、麥冬提取物90mg(相當(dāng)于原藥材6g)、五味子提取物92mg(相當(dāng)于原藥材3g)、甘草酸二銨150mg給藥劑量 見表1-3。
試驗方法 健康大鼠10只，皮下注射花生油3ml/kg，每周2次，共8周，作為正常對照組。其余大鼠，皮下注射40％四氯化碳(CCl4)花生油溶液3ml/kg，每周2次，共8周，誘導(dǎo)肝纖維化；隨后隨機分為10組，每組10只，分別為模型組和各給藥組。此后，正常對照組和模型組每日腹腔注射生理鹽水20ml/kg，每日1次，連續(xù)10周；各給藥組按表1-3腹腔注射給藥，每日1次，共10周。末次給藥24h后，下腔靜脈采血，測定血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和白蛋白水平(ALB)；同時，取肝組織作常規(guī)病理組織學(xué)檢查。
試驗結(jié)果 見表1-3。與正常對照組相比較，模型組的血清ALT、AST水平均極顯著升高(p＜0.01)，血清ALB水平極顯著下降(p＜0.01)，病理組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)試驗大鼠出現(xiàn)比較典型的肝纖維化，說明造模成功。與模型組相比較，各給藥組對肝纖維化大鼠均具有保護(hù)作用，能降低血清ALT和AST水平，升高血清ALB水平，減輕肝纖維化程度和纖維化發(fā)生率；五味子注射液、甘草酸單銨注射液、甘草酸二銨注射液對肝纖維化大鼠具有顯著的保護(hù)作用(p＜0.05)；各劑量RMWG1注射液和RMWG2注射液對肝纖維化大鼠具有極顯著的保護(hù)作用(p＜0.01，p＜0.001)。
表1-3 人參、麥冬、五味子、甘草酸單銨或甘草酸二銨合并用藥對肝纖維化大鼠的影響(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差，n＝10)
與正常對照組相比較#p＜005，##p＜0.01；與模型組相比較*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；與五味子注射液組相比較ap＜0.05，bp＜0.01；與甘草酸單銨注射液組相比較cp＜0.05，dp＜0.01；與甘草酸二銨注射液組相比較ep＜0.05，fp＜0.01。
結(jié)論 試驗結(jié)果表明，人參、麥冬、五味子、甘草酸單銨或甘草酸二銨合并用藥對肝纖維化大鼠具有顯著的保護(hù)作用，并且保護(hù)作用與給藥劑量相關(guān)，呈劑量依賴性；各劑量RMWG1注射液和RMWG2注射液對肝纖維化大鼠的保護(hù)作用均優(yōu)于五味子注射液、甘草酸單銨注射液、甘草酸二銨注射液單獨使用的效果。提示，人參、麥冬、五味子、甘草酸單銨或甘草酸二銨合并用藥具有協(xié)同作用，在抗肝纖維化、慢性肝損傷方面有顯著作用。
試驗例4 人參、麥冬、五味子、甘草酸單銨或甘草酸二銨合并用藥對小鼠慢性酒精性肝損傷的作用受試動物 健康小鼠，110只，體重20～25g，雌雄兼用，隨機分為11組，每組10只。
供試品 氯化鈉注射液250ml2.25g，山東長富潔晶藥業(yè)有限公司五味子注射液自制，2ml，含五味子提取物92mg(相當(dāng)于原藥材3g)甘草酸單銨注射液自制，5ml40mg甘草酸二銨注射液自制，10ml150mgRMWG3注射液自制，5ml256mg，含人參多糖34mg(相當(dāng)于原藥材3g)、麥冬提取物90mg(相當(dāng)于原藥材6g)、五味子提取物92mg(相當(dāng)于原藥材3g)、甘草酸單銨40mgRMWG4注射液自制，5ml366mg，含人參多糖34mg(相當(dāng)于原藥材3g)、麥冬提取物90mg(相當(dāng)于原藥材6g)、五味子提取物92mg(相當(dāng)于原藥材3g)、甘草酸二銨150mg給藥劑量 見表1-4。
試驗方法 健康小鼠10只，灌胃給予蒸餾水12ml/kg，每天1次，共5周，作為正常對照組。其余小鼠，灌胃給予50％乙醇12ml/kg，每天1次，共5周；隨后隨機分為10組，分別為模型組和各給藥組。此后，正常對照組和模型組每日腹腔注射生理鹽水20ml/kg，每日1次，連續(xù)8周；各給藥組按表1-4腹腔注射給藥，每日1次，共8周。末次給藥24h后，下腔靜脈采血，測定血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和甘油三酯(TG)水平；同時，取肝組織作常規(guī)病理組織學(xué)檢查。
表1-4 人參、麥冬、五味子、甘草酸單銨或甘草酸二銨合并用藥對小鼠慢性酒精性肝損傷的影響(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差，n＝10)
與正常對照組相比較#p＜0.05，##p＜0.01；與模型組相比較*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；與五味子注射液組相比較ap＜0.05，bp＜0.01；與甘草酸單銨注射液組相比較cp＜0.05，dp＜0.01；與甘草酸二銨注射液組相比較ep＜0.05，fp＜0.01。
試驗結(jié)果 見表1-4。與正常對照組相比較，模型組的血清ALT、AST、TG水平均極顯著升高(p＜0.01)，病理組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝組織明顯受損，肝細(xì)胞脂肪性病變、空泡變性、凋亡等，說明造模成功。與模型組相比較，各給藥組對小鼠慢性酒精性肝損傷均具有保護(hù)作用，能降低血清ALT、AST、TG水平，減輕肝組織病變；五味子注射液、甘草酸單銨注射液、甘草酸二銨注射液對小鼠慢性酒精性肝損傷具有顯著的保護(hù)作用(p＜0.05)；各劑量RMWG3注射液和RMWG4注射液對小鼠慢性酒精性肝損傷具有極顯著的保護(hù)作用(p＜0.01，p＜0.001)。
