專利名稱：治療肝疾病的中藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療肝疾病的中藥制劑及其制備方法，屬于中藥復(fù)方制劑的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
肝病是一種常見病，它嚴(yán)重影響著人們的身體健康。世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)全球被乙肝病毒(HBV)感染的人大約20億，其中3億為慢性攜帶者，這些患者中25％病情嚴(yán)重，可最終死于肝硬化和肝癌；在中國(guó)乙肝病毒感染人群占人口的10％之上，約1.2億人攜帶乙型肝炎病毒，每年還有50-100萬(wàn)的新發(fā)病例，數(shù)量相當(dāng)驚人。全國(guó)每年有30萬(wàn)人被肝病奪去生命。由此可見肝炎對(duì)人類健康危害之大，故有人稱“肝炎是威脅全民健康的殺手”，而現(xiàn)有的治肝藥都以西藥為主，在治療肝病的同時(shí)，會(huì)對(duì)人體的其它器官有損害，特別對(duì)患有多種疾病的患者，服用西藥治療肝病是不可取的；因此，發(fā)明一種療效確切、安全方便、副作用小的用于治療肝病的藥物顯得十分重要。為了達(dá)到防治目的，許多發(fā)明人及藥品企業(yè)做了大量的研究，也提供了一些治療的產(chǎn)品；如本申請(qǐng)人提交的申請(qǐng)?zhí)枮?2134141.9、名稱為“治肝顆?！钡膶＠暾?qǐng)就是為治療此疾病而開發(fā)的，但是，在繼續(xù)的研究中發(fā)現(xiàn)制備的產(chǎn)品的浸膏吸濕性強(qiáng)，使得顆粒久貯易變質(zhì)，產(chǎn)品的質(zhì)量不穩(wěn)定；而且劑型品種不夠豐富，適用人群范圍窄。傳統(tǒng)劑型的生物利用度、藥物穩(wěn)定性不理想，尤其是有效成分的生物利用度不高的問(wèn)題急需解決；鑒于這些情況，改劑型就成了人們急需解決的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療肝疾病的中藥制劑及其制備方法，這種制劑包括片劑、分散片、膠囊劑、軟膠囊劑、散劑、注射劑、凍干粉針劑、微丸劑、滴丸劑或口服液體制劑等；本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，提供的微丸、分散片、崩解性好，生物利用度高，特別適合嬰幼兒、老年人及吞服藥片或膠囊有困難的患者服用；本發(fā)明提供的軟膠囊制劑將藥物封閉于軟膠殼中而成，解決了藥物遇濕熱不穩(wěn)定的問(wèn)題，還可以掩蓋藥物不良味道和氣味，起到增加穩(wěn)定性、改善生物利用度的作用；本發(fā)明提供的注射劑、凍干粉針劑起效快，生物利用度高。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的按照重量組份計(jì)算，它是用虎杖130～370份、梔子100～300份、黃柏100～300份、吉祥草50～150份、冷水花50～150份、苦參100～300份和丹參200～600份，再加適量輔料制作成分散片、含片、咀嚼片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片、腸溶片，膠囊劑軟膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、腸溶膠囊，糊劑，丸劑滴丸、糖丸、小丸、微丸、濃縮丸、水丸，糖漿劑，噴霧劑，口服溶液劑，口服混懸劑，口服乳劑，散劑，栓劑，注射劑，凍干粉針劑，浸膏劑，煎膏劑以及其它藥學(xué)上可以接受的劑型。
具體的說(shuō)，按照重量組份計(jì)算，它是用虎杖250份、梔子200份、黃柏200份、吉祥草100份、冷水花100份、苦參200份和丹參400份，再加適量輔料制作而成普通片劑、分散片、硬膠囊劑、軟膠囊劑、散劑、注射劑、凍干粉針劑、微丸劑、滴丸劑或口服液體制劑。
制備方法取虎杖、梔子、黃柏、吉祥草、冷水花、苦參和丹參七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；然后加適量輔料，采用常規(guī)方法分別制成不同的制劑。
分散片這樣制備取虎杖、梔子、黃柏、吉祥草、冷水花、苦參和丹參七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；按重量比取3～7％的羧甲基淀粉鈉，取3/5羧甲基淀粉鈉、淀粉10～100重量份與上述稠膏均勻，用3～5％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合劑，40目制濕粒、整粒，外加剩余2/5羧甲基淀粉鈉、按重量比加入0.5～1％硬脂酸鎂、1～5％微粉硅膠加于制好的顆粒中，混勻，壓片，即得。
微丸劑這樣制備取虎杖、梔子、黃柏、吉祥草、冷水花、苦參和丹參七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；加入10～50重量份淀粉，用濃度為60～80％乙醇和1.2～1.5％大豆油制軟材，制好的軟材用微丸機(jī)制丸，濕料擠壓過(guò)0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過(guò)16～20目篩選丸或者噴霧干燥，濕粉制粒起模，將模子置于包衣鍋內(nèi)加大成丸，藥粉∶水＝1∶1.2～1.5，包衣鍋轉(zhuǎn)速為35～45r/min，蓋面，選丸，即得。
軟膠囊劑這樣制備取虎杖、梔子、黃柏、吉祥草、冷水花、苦參和丹參七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；將稠膏干燥后粉碎成細(xì)粉，取5～15重量份的PEG400、1～10重量份的山梨醇與上述細(xì)粉混勻；按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1.2～1.5加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100∶45∶100∶2，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸60～90分鐘后逐漸升溫至65±5℃，攪拌3～5小時(shí)并同時(shí)抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過(guò)后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中；調(diào)試壓丸機(jī)，明膠盒溫控65±5℃，噴體溫控45±5℃，滾模轉(zhuǎn)速2.0～4.0，膠皮厚度0.7～0.8mm，室內(nèi)溫度18～25℃，相對(duì)濕度小于40％，壓丸；干燥采用滾動(dòng)定型干燥與托盤干燥兩步結(jié)合，滾動(dòng)定型干燥2～5小時(shí)，干燥溫度25±5℃，干燥相對(duì)濕度應(yīng)低于40％，干燥時(shí)間在24～48小時(shí)，即得。