結(jié)論 試驗結(jié)果表明，人參、麥冬、五味子、甘草酸單銨或甘草酸二銨合并用藥對小鼠慢性酒精性肝損傷具有顯著的保護(hù)作用，并且保護(hù)作用與給藥劑量相關(guān)，呈劑量依賴性；各劑量RMWG3注射液和RMWG4注射液對小鼠慢性酒精性肝損傷的保護(hù)作用均優(yōu)于五味子注射液、甘草酸單銨注射液、甘草酸二銨注射液單獨使用的效果。提示，人參、麥冬、五味子、甘草酸單銨或甘草酸二銨合并用藥具有協(xié)同作用，在抗酒精性肝損傷方面有顯著作用。
試驗例5 人參、麥冬、五味子、甘草酸單銨或甘草酸二銨合并用藥抗鴨乙型肝炎病毒的作用受試動物 1日齡北京鴨，雌雄兼用。
供試品 注射用阿昔洛韋(陽性對照組)0.25mg，湖北科益藥業(yè)股份有限公司五味子注射液自制，2ml，含五味子提取物92mg(相當(dāng)于原藥材3g)甘草酸單銨注射液自制，5ml40mg甘草酸二銨注射液自制，10ml150mgRMWG3注射液自制，5ml256mg，含人參多糖34mg(相當(dāng)于原藥材3g)、麥冬提取物90mg(相當(dāng)于原藥材6g)、五味子提取物92mg(相當(dāng)于原藥材3g)、甘草酸單銨40mgRMWG4注射液自制，5ml366mg，含人參多糖34mg(相當(dāng)于原藥材3g)、麥冬提取物90mg(相當(dāng)于原藥材6g)、五味子提取物92mg(相當(dāng)于原藥材3g)、甘草酸二銨150mg給藥劑量 見表1-5。
試驗方法 1日齡北京鴨足靜脈注射DHBV-DNA陽性血清，每只0.2ml，感染后7天取血，分離血清，-20℃保存待檢。篩選出感染成功的陽性鴨66只，隨機分為11組，每組6只，分別為模型組、陽性對照組和各給藥組。感染后第13天開始，模型組每日靜脈注射生理鹽水20ml/kg，每日1次，連續(xù)2周；陽性對照組靜脈注射注射用阿昔洛韋30mg/kg，每日1次，連續(xù)2周；各給藥組按表1-5靜脈注射給藥，每日1次，連續(xù)2周。分別于給藥前、給藥第7天、給藥第14天和停藥后第3天，自鴨腿脛靜脈抽血，分離血清，-20℃保存待檢。用DHBV-DNA Dot Blot法檢測上述鴨血清，以雜交斑點吸光度(OD)值作為標(biāo)本DHBV-DNA水平值。
試驗結(jié)果 見表1-5。與模型組相比較，各給藥組對鴨DHBV病毒均有顯著抑制作用(p＜0.05，p＜0.01，p＜0.001)。陽性對照注射用阿昔洛韋對鴨DHBV病毒有極顯著的抑制作用(p＜0.001)，但是停藥后DHBV水平又升高；五味子注射液、甘草酸單銨注射液、甘草酸二銨注射液對鴨DHBV病毒均有顯著的抑制作用(p＜0.05)，但是停藥后甘草酸單銨注射液、甘草酸二銨注射液給藥組的DHBV水平又明顯升高；低劑量RMWG3注射液和低劑量RMWG4注射液對鴨DHBV病毒均有顯著的抑制作用(p＜0.05)，中、高劑量RMWG3注射液和RMWG4注射液有極顯著的抑制作用(p＜0.01)，并且停藥后DHBV水平無明顯升高。
表1-5 人參、麥冬、五味子、甘草酸單銨或甘草酸二銨合并用藥對鴨DHBV-DNA的抑制作用(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差，n＝6)
與模型組相比較*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；與五味子注射液組相比較ap＜0.05，bp＜0.01；與甘草酸單銨注射液組相比較cp＜0.05，dp＜0.01；與甘草酸二銨注射液組相比較ep＜0.05，fp＜0.01。
結(jié)論 試驗結(jié)果表明，人參、麥冬、五味子、甘草酸單銨或甘草酸二銨合并用藥對鴨DHBV病毒具有顯著的抑制作用，并且抑制作用與給藥劑量相關(guān)，呈劑量依賴性；各劑量RMWG3注射液和RMWG4注射液對鴨DHBV病毒的抑制作用均優(yōu)于五味子注射液、甘草酸單銨注射液、甘草酸二銨注射液單獨使用的效果。給藥期間，高劑量組RMWG3注射液和RMWG4注射液對鴨DHBV病毒的抑制作用略低于陽性對照組注射用阿昔洛韋的效果，但是，停藥后RMWG3注射液和RMWG4注射液的效果明顯優(yōu)于注射用阿昔洛韋的效果。提示，人參、麥冬、五味子、甘草酸單銨或甘草酸二銨合并用藥具有協(xié)同作用，在抗病毒性肝炎方面有顯著作用，并且停藥后無反跳現(xiàn)象。
試驗例6 RMWG注射液穩(wěn)定性試驗供試品 RMWG1注射液自制，5ml264mg，含人參總皂苷42mg(相當(dāng)于原藥材3g)、麥冬提取物90mg(相當(dāng)于原藥材6g)、五味子提取物92mg(相當(dāng)于原藥材3g)、甘草酸單銨40mgRMWG2注射液自制，5ml374mg，含人參總皂苷42mg(相當(dāng)于原藥材3g)、麥冬提取物90mg(相當(dāng)于原藥材6g)、五味子提取物92mg(相當(dāng)于原藥材3g)、甘草酸二銨150mgRMWG3注射液自制，5ml256mg，含人參多糖34mg(相當(dāng)于原藥材3g)、麥冬提取物90mg(相當(dāng)于原藥材6g)、五味子提取物92mg(相當(dāng)于原藥材3g)、甘草酸單銨40mgRMWG4注射液自制，5ml366mg，含人參多糖34mg(相當(dāng)于原藥材3g)、麥冬提取物90mg(相當(dāng)于原藥材6g)、五味子提取物92mg(相當(dāng)于原藥材3g)、甘草酸二銨150mg考察項目 性狀、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)、標(biāo)示含量。
長期試驗 置溫度25℃±2℃、相對濕度60％±10％的條件下放置12個月。分別于第3個月、6個月、9個月、12個月，比較外觀后，測試各項指標(biāo)，將結(jié)果與0個月比較；12個月末增加無菌和熱原檢查。
試驗結(jié)果 溫度25℃±2℃、相對濕度60％±10％的條件下放置12個月，各項指標(biāo)均無明顯變化；長期試驗12個月末，熱原、無菌檢查均符合規(guī)定。
結(jié)論 上述考察結(jié)果表明，RMWG1注射液、RMWG2注射液、RMWG3注射液、RMWG4注射液的各項指標(biāo)均比較穩(wěn)定，可以長期儲存，適應(yīng)于工業(yè)大生產(chǎn)。
具體實施方式
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。
以下實施例中用RMWG1代替以人參總皂苷、五味子醇甲、甘草酸單銨為主要有效成分的藥物組合物，用RMWG2代替以人參總皂苷、五味子醇甲、甘草酸二銨為主要有效成分的藥物組合物，用RMWG3代替以人參多糖、五味子醇甲、甘草酸單銨為主要有效成分的藥物組合物，用RMWG4代替以人參多糖、五味子醇甲、甘草酸二銨為主要有效成分的藥物組合物。實施例5～11中所用的人參總皂苷為實施例1制備所得，所用的人參多糖為實施例2制備所得，所用的麥冬提取物為實施例3制備所得，所用的五味子提取物為實施例4制備所得。
實施例1 人參總皂苷的制備以及含量測定人參總皂苷的制備取人參藥材，粉碎成細(xì)粒，加10倍量乙醇回流提取二次，每次3小時，合并提取液，冷藏，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至稠膏，加水至適量(使每1ml相當(dāng)于原藥材1g)，攪勻，冷藏，濾過，濾液加于已處理好的大孔樹脂柱上，先用2倍～3倍柱體積的水進(jìn)行洗脫，棄去水洗液，再用3倍柱體積的80％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇并減壓濃縮至相對密度1.30～1.35的稠膏，真空干燥，即得。
分別制備四批人參總皂苷，得率見表2-1。
人參總皂苷的鑒別取人參總皂苷0.5g，加水0.5ml攪拌潤濕，加水飽和正丁醇10ml，超聲處理30分鐘，吸取上清液加3倍量氨試液，搖勻，放置分層，取上層液蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取人參皂苷Re、Rg1對照品，加甲醇制成每1ml含2mg的混合溶液，作為對照品溶液。吸取上述兩種溶液各2ul，分別點于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-水(15∶40∶22∶10)10℃以下放置的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)位置上顯相同顏色的熒光斑點。
對上述四批人參總皂苷進(jìn)行鑒別，均符合要求。
人參總皂苷的含量測定人參總皂苷含量測定對照品溶液制備 取人參皂甙Rg1對照品約10mg，經(jīng)60℃真空干燥2小時，精密稱定，置100ml量瓶中，用無水乙醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，制得每1ml含Rg1對照品0.1mg的溶液，即得。
供試品溶液制備 精密稱取人參總皂苷50mg，置50ml量瓶中，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml，置10ml量瓶中，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，即得。
測定法 精密量取供試品溶液和對照品溶液各1ml，分別置10ml具塞試管中，在水浴上蒸干，放冷，加入5％香草醛冰醋酸溶液0.2ml，再加入高氯酸0.8ml，于60℃保溫15分鐘，冷卻至室溫，加冰醋酸5ml，搖勻；同時作空白對照。分光光度法，在560nm波長處測定吸收度，計算，即得。
人參皂苷Re、人參皂苷Rg1含量測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-水(22∶78)為流動相；檢測波長為203nm。理論板數(shù)按人參皂苷Re峰計算應(yīng)不低于2000。
對照品溶液的制備 精密稱取人參皂苷Rg1對照品、Re對照品適量，加甲醇制成每1ml含0.2mg的混合溶液。
供試品溶液的制備 取人參總皂苷0.2g，精密稱定，精密加入水飽和正丁醇30ml，密塞，放置過夜，超聲處理(功率250W，頻率50kHz)30分鐘，濾過，棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液15ml，置蒸發(fā)皿中蒸干，殘渣加甲醇溶解并轉(zhuǎn)移至5ml容量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液即得。
測定法 分別精密吸取對照品和供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，測定，即得。
對上述四批人參總皂苷進(jìn)行含量測定，結(jié)果見表2-1。
通過本工藝制備的人參總皂苷得率為1％～2％，總皂苷的含量不低于50％，人參皂苷Re、人參皂苷Rg1的總含量不低于30％。
表2-1 人參總皂苷的含量測定結(jié)果和得率