滴丸劑這樣制備取虎杖、梔子、黃柏、吉祥草、冷水花、苦參和丹參七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；將稠膏干燥后粉碎成細(xì)粉，取上述細(xì)粉一份，聚乙二醇4000兩份，聚氧乙烯單硬脂酸酯S-40一份，混合均勻，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴口徑2.0mm/3.0mm，混合藥膏溫度80±5℃，冷卻液高度70±5cm，即得。
片劑這樣制備取虎杖、梔子、黃柏、吉祥草、冷水花、苦參和丹參七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；加入10～100重量份的淀粉、5～20重量份的糊精、按重量比加入3～5％羧甲基淀粉鈉，混勻，用10～50％乙醇制粒，干燥，整粒，按重量比外加1～3％的羧甲基淀粉鈉，0.5～1％的硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣，即得。
口服液這樣制備取虎杖、梔子、黃柏、吉祥草、冷水花、苦參和丹參七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；加入蒸餾水、按重量比加入2～5％阿司帕坦，滅菌，即得。
散劑這樣制備取虎杖、梔子、黃柏、吉祥草、冷水花、苦參和丹參七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；加入10～50重量份的淀粉混合均勻，干燥粉碎，過(guò)篩，分劑量，包裝，即得。
膠囊劑這樣制備取虎杖、梔子、黃柏、吉祥草、冷水花、苦參和丹參七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；加10～50重量份淀粉、5～20重量份硫酸鈣混合均勻，用乙醇制粒，充填，即得。
注射劑這樣制備取虎杖、梔子、黃柏、吉祥草、冷水花、苦參和丹參七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；加入甘油10～50重量份，葡萄糖5～50重量份混合均勻，加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)藥液PH值為2-7，過(guò)濾，灌封，滅菌，即得。
凍干粉針劑這樣制備取虎杖、梔子、黃柏、吉祥草、冷水花、苦參和丹參七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；加入甘油5～50重量份、乳糖10～20重量份、甘露醇8～25重量份混合均勻，加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)藥液PH值為2-7，過(guò)濾，灌封，冷凍干燥，即得。
本申請(qǐng)人在研制分散片時(shí)發(fā)現(xiàn)，藥典規(guī)定分散片必須在19℃～21℃水中3min內(nèi)完全崩解，對(duì)混懸性、生物利用度、分散均勻度等也有較高要求。微丸的直徑小于2.5mm，類于顆粒性質(zhì)，生物利用度高。
本申請(qǐng)人在研制滴丸的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，常用的基質(zhì)聚乙二醇類是酯化而成，是一種具表面活性的水溶性基質(zhì)(熔點(diǎn)為46～51℃)，對(duì)難溶性藥物的溶解度不佳，我們加入S-40改變聚乙二醇類本身不具有親酯結(jié)構(gòu)和表面活性的性質(zhì)，有利于藥物的吸收，但是如果S-40的用量過(guò)高，會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品引濕性增強(qiáng)。
本申請(qǐng)人在研制注射劑的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，由于本中藥注射液是低滲溶液，靜脈注射到人體時(shí)會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生刺激，而且還會(huì)影響藥物的吸收，所以我們做成靜脈注射液時(shí)還可以加入滲透壓調(diào)節(jié)劑。在比較了葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、山梨醇、木糖醇后發(fā)現(xiàn)加入葡萄糖和氯化鈉的藥物安全性最好，但是加入氯化鈉的藥物有少量沉淀產(chǎn)生，其穩(wěn)定性比加入葡萄糖的藥物稍差。加入山梨醇、甘露醇、木糖醇的藥物穩(wěn)定性都較好，但山梨醇和甘露醇有利尿作用，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)其對(duì)藥物的吸收有影響。加入木糖醇的藥物在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)對(duì)腎臟有損害，估計(jì)是木糖醇轉(zhuǎn)變?yōu)楣牵墙?jīng)無(wú)氧酵解代謝引起的。故本發(fā)明中以葡萄糖作為透壓調(diào)節(jié)劑。
本申請(qǐng)人在研制凍干粉針劑的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明中藥液冷凍干燥后的外觀不好，故本申請(qǐng)人通過(guò)在藥液中加入賦形劑來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。通過(guò)篩選，發(fā)現(xiàn)以乳糖和甘露醇作賦形劑制得的凍干制品顏色均勻，體積不變，外形較好。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的微丸崩解性好，生物利用度高，刺激性小，特別適合老年人及吞服藥片或膠囊有困難的患者服用；本發(fā)明提供的藥物分散片，服用方式較多，可以吞服、含服和吮吸服用，遠(yuǎn)比其它口服固體制劑應(yīng)用方便，同時(shí)，該藥品遇水可在3分鐘內(nèi)迅速崩解形成均勻分散的水溶液，解決了有效成分生物利用度不高的問(wèn)題；本發(fā)明的軟膠囊劑將藥物封閉于軟膠殼中，解決了藥物遇濕熱不穩(wěn)定的問(wèn)題，還可以掩蓋藥物不良味道和氣味，起到增加穩(wěn)定性、改善生物利用度的作用；本發(fā)明的片劑，其成型較好，而且崩解性好，生物利用度高；本發(fā)明的注射劑及凍干粉針劑起效快，生物利用度高。
實(shí)驗(yàn)例1成型工藝研究(1)分散片劑成型工藝研究分散片遇水可迅速崩解形成均勻的粘性懸液的水分散片，解決了崩解性差，溶出緩慢的缺點(diǎn)，本申請(qǐng)人制得的分散片在19℃～21℃水中3min內(nèi)完全崩解，混懸性好、生物利用度高、分散均勻度高。
①輔料篩選