實施例2 人參多糖的制備以及含量測定人參多糖的制備取人參藥材，切碎，用75％乙醇回流提取4小時，濾過，藥渣晾干，加水煎煮五次，每次1小時，合并煎液，加入0.3％活性炭，攪拌30分鐘，靜置過夜，濾過，濾液過樹脂柱，收集流出液，減壓濃縮，加乙醇使含醇量達(dá)95％，冷藏，濾過，取沉淀用丙酮洗滌，抽干丙酮，取沉淀于60～80℃干燥，粉碎，即得。
分別制備四批人參多糖，得率見表2-2。
人參多糖的鑒別(1)取人參多糖約0.2g，加水5ml溶解后，加堿性酒石酸銅試液5滴，加熱即產(chǎn)生紅色沉淀，冷卻，濾過，取濾液加鹽酸l滴使成酸性，水浴加熱10分鐘，放冷，調(diào)節(jié)pH值至中性，加堿性酒石酸銅試液0.5ml，水浴加熱即產(chǎn)生紅色的氧化亞銅沉淀。
(2)取人參多糖約0.2g，加水2ml溶解后，加5％α-萘酚乙醇溶液0.5ml搖勻，緩緩加入硫酸3ml，兩液面交界處顯紫紅色環(huán)。
對上述四批人參多糖進(jìn)行鑒別，均符合要求。
人參多糖的含量測定對照品溶液的制備 精密稱取60℃真空干燥至恒重的半乳糖醛酸約100mg，置100ml量瓶中，加水至刻度，搖勻。精密量取10ml，置100ml量瓶中，加水至刻度，搖勻，即得。
供試品溶液的制備 精密稱取人參多糖50mg，置100ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得。
測定法 精密量取對照品溶液、供試品溶液及水各1ml，分別精密加入0.25mol/L硼砂硫酸溶液6ml，置水浴中加熱30分鐘，放冷，再分別精密加入0.125％咔唑無水乙醇溶液0.4ml，置水浴中加熱10分鐘，放冷至室溫，分光光度法，在530nm波長處測定吸收度，計算，即得。
對上述四批人參多糖進(jìn)行含量測定，結(jié)果見表2-2。
通過本工藝制備的人參多糖得率為0.5％～2％，多糖的含量不低于50％。
表2-2 人參多糖的含量測定結(jié)果和得率
實施例3 麥冬提取物的制備取麥冬藥材，粉碎成細(xì)粒，加8倍量水煎煮二次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，加乙醇使含醇量達(dá)80％，冷藏放置24小時，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加乙醇使含醇量達(dá)85％，冷藏放置24小時，濾過，回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加水至適量(使每1ml相當(dāng)于原藥材2g)，攪勻，冷藏，濾過，濾液噴霧干燥，即得。
分別制備四批麥冬提取物，得率見表2-3。
通過本工藝制備的麥冬提取物得率為1～2％。
表2-3 麥冬提取物的得率
實施例4 五味子提取物的制備以及含量測定五味子提取物的制備取五味子藥材，粉碎成粗粉，加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.10～1.15，加乙醇使含醇量達(dá)60％，冷藏放置24小時，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度1.10～1.15，再加乙醇使含醇量達(dá)80％，冷藏放置24小時，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至相對密度1.30～1.35，真空干燥，即得。
分別制備四批五味子提取物，得率見表2-4。
五味子提取物的鑒別取本品1g，加三氯甲烷20ml，加熱回流20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加三氯甲烷1ml使溶解，作為供試品溶液。另取五味子對照藥材1g，同法制成對照藥材溶液。再取五味子甲素對照品，加三氯甲烷制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法試驗，吸取上述三種溶液各2μl，分別點于同一硅膠GF254薄層板上，以石油醚(30～60℃)-甲酸乙酯-甲酸(15∶5∶1)的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(254nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材和對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
對上述四批五味子提取物進(jìn)行鑒別，均符合要求。
五味子提取物的含量測定五味子醇甲的含量測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水(13∶7)為流動相；檢測波長為250nm。理論板數(shù)按五味子醇甲峰計算應(yīng)不低于2000。
對照品溶液的制備 取五味子醇甲對照品15mg，精密稱定，置50ml量瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得(每1ml含五味子醇甲0.3mg)。
供試品溶液的制備 取本品約0.1g，精密稱定，置25ml量瓶中，加甲醇約20ml，超聲處理(功率250W，頻率44kHz)20分鐘，取出，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，即得。
測定法 分別精密吸取對照品溶液與供試溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得。
醚溶性浸出物的含量測定取本品4g，粉碎，過四號篩，置五氧化二磷干燥器中干燥12小時，置索氏提取器中，加乙醚適量，加熱回流8小時，取乙醚液，置干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，放置，揮去乙醚，殘渣置五氧化二磷干燥器中干燥18小時，精密稱定，緩緩加熱至105℃，并于105℃干燥至恒重。其減失重量即為揮發(fā)性醚浸出物的重量。計算醚浸出物含量。
對上述四批五味子提取物進(jìn)行含量測定，結(jié)果見表2-4。
通過本工藝制備的五味子提取物得率為2～4％，五味子醇甲的含量不低于10％，醚溶性浸出物的含量不低于30％。
表2-4 五味子提取物的含量測定結(jié)果和得率
實施例5 RMWG注射液的制備1、處方RMWG1注射液處方人參總皂苷 42g(相當(dāng)于原藥材3kg)麥冬提取物 90g(相當(dāng)于原藥材6kg)五味子提取物 92g(相當(dāng)于原藥材3kg)甘草酸單銨 40g鹽酸半胱氨酸 30g甘氨酸 400g聚山梨酯-80 20g注射用水 加至5000ml共制備 1000支RMWG2注射液處方人參總皂苷 42g(相當(dāng)于原藥材3kg)麥冬提取物 90g(相當(dāng)于原藥材6kg)五味子提取物 92g(相當(dāng)于原藥材3kg)甘草酸二銨 150g注射用水 加至5000ml共制備 1000支
RMWG3注射液處方人參多糖 34g(相當(dāng)于原藥材3kg)麥冬提取物 90g(相當(dāng)于原藥材6kg)五味子提取物 92g(相當(dāng)于原藥材3kg)甘草酸單銨 40g鹽酸半胱氨酸 30g甘氨酸 400g聚山梨酯-80 20g注射用水 加至5000ml共制備 1000支RMWG4注射液處方人參多糖 34g(相當(dāng)于原藥材3kg)麥冬提取物 90g(相當(dāng)于原藥材6kg)五味子提取物 92g(相當(dāng)于原藥材3kg)甘草酸二銨 150g注射用水 加至5000ml共制備 1000支2、具體步驟(1)提前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗；(2)取配液量80％的注射用水，加入聚山梨酯-80攪拌溶解，然后加入處方量的人參總皂苷或者人參多糖、麥冬提取物、五味子提取物和甘草酸單銨、鹽酸半胱氨酸、甘氨酸，加熱攪拌溶解完全，補加注射用水至全量；或者取配液量80％的注射用水，加入聚山梨酯-80攪拌溶解，然后加入處方量的人參總皂苷或者人參多糖、當(dāng)麥冬提取物、五味子提取物和甘草酸二銨，加熱攪拌溶解完全，補加注射用水至全量；(3)加入配液量0.1％的針劑用活性炭，加熱攪拌15分鐘；(4)經(jīng)砂濾棒過濾脫炭，測定并調(diào)節(jié)溶液的pH值；(5)經(jīng)0.45μm的微孔濾膜精濾；(6)檢查溶液的澄明度，半成品化驗；(7)將溶液灌裝、熔封于玻璃安瓿中；(8)100℃流通蒸汽滅菌30分鐘；(9)趁熱將樣品放入0.01％的亞甲藍(lán)溶液中檢漏；(10)燈檢，成品全檢，包裝入庫。
實施例6 注射用RMWG的制備1、處方注射用RMWG1處方人參總皂苷 42g(相當(dāng)于原藥材3kg)麥冬提取物 90g(相當(dāng)于原藥材6kg)五味子提取物 92g(相當(dāng)于原藥材3kg)甘草酸單銨 40g鹽酸半胱氨酸 30g甘氨酸 400g聚山梨酯-80 20g甘露醇 200g無菌注射用水 加至3000ml共制備 1000支注射用RMWG2處方人參總皂苷 42g(相當(dāng)于原藥材3kg)麥冬提取物 90g(相當(dāng)于原藥材6kg)五味子提取物 92g(相當(dāng)于原藥材3kg)甘草酸二銨 150g甘露醇 200g無菌注射用水 加至3000ml共制備 1000支注射用RMWG3處方人參多糖 34g(相當(dāng)于原藥材3kg)麥冬提取物 90g(相當(dāng)于原藥材6kg)五味子提取物 92g(相當(dāng)于原藥材3kg)甘草酸單銨 40g鹽酸半胱氨酸 30g甘氨酸 400g聚山梨酯-80 20g甘露醇 200g無菌注射用水 加至3000ml共制備 1000支注射用RMWG4處方人參多糖 34g(相當(dāng)于原藥材3kg)麥冬提取物 90g(相當(dāng)于原藥材6kg)五味子提取物 92g(相當(dāng)于原藥材3kg)甘草酸二銨 150g甘露醇 200g無菌注射用水 加至3000ml共制備 1000支2、具體步驟(1)首先將配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，膠塞等進(jìn)行無菌處理；
(2)按照處方量稱取原料和輔料；(3)取配液量80％的無菌注射用水，加入聚山梨酯-80攪拌溶解，然后加入人參總皂苷或者人參多糖、麥冬提取物、五味子提取物和甘草酸單銨、鹽酸半胱氨酸、甘氨酸，加熱攪拌溶解完全，再加入甘露醇加熱攪拌溶解完全，補加無菌注射用水至全量；或者取配液量80％的無菌注射用水，加入聚山梨酯-80攪拌溶解，然后加入人參總皂苷或者人參多糖、麥冬提取物、五味子提取物和甘草酸二銨，加熱攪拌溶解完全，再加入甘露醇加熱攪拌溶解完全，補加無菌注射用水至全量；(4)加入配液量0.1％的針劑用活性炭，加熱攪拌15分鐘；(5)經(jīng)砂濾棒過濾脫炭，測定并調(diào)節(jié)溶液的pH值；(6)經(jīng)0.22μm的微孔濾膜精濾；(7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗；(8)分裝于抗生素玻璃瓶中，半壓塞；將樣品放入凍干機中冷凍干燥；-40℃預(yù)凍4小時，低溫真空干燥-40℃～0℃18小時，然后升溫至20℃真空干燥4小時；(9)凍干結(jié)束，壓塞，軋蓋；(10)成品全檢，包裝入庫。