②崩解時(shí)限檢查采用轉(zhuǎn)籃法，升降式崩解儀，片劑取6片，觀察通過(guò)篩網(wǎng)的情況。通過(guò)率高則崩解性好，更宜人體吸收。
崩解時(shí)限(s)

結(jié)果表明，內(nèi)加3/5的羧甲基淀粉鈉與混合粉混合均勻，3～5％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合劑，40目制料、整粒，剩余2/5羧甲基淀粉鈉加于制好的粒子中，壓片，得到的分散片產(chǎn)品易于崩解。
(2)丸劑成型工藝研究微丸直徑小于2.5mm，類于顆粒性質(zhì)，生物利用度高，本申請(qǐng)人在研制本發(fā)明產(chǎn)品微丸時(shí)，采用本申請(qǐng)人篩選得到的微丸制造技術(shù)和輔料使得產(chǎn)品易于崩解，生物利用度高，性質(zhì)良好。
1、擠出-滾圓法制丸制軟材取混合粉及淀粉、大豆油及乙醇適量用濕法制粒法制成軟材，使之達(dá)到手握成團(tuán)，捏之能散，備用。研究重點(diǎn)是乙醇濃度和大豆油用量對(duì)制丸的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表。


結(jié)果可見，采用60～80％乙醇、1.2～1.5％大豆油為黏合劑制粒較理想，否則很難成型。
制好的軟材用微丸機(jī)制丸，濕料擠壓過(guò)0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過(guò)16～20目篩選丸。
2、泛制法制丸由于水的濕潤(rùn)作用和包衣鍋轉(zhuǎn)動(dòng)的擠壓使藥粉粘合成丸。泛制成丸時(shí)，噴水快而加藥粉速度慢，則延長(zhǎng)成丸的時(shí)間致其粘合緊密，使干燥后堅(jiān)硬，不利于水分的滲入而影響溶散和藥物的吸收利用。

結(jié)果表明，包衣鍋轉(zhuǎn)速選用35～45r/min為最佳值。
(3)軟膠囊劑成型工藝研究軟膠囊在胃腸道中崩解快，囊殼破裂后，藥物迅速分散，故藥物釋放溶出快，顯效迅速，生物利用度高；半透光軟膠囊與較好的包裝材料可保護(hù)藥物不受濕氣和空氣中氧、光線的作用，從而提高不穩(wěn)定成分的穩(wěn)定性所以膠囊的穩(wěn)定性及成型工藝是十分關(guān)鍵的技術(shù)。
A.輔料種類及用量選擇
①分散介質(zhì)(或稱基質(zhì))選擇填充物料與基質(zhì)能混合均勻，并能通暢輸料及壓丸的前提下，盡量減少基質(zhì)用量。通過(guò)多次試驗(yàn)，確定藥物量(g)∶基質(zhì)量(g)＝1∶1.2～1.5為宜，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表。