實施例7 RMWG氯化鈉注射液的制備1、處方RMWG1氯化鈉注射液處方人參總皂苷 42g(相當(dāng)于原藥材3kg)麥冬提取物 90g(相當(dāng)于原藥材6kg)五味子提取物 92g(相當(dāng)于原藥材3kg)甘草酸單銨 40g鹽酸半胱氨酸 30g甘氨酸 400g聚山梨酯-80 20g氯化鈉 900g注射用水 加至100000ml共制備 1000瓶RMWG2氯化鈉注射液處方人參總皂苷 42g(相當(dāng)于原藥材3kg)麥冬提取物 90g(相當(dāng)于原藥材6kg)五味子提取物 92g(相當(dāng)于原藥材3kg)甘草酸二銨 150g氯化鈉 900g注射用水 加至100000ml共制備 1000瓶
RMWG3氯化鈉注射液處方人參多糖 34g(相當(dāng)于原藥材3kg)麥冬提取物 90g(相當(dāng)于原藥材6kg)五味子提取物 92g(相當(dāng)于原藥材3kg)甘草酸單銨 40g鹽酸半胱氨酸 30g甘氨酸 400g聚山梨酯-80 20g氯化鈉 900g注射用水 加至100000ml共制備 1000瓶RMWG4氯化鈉注射液處方人參多糖 34g(相當(dāng)于原藥材3kg)麥冬提取物 90g(相當(dāng)于原藥材6kg)五味子提取物 92g(相當(dāng)于原藥材3kg)甘草酸二銨 150g氯化鈉 900g注射用水 加至100000ml共制備 1000瓶2、具體步驟(1)前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗；(2)取配液量20％的注射用水，加入聚山梨酯-80攪拌溶解，然后加入人參總皂苷或者人參多糖、麥冬提取物、五味子提取物和甘草酸單銨、鹽酸半胱氨酸、甘氨酸，加熱攪拌溶解完全；將氯化鈉用配液量40％的注射用水溶解完全；或者取配液量20％的注射用水，加入聚山梨酯-80攪拌溶解，然后加入人參總皂苷或者人參多糖、麥冬提取物、五味子提取物和甘草酸二銨，加熱攪拌溶解完全；將氯化鈉用配液量40％的注射用水溶解完全；(3)合并上述溶液，補加注射用水至全量；(4)加入配液量0.1％的針劑用活性炭，加熱攪拌15分鐘；(5)經(jīng)砂濾棒過濾脫炭，測定并調(diào)節(jié)溶液的pH值；(6)經(jīng)0.45μm的微孔濾膜精濾；(7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗；(8)灌裝于100ml的輸液瓶中；(9)115℃熱壓滅菌30分鐘；(10)燈檢，成品全檢，包裝入庫。
實施例8 RMWG葡萄糖注射液的制備1、處方RMWG1葡萄糖注射液處方人參總皂苷 42g(相當(dāng)于原藥材3kg)麥冬提取物 90g(相當(dāng)于原藥材6kg)五味子提取物 92g(相當(dāng)于原藥材3kg)甘草酸單銨 40g鹽酸半胱氨酸 30g甘氨酸 400g聚山梨酯-80 20g葡萄糖 5000g注射用水 加至100000ml共制備 1000瓶RMWG2葡萄糖注射液處方人參總皂苷 42g(相當(dāng)于原藥材3kg)麥冬提取物 90g(相當(dāng)于原藥材6kg)五味子提取物 92g(相當(dāng)于原藥材3kg)甘草酸二銨 150g葡萄糖 5000g注射用水 加至100000ml共制備 1000瓶RMWG3葡萄糖注射液處方人參多糖 34g(相當(dāng)于原藥材3kg)麥冬提取物 90g(相當(dāng)于原藥材6kg)五味子提取物 92g(相當(dāng)于原藥材3kg)甘草酸單銨 40g鹽酸半胱氨酸 30g甘氨酸 400g聚山梨酯-80 20g葡萄糖 5000g注射用水 加至100000ml共制備 1000瓶RMWG4葡萄糖注射液處方人參多糖 34g(相當(dāng)于原藥材3kg)麥冬提取物 90g(相當(dāng)于原藥材6kg)五味子提取物 92g(相當(dāng)于原藥材3kg)甘草酸二銨 150g葡萄糖 5000g注射用水 加至100000ml共制備 1000瓶2、具體步驟(1)提前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗；
(2)取配液量20％的注射用水，加入聚山梨酯-80攪拌溶解，然后加入人參總皂苷或者人參多糖、麥冬提取物、五味子提取物和甘草酸單銨、鹽酸半胱氨酸、甘氨酸，加熱攪拌溶解完全；將葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全；或者取配液量20％的注射用水，加入聚山梨酯-80攪拌溶解，然后加入人參總皂苷或者人參多糖、麥冬提取物、五味子提取物和甘草酸二銨，加熱攪拌溶解完全；將葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全；(3)合并上述溶液，補加注射用水至全量；(4)加入配液量0.1％的針劑用活性炭，加熱攪拌15分鐘；(5)經(jīng)砂濾棒過濾脫炭，測定并調(diào)節(jié)溶液的pH值；(6)經(jīng)0.45μm的微孔濾膜精濾；(7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗；(8)灌裝于100ml的輸液瓶中；(9)115℃熱壓滅菌30分鐘；(10)燈檢，成品全檢，包裝入庫。
實施例9 RMWG片的制備1、處方RMWG1片處方人參總皂苷 21g(相當(dāng)于原藥材1.5kg)麥冬提取物 45g(相當(dāng)于原藥材3kg)五味子提取物 46g(相當(dāng)于原藥材1.5kg)甘草酸單銨 20g蛋氨酸 20g甘氨酸 20g淀粉 60.0g預(yù)膠化淀粉 50.0g微晶纖維素 50.0g2％HPMC50％乙醇溶液 適量硬脂酸鎂 2.0g羧甲淀粉鈉 20.0g共制備 1000片
RMWG3片處方人參多糖 17g(相當(dāng)于原藥材1.5kg)麥冬提取物 45g(相當(dāng)于原藥材3kg)五味子提取物 46g(相當(dāng)于原藥材1.5kg)甘草酸單銨 20g蛋氨酸 20g甘氨酸 20g淀粉 60.0g預(yù)膠化淀粉 50.0g微晶纖維素 50.0g2％HPMC50％乙醇溶液 適量硬脂酸鎂 1.0g羧甲淀粉鈉 20.0g共制備 1000片2、具體步驟(1)將人參總皂苷或者人參多糖、麥冬提取物、五味子提取物和甘草酸單銨粉碎過100目篩備用；(2)按照處方量稱取原料和輔料；(3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2％的水溶液備用；(4)將人參總皂苷或者人參多糖、麥冬提取物、五味子提取物和甘草酸單銨、蛋氨酸、甘氨酸、淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素混合均勻，加入2％HPMC50％乙醇溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材；(5)過20目篩制顆粒；顆粒在60℃的條件下烘干；(6)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂和羧甲淀粉鈉，過18目篩整粒，混合均勻；(7)取樣，半成品化驗；(8)按照化驗確定的片重壓片；(9)成品全檢，包裝入庫。
實施例10 RMWG膠囊的制備1、處方RMWG2膠囊處方人參總皂苷 21g(相當(dāng)于原藥材1.5kg)麥冬提取物 45g(相當(dāng)于原藥材3kg)五味子提取物 46g(相當(dāng)于原藥材1.5kg)甘草酸二銨 75g淀粉 40.0g預(yù)膠化淀粉 40.0g微晶纖維素 40.0g2％HPMC50％乙醇溶液 適量硬脂酸鎂 2.0g共制備 1000粒
RMWG4膠囊處方人參多糖 17g(相當(dāng)于原藥材1.5kg)麥冬提取物 45g(相當(dāng)于原藥材3kg)五味子提取物 46g(相當(dāng)于原藥材1.5kg)甘草酸二銨 75g淀粉 40.0g預(yù)膠化淀粉 40.0g微晶纖維素 40.0g2％HPMC50％醇溶液 適量硬脂酸鎂 2.0g共制備 1000粒2、具體步驟(1)將人參總皂苷或者人參多糖、麥冬提取物、五味子提取物和甘草酸二銨粉碎過100目篩備用；(2)按照處方量稱取原料和輔料；(3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2％的水溶液備用；(4)將人參總皂苷或者人參多糖、麥冬提取物、五味子提取物和甘草酸二銨、淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素混合均勻，加入2％HPMC50％乙醇溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材；(5)過20目篩制顆粒；(6)顆粒在60℃的條件下烘干；(7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂，過18目篩整粒，混合均勻；(8)取樣，半成品化驗；(9)按照化驗確定的裝量裝入膠囊；(10)成品全檢，包裝入庫。
實施例11 RMWG顆粒的制備1、處方RMWG1顆粒處方人參總皂苷 42g(相當(dāng)于原藥材3kg)麥冬提取物 90g(相當(dāng)于原藥材6kg)五味子提取物 92g(相當(dāng)于原藥材3kg)甘草酸單銨 40g蛋氨酸 40g甘氨酸 40g糖粉 1150.0g矯味劑 適量2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備 1000包
RMWG2顆粒處方人參總皂苷 42g(相當(dāng)于原藥材3kg)麥冬提取物 90g(相當(dāng)于原藥材6kg)五味子提取物 92g(相當(dāng)于原藥材3kg)甘草酸二銨 150g糖粉 1150.0g矯味劑 適量2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備 1000包RMWG3顆粒處方人參多糖 34g(相當(dāng)于原藥材3kg)麥冬提取物 90g(相當(dāng)于原藥材6kg)五味子提取物 92g(相當(dāng)于原藥材3kg)甘草酸單銨 40g蛋氨酸 40g甘氨酸 40g糖粉 1150.0g矯味劑 適量2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備 1000包RMWG4顆粒處方人參多糖 34g(相當(dāng)于原藥材3kg)麥冬提取物 90g(相當(dāng)于原藥材6kg)五味子提取物 92g(相當(dāng)于原藥材3kg)甘草酸二銨 150g糖粉 1150.0g矯味劑 適量2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備 1000包2、具體步驟(1)將蔗糖粉碎過100目篩備用，人參總皂苷或者人參多糖、麥冬提取物、五味子提取物和甘草酸單銨或者甘草酸二銨粉碎過100目篩備用；(2)按照處方量稱取原料和輔料；(3)將人參總皂苷或者人參多糖、麥冬提取物、五味子提取物和甘草酸單銨、蛋氨酸。甘氨酸與糖粉、矯味劑以等量遞加的方法混合均勻，加入2％HPMC50％乙醇溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材；或者將人參總皂苷或者人參多糖、麥冬提取物、五味子提取物和甘草酸二銨與糖粉、矯味劑以等量遞加的方法混合均勻，加入2％HPMC50％乙醇溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材；(4)過20目篩制顆粒；(5)顆粒在60℃的條件下烘干；