②膠囊殼配方篩選按下表比例配料，放入500ml抽濾瓶中，65±5℃水浴溶化，自動(dòng)攪拌化膠，同時(shí)抽真空，真空度0.04～0.095Mpa左右，經(jīng)2～4小時(shí)后保溫放置1～2小時(shí)，過(guò)濾膠液，取一部分膠液測(cè)定粘度及其它性能，一部分膠液在鐵板上均勻鋪成一薄層(先在下面抹一層液體石蠟)，放置于次日觀察膠皮性能再作評(píng)價(jià)，將各指針的考察結(jié)果由好至差依次用″+++″，″++″，″+″，″-″表示，結(jié)果見表。


經(jīng)以上篩選，綜合評(píng)價(jià)，考慮到填充物料的特點(diǎn)，選擇配方2即明膠100∶甘油45∶水100。
③遮光劑選擇透明膠囊殼易致不穩(wěn)定，故需加入一定量的遮光劑。經(jīng)考察選擇二氧化鈦(鈦白粉)作遮光劑可達(dá)到有效的遮光效果，且質(zhì)量穩(wěn)定，不與膠漿及填充物料發(fā)生化學(xué)變化。其用量經(jīng)考察以明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100∶45∶100∶2為宜，且對(duì)膠皮質(zhì)量影響不大，結(jié)果見表。

膠囊殼配方中加入遮光劑后質(zhì)量更為穩(wěn)定。
B.成型工藝條件考察①碎粒度考察將混合粉粉碎，分別過(guò)60目、80目、100目、120目篩，按混合粉∶基質(zhì)＝1∶1.2經(jīng)膠體磨磨勻，觀察混勻情況，結(jié)果見表。

由上表可見，粉碎過(guò)80目，就能混勻，因此選擇粉碎目數(shù)為80目。
②填充物料混合實(shí)驗(yàn)室取混合粉粉碎過(guò)80目篩，按浸膏∶基質(zhì)＝1∶1.2～1.5加入大豆油，用膠體磨混勻，抽真空除氣泡，備用。
③化膠考察按前述優(yōu)選的配方即明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100∶45∶100∶2稱量配料，以不同溫度化膠，結(jié)果見表。

由表提示，化膠溫度以60～70℃最為適宜。故配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸60～90分鐘后逐漸升溫至65±5℃，攪拌3～5小時(shí)并同時(shí)抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過(guò)后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中。
④壓丸將保溫的膠料桶與常溫的藥料桶送至膠囊機(jī)上方，與機(jī)器連接，調(diào)試壓丸機(jī)，明膠盒溫控65±5℃，噴體溫控45±5℃，滾模轉(zhuǎn)速2.0～4.0，膠皮厚度0.7±0.8mm，室內(nèi)溫度18～25℃，相對(duì)濕度小于40％。待壓丸機(jī)調(diào)試后調(diào)節(jié)丸內(nèi)容物裝量為300±25mg/粒。壓丸過(guò)程中每隔半小時(shí)測(cè)裝量一次。
⑤干燥定型干燥經(jīng)壓丸機(jī)壓出之軟膠囊經(jīng)傳送帶送至轉(zhuǎn)籠內(nèi)，轉(zhuǎn)籠邊轉(zhuǎn)動(dòng)邊吹冷風(fēng)，轉(zhuǎn)動(dòng)定型干燥約2～5小時(shí)。托盤干燥經(jīng)轉(zhuǎn)籠內(nèi)冷風(fēng)干燥的膠丸盛于干凈不銹鋼料盤盛裝，移至溫度25±5℃左右，相對(duì)濕度40％以下的干燥室內(nèi)涼干24～48小時(shí)，并不斷翻動(dòng)，測(cè)膠囊水分在10％以下即為干燥適宜。干燥注意點(diǎn)干燥采用滾動(dòng)定型干燥與托盤干燥兩步結(jié)合，滾動(dòng)定型干燥經(jīng)考察以兩小時(shí)為宜，時(shí)間過(guò)長(zhǎng)則表面不光滑；干燥溫度經(jīng)考察以25±5℃左右為宜，溫度過(guò)低干燥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，溫度增高雖可縮短干燥時(shí)間，但易至膠囊表面產(chǎn)生龜裂；干燥相對(duì)濕度經(jīng)考察，應(yīng)低于40％，否則不易干燥；干燥時(shí)間在24～48小時(shí)左右，以控制水分在10％以下即可。
(4)滴丸成型工藝①基質(zhì)的篩選

結(jié)果表明，復(fù)合基質(zhì)制得的滴丸溶出較快，由于聚乙二醇類基質(zhì)酯化而成，是一種具有表面活性的水溶性基質(zhì)(熔點(diǎn)為46～51℃)，S-40改變了聚乙二醇類本身不具有親酯結(jié)構(gòu)和表面活性的性質(zhì)，改善難溶性藥物的溶解度，有利于藥物的吸收。
②滴距、滴速、溫度的選擇滴口的內(nèi)外徑固定為2.0mm～3.0mm。評(píng)價(jià)指針丸重合格率按《中華人民共和國(guó)藥典》2005年版一部質(zhì)量差異要求符合±15％之內(nèi)。


結(jié)果表明，本發(fā)明制劑滴丸的最佳條件滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴口徑2.0mm/3.0mm，混合藥膏溫度80±5℃，冷卻液高度70±5cm。
(5)凍干粉針劑成型工藝賦型劑的選擇賦形劑名稱 制品外觀葡萄糖十甘氨酸 有起泡和體積膨脹蔗糖體積縮小乳糖體積縮小甘露醇 體積縮小肌醇顏色不均勻海藻糖 顏色不均勻乳糖+甘露醇 顏色均勻，體積不變，外型較好結(jié)果表明以乳糖和甘露醇作賦形劑制得的凍干制品顏色均勻，體積不變，外形較好。
實(shí)驗(yàn)例2藥理實(shí)驗(yàn)研究本發(fā)明制劑對(duì)動(dòng)物急、慢性肝損傷的影響1、本發(fā)明對(duì)CCL4所致小鼠急性肝損傷[1]的影響。
昆明種小鼠50只，隨機(jī)分為5組；分別為對(duì)照組、模型組、聯(lián)苯雙酯0.3g/kg組、本發(fā)明3g/kg和1g/kg組。各給藥組按劑量每日灌胃給藥一次，對(duì)照組和模型組同時(shí)給予等容量的生理鹽水，連續(xù)6日，第5日上午給藥后1小時(shí)，模型組與各給藥組小鼠皮下注射0.5％CCL40.1ml/kg(10ml/kg)對(duì)照組皮下注射等容量生理鹽水，當(dāng)日下午加強(qiáng)給藥一次，禁食12h后，于第6日上午給藥后1h，斷頭取血，離心(10,000g×5min)，用賴氏法測(cè)定血清中SGPT和SGOT活力單位。
本發(fā)明對(duì)CCL4所致急性肝損傷小鼠血清轉(zhuǎn)氨酶的影響(X±SD)

*、**和***為與模型組比較P＜0.05、P＜0.01和P＜0.001結(jié)果表明，小鼠皮下注射CCL4后24h，血清SGPT和SGOT活力明顯高于對(duì)照組。聯(lián)苯雙酯組及本發(fā)明3g/kg和1g/kg組小鼠血清SGTP和SGOT活力均顯著低于模型組，(P＜0.05、P＜0.01和P＜0.001)。本發(fā)明與聯(lián)苯雙酯組之間無(wú)顯著差別(P＞0.05)。
2、本發(fā)明對(duì)CCL4所致大鼠慢性肝損傷的影響取雄性大鼠106只，體重130～140g隨機(jī)分為5組，對(duì)照組(20只)、模型組(22只)、聯(lián)苯雙酯組150mg/kg(20只)。
各給藥組按劑量每日灌胃給藥一次，連續(xù)三個(gè)月。于給藥第5日起每周皮下注射CCL40.2ml/100g，CCL4濃度依次為5％、10％、20％和30％，每三周遞增一個(gè)濃度。末次注射CCL448h(禁食12h)后，各組斷頭處死8只大鼠，取肝臟稱重，計(jì)算肝指數(shù)(肝組織重/體重×100％)。剩余大鼠采用眼眶后靜脈叢取血。所有血樣品離心(10,000g×5min)，用賴氏法測(cè)定血清SGPT和SGOT活力；用雙縮脲法測(cè)定血清總蛋白含量；用溴甲酚綠法測(cè)定血清白蛋白含量；用堿水解法測(cè)定血清中總羥脯氨酸的含量。而后剩余大鼠繼續(xù)按規(guī)定劑量每日灌胃給藥一次(各組均停用CCL4)，共14日，禁食12小時(shí)后，斷頭取血取肝臟。按上述相同方法測(cè)定血清中SGPT、SGOT的含量[3]。
本發(fā)明對(duì)CCL2所致慢性肝損傷大鼠死亡率的影響

*與模型組比較P＜0.05(X2檢驗(yàn))結(jié)果表明，大鼠連續(xù)注射CCL4三個(gè)月期間，部分動(dòng)物死亡，模型組殘廢率為27.3％，與正常組比較有顯著性差異(P＜0.05)，本發(fā)明1g/kg、0.3g/kg和聯(lián)苯雙酯0.15g/kg組的死亡率分別為13.6％、4.5％和20％，結(jié)果表明各給藥組可使動(dòng)物死亡率下降，其中0.3g/kg組有顯著保護(hù)作用(P＜0.05)。
本發(fā)明對(duì)照CCL4所致慢性肝損傷大鼠血清轉(zhuǎn)氨酶的影響

**和***與模型組比較P＜0.02、P＜0.001 △△與聯(lián)苯雙酯組比較P＜0.01結(jié)果表明，大鼠連續(xù)皮下注射CCL4三個(gè)月后，血清SGPT和SGOT活力顯著增強(qiáng)，與對(duì)照組比較P＜0.001。本發(fā)明各劑量組大鼠血清轉(zhuǎn)氨酶活力顯著降低，與模型組比較P＜0.001和P＜0.01。本發(fā)明各劑量組之間無(wú)顯著性差異。聯(lián)苯雙酯組大鼠血清中轉(zhuǎn)氨酶活力也顯著低于模型組(P＜0.05和P＜0.001)，本發(fā)明組與聯(lián)苯雙酯組之間無(wú)顯著性差異。停止注射CCL4繼續(xù)用藥14天后，模型組大鼠血清轉(zhuǎn)氨酶活力有所恢復(fù)，但仍顯著高于正常對(duì)照組(P＜0.001)，本發(fā)明各劑量組與聯(lián)苯雙酯組大鼠血清轉(zhuǎn)氨酶活力均顯著低于模型組(P＜0.01和P＜0.001)，與對(duì)照組之間無(wú)顯著性差異，本發(fā)明與聯(lián)苯雙酯組之間也無(wú)顯著性差異。
主要藥理學(xué)研究結(jié)果表明，本發(fā)明具有預(yù)防和治療動(dòng)物急、慢性遷延性肝炎的功效，能明顯降低CCL4和D-CalN引起的小鼠血清轉(zhuǎn)氨酶增加，降酶作用與0.3g/kg聯(lián)苯雙酯相似，說(shuō)明該復(fù)方中藥對(duì)急慢性肝損傷有較好的保護(hù)作用。
實(shí)驗(yàn)例3生物利用度比較取Beagle狗1只，體重14.5kg，隔夜禁食(不禁水)，次日灌胃給藥。分別于0、0.51、2、3、4、5、6、7、8取血各2ml，放置10h后離心，精密量取血清0.5ml。
建立快速敏感的高效液相色譜-紫外檢測(cè)法，采用外標(biāo)法。
方法用高效液相色譜法(HPLC)，以Nova-pak C18色譜柱為分離柱，以甲醇-水(25∶75)為流動(dòng)相，在240nm波長(zhǎng)處檢測(cè)。
低速離心機(jī)(北京醫(yī)用儀器廠)，XW-80A旋渦混合器(上海醫(yī)科大學(xué)儀器廠)。血樣置肝素抗凝管，3000r/min離心5min，分離血漿，置-30℃保存至分析。高效液相色譜配有600泵，996二級(jí)管陣列檢測(cè)器，2010數(shù)據(jù)處理軟件；U6K進(jìn)樣器，M490可變波長(zhǎng)檢測(cè)器及810色譜數(shù)據(jù)處理站組成(Waters，美國(guó))。HypersilBDSC1色譜柱(46mm×250mm)，流動(dòng)相為甲醇-0.5％冰醋酸(80∶20)，流速為1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為430nm。
狗血漿梔子苷濃度變化(N＝6)時(shí)間/h血漿梔子苷濃度/(mg·L-1)

結(jié)果表明，本發(fā)明產(chǎn)品的生物利用度不低于現(xiàn)有技術(shù)制備的顆粒劑，但多種劑型的發(fā)明，更有利于患者對(duì)藥物的使用的選擇。
具體的實(shí)施方式本發(fā)明的實(shí)施例1分散片的制備1取虎杖130g、梔子100g、黃柏100g、吉祥草50g、冷水花50g、苦參100g和丹參200g七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；按重量比取3％的羧甲基淀粉鈉，取3/5羧甲基淀粉鈉、淀粉10g與上述稠膏均勻，用3％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合劑，40目制濕粒、整粒，按重量比外加剩余2/5羧甲基淀粉鈉、0.5％硬脂酸鎂、1％的微粉硅膠加于制好的顆粒中，混勻，壓片，即得。本品口服，一日3次，每次2片。
本發(fā)明的實(shí)施例2分散片的制備2取虎杖130g、梔子100g、黃柏200g、吉祥草100g、冷水花150g、苦參300g和丹參600g七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；按重量比取7％的羧甲基淀粉鈉，取3/5羧甲基淀粉鈉、淀粉100g與上述稠膏均勻，用5％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合劑，40目制濕粒、整粒，按重量比外加剩余2/5羧甲基淀粉鈉、1％的硬脂酸鎂、5％的微粉硅膠加于制好的顆粒中，混勻，壓片，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例3分散片的制備3取虎杖130g、梔子100g、黃柏200g、吉祥草100g、冷水花100g、苦參200g和丹參400g七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；按重量比取5％的羧甲基淀粉鈉，取3/5羧甲基淀粉鈉、淀粉50g與上述稠膏均勻，用4％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合劑，40目制濕粒、整粒，按重量比外加剩余2/5羧甲基淀粉鈉、0.75％的硬脂酸鎂、3％的微粉硅膠加于制好的顆粒中，混勻，壓片，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例4微丸劑的制備1取虎杖250g、梔子200g、黃柏100g、吉祥草50g、冷水花150g、苦參300g和丹參600g七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；加入10g淀粉，用60％乙醇和1.2％大豆油制軟材，制好的軟材用微丸機(jī)制丸，濕料擠壓過(guò)0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過(guò)16目篩選丸，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例5微丸劑的制備2取虎杖370g、梔子300g、黃柏200g、吉祥草100g、冷水花50g、苦參100g和丹參200g七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；加入50g淀粉，用80％乙醇和1.5％大豆油制軟材，制好的軟材用微丸機(jī)制丸，濕料擠壓過(guò)0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過(guò)20目篩選丸，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例6微丸劑的制備3取虎杖370g、梔子300g、黃柏100g、吉祥草50g、冷水花100g、苦參200g和丹參400g七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；加入30g淀粉，用70％乙醇和1.3％大豆油制軟材，制好的軟材用微丸機(jī)制丸，濕料擠壓過(guò)0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過(guò)18目篩選丸，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例7軟膠囊劑的制備1取虎杖130g、梔子200g、黃柏300g、吉祥草50g、冷水花100g、苦參300g和丹參200g七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；將稠膏干燥后粉碎成細(xì)粉，取5g的PEG400、1g的山梨醇與上述細(xì)粉，混勻；按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1.2加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100∶45∶100∶2，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸60分鐘后逐漸升溫至65℃，攪拌3小時(shí)并同時(shí)抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過(guò)后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中；調(diào)試壓丸機(jī)，明膠盒溫控65℃，噴體溫控45℃，滾模轉(zhuǎn)速2.0，膠皮厚度0.7mm，室內(nèi)溫度18～25℃，相對(duì)濕度小于40％，壓丸；干燥采用滾動(dòng)定型干燥與托盤干燥兩步結(jié)合，滾動(dòng)定型干燥2小時(shí)，干燥溫度25℃，干燥相對(duì)濕度應(yīng)低于40％，干燥時(shí)間24小時(shí)，即得。本品口服，一日3次，每次2粒。
本發(fā)明的實(shí)施例8；軟膠囊劑的制備2取虎杖250g、梔子200g、黃柏200g、吉祥草100g、冷水花100g、苦參200g和丹參400g七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；將稠膏干燥后粉碎成細(xì)粉，取15g的PEG400、10g的山梨醇與上述細(xì)粉，混勻；按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1.5加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100∶45∶100∶2，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸90分鐘后逐漸升溫至70℃，攪拌5小時(shí)并同時(shí)抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過(guò)后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中；調(diào)試壓丸機(jī)，明膠盒溫控70℃，噴體溫控50℃，滾模轉(zhuǎn)速4.0，膠皮厚度0.8mm，室內(nèi)溫度18～25℃，相對(duì)濕度小于40％，壓丸；干燥采用滾動(dòng)定型干燥與托盤干燥兩步結(jié)合，滾動(dòng)定型干燥5小時(shí)，干燥溫度30℃，干燥相對(duì)濕度應(yīng)低于40％，干燥時(shí)間48小時(shí)，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例9軟膠囊劑的制備3取虎杖250g、梔子100g、黃柏200g、吉祥草50g、冷水花100g、苦參100g和丹參400g七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；將稠膏干燥后粉碎成細(xì)粉，取10g的PEG400、5g的山梨醇與上述細(xì)粉，混勻；按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1.4加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100∶45∶100∶2，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸75分鐘后逐漸升溫至60℃，攪拌4小時(shí)并同時(shí)抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過(guò)后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中；調(diào)試壓丸機(jī)，明膠盒溫控60℃，噴體溫控40℃，滾模轉(zhuǎn)速3.0，膠皮厚度0.75mm，室內(nèi)溫度18～25℃，相對(duì)濕度小于40％，壓丸；干燥采用滾動(dòng)定型干燥與托盤干燥兩步結(jié)合，滾動(dòng)定型干燥3小時(shí)，干燥溫度20℃，干燥相對(duì)濕度應(yīng)低于40％，干燥時(shí)間36小時(shí)，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例10滴丸劑的制備1取虎杖250g、梔子300g、黃柏200g、吉祥草150g、冷水花100g、苦參300g和丹參400g七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；將稠膏干燥后粉碎成細(xì)粉，取上述細(xì)粉一份，聚乙二醇4000兩份，聚氧乙烯單硬脂酸酯S-40一份，混合均勻，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴口徑2.0mm/3.0mm，混合藥膏溫度80℃，冷卻液高度70cm，即得。本品口服，一日3次，每次2粒。
本發(fā)明的實(shí)施例11滴丸劑的制備2取虎杖130g、梔子100g、黃柏100g、吉祥草50g、冷水花50g、苦參100g和丹參200g七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；將稠膏干燥后粉碎成細(xì)粉，取上述細(xì)粉一份，聚乙二醇4000兩份，聚氧乙烯單硬脂酸酯S-40一份，混合均勻，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴口徑2..0mm/3.0mm，混合藥膏溫度85℃，冷卻液高度75cm，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例12滴丸劑的制備3取虎杖370g、梔子100g、黃柏200g、吉祥草150g、冷水花50g、苦參200g和丹參600g七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；將稠膏干燥后粉碎成細(xì)粉，取上述細(xì)粉一份，聚乙二醇4000兩份，聚氧乙烯單硬脂酸酯S-40一份，混合均勻，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴口徑2.0mm/3.0mm，混合藥膏溫度75℃，冷卻液高度65cm，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例13片劑的制備1取虎杖250g、梔子300g、黃柏100g、吉祥草100g、冷水花150g、苦參100g和丹參400g七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；加入10g的淀粉、5g的糊精、按重量比加入3％的羧甲基淀粉鈉，混勻，用10％乙醇制粒，干燥，整粒，按重量比外加1％的羧甲基淀粉鈉，0.5％的硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例14片劑的制備2取虎杖250g、梔子100g、黃柏300g、吉祥草100g、冷水花50g、苦參300g和丹參400g七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；加入100g的淀粉、20g的糊精、按重量比加入5％的羧甲基淀粉鈉，混勻，用50％乙醇制粒，干燥，整粒，按重量比外加3％的羧甲基淀粉鈉，1％的硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例15片劑的制備3取虎杖130g、梔子200g、黃柏300g、吉祥草50g、冷水花50g、苦參200g和丹參600g七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；加入50g的淀粉、10g的糊精、按重量比加入4％的羧甲基淀粉鈉，混勻，用30％乙醇制粒，干燥，整粒，按重量比外加2％的羧甲基淀粉鈉，0.75％的硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例16口服液的制備1取虎杖130g、梔子100g、黃柏300g、吉祥草150g、冷水花50g、苦參200g和丹參400g七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；加入蒸餾水、按重量比加入2％的阿司帕坦，滅菌，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例17口服液的制備2取虎杖250g、梔子100g、黃柏300g、吉祥草150g、冷水花50g、苦參200g和丹參200g七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；加入蒸餾水、按重量比加入5％的阿司帕坦，滅菌，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例18口服液的制備3取虎杖370g、梔子300g、黃柏300g、吉祥草150g、冷水花150g、苦參200g和丹參600g七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；加入蒸餾水、按重量比加入3％的阿司帕坦，滅菌，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例19散劑的制備1取虎杖370g、梔子100g、黃柏100g、吉祥草50g、冷水花50g、苦參200g和丹參400g七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；加入10g的淀粉，混勻，干燥粉碎，過(guò)篩，分劑量，包裝，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例20散劑的制備2
取虎杖370g、梔子300g、黃柏100g、吉祥草50g、冷水花50g、苦參300g和丹參400g七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；加入50g的淀粉，混勻，干燥粉碎，過(guò)篩，分劑量，包裝，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例21散劑的制備3取虎杖250g、梔子100g、黃柏100g、吉祥草150g、冷水花50g、苦參300g和丹參400g七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏加入30g的淀粉，混勻，干燥粉碎，過(guò)篩，分劑量，包裝，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例22膠囊劑的制備1取虎杖370g、梔子100g、黃柏300g、吉祥草50g、冷水花50g、苦參200g和丹參200g七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；加10g的淀粉、5g的硫酸鈣混合均勻，用乙醇制粒，充填，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例23膠囊劑的制備2取虎杖250g、梔子300g、黃柏300g、吉祥草150g、冷水花50g、苦參100g和丹參200g七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；加50g的淀粉、20g的硫酸鈣混合均勻，用乙醇制粒，充填，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例24膠囊劑的制備3取虎杖250g、梔子200g、黃柏300g、吉祥草150g、冷水花50g、苦參200g和丹參200g七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；加30g的淀粉、10g的硫酸鈣混合均勻，用乙醇制粒，充填，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例25注射劑的制備1取虎杖370g、梔子100g、黃柏100g、吉祥草150g、冷水花100g、苦參200g和丹參200g七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；加入甘油10g，葡萄糖5g混合均勻，加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)藥液PH值為2-7，過(guò)濾，灌封，滅菌，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例26注射劑的制備2
取虎杖250g、梔子200g、黃柏300g、吉祥草100g、冷水花50g、苦參200g和丹參600g七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；加入甘油50g，葡萄糖50g混合均勻，加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)藥液PH值為2-7，過(guò)濾，灌封，滅菌，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例27注射劑的制備3取虎杖370g、梔子300g、黃柏300g、吉祥草150g、冷水花50g、苦參300g和丹參200g七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；加入甘油30g，葡萄糖25g混合均勻，加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)藥液PH值為2-7，過(guò)濾，灌封，滅菌，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例28凍干粉針劑的制備1取虎杖130g、梔子100g、黃柏100g、吉祥草50g、冷水花50g、苦參100g和丹參600g七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；加入甘油5g、乳糖10g、甘露醇8g混合均勻，加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)藥液PH值為2-7，過(guò)濾，灌封，冷凍干燥，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例29凍干粉針劑的制備2取虎杖370g、梔子100g、黃柏300g、吉祥草50g、冷水花50g、苦參300g和丹參600g七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；加入甘油50g、乳糖20g、甘露醇25g混合均勻，加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)藥液PH值為2-7，過(guò)濾，灌封，冷凍干