(6)干顆粒過18目篩整粒；(7)取樣，半成品化驗顆粒中主藥的含量，確定裝量；(8)包裝；成品全檢，包裝入庫。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于，該組合物主要由下列重量份的原料藥制成人參50～1000份、麥冬100～1500份、五味子50～1000份、甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽1～50份。
2.如權(quán)利要求
1所述的藥物組合物，其特征在于，各原料藥的重量份數(shù)為人參100～500份、麥冬200～1000份、五味子100～500份、甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽2～30份。
3.如權(quán)利要求
2所述的藥物組合物，其特征在于，各原料藥的重量份數(shù)為人參300份、麥冬600份、五味子300份、甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽4～15份。
4.如權(quán)利要求
1～3所述的任一藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的人參、麥冬、五味子可以用適宜的溶劑和方法單獨或混合提取加工得到提取物，總提取物再與甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的輔料混合加工制成任一臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型。
5.如權(quán)利要求
4所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的總提取物中所含的主要有效成分為總皂苷、五味子醇甲，或者為總多糖、五味子醇甲，總提取物中所含的主要有效成分的總含量不低于20％。
6.如權(quán)利要求
1所述的藥物組合物，其特征在于，該組合物還可由下列原料藥制成人參總皂苷或者人參多糖、麥冬提取物、五味子提取物和甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，其重量份數(shù)為人參總皂苷0.5～10份、麥冬提取物1.5～22.5份、五味子提取物1.5～30份、甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽1～50份，或者為人參多糖0.5～10份、麥冬提取物1.5～22.5份、五味子提取物1.5～30份、甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽1～50份。
7.如權(quán)利要求
6所述的藥物組合物，其特在于，各原料藥的重量份數(shù)為人參總皂苷1～5份、麥冬提取物3～15份、五味子提取物3～15份、甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽2～30份，或者為人參多糖1～5份、麥冬提取物3～15份、五味子提取物3～15份、甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽2～30份。
8.如權(quán)利要求
6、7所述的任一藥物組合物，其特征在于，所述的人參總皂苷中總皂苷的含量不低于35％、人參皂苷Re、Rg1的總含量不低于20％，人參多糖中多糖的含量不低于30％，五味子提取物中五味子醇甲的含量不低于5％，醚溶性浸出物的含量不低于20％。
9.如權(quán)利要求
1、2、3、6、7所述的任一藥物組合物，其特征在于，所述的甘草酸藥學(xué)上可接受的鹽為甘草酸單銨或甘草酸二銨。
10.如權(quán)利要求
1、2、3、6、7所述的任一藥物組合物，其特征在于，該組合物可與藥學(xué)上可接受的輔料混合制成任一臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型。
專利摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域：
，公開了一種新的抗肝臟疾病的藥物組合物及其制備方法，人參50～1000份、麥冬100～1500份、五味子50～1000份、甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽1～50份制成。也可以由人參總皂苷或者人參多糖0.5～10份、麥冬提取物1.5～22.5份、五味子提取物1.5～30份、甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽1～50份制成?？芍瞥扇我慌R床上或藥學(xué)上可接受的劑型，優(yōu)選為口服制劑和注射劑。本發(fā)明藥物組合物有效成分明確，含量確切，共同發(fā)揮抗病毒性肝炎、藥物性肝損傷、脂肪肝、酒精肝等功效，效果顯著，主要用于制備抗肝臟疾病的藥物。制備工藝簡便，制劑質(zhì)量高且穩(wěn)定，適應(yīng)于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號A61K31/7028GK1990029SQ200510131122
公開日2007年7月4日 申請日期2005年12月26日
發(fā)明者黃振華 申請人:黃振華導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan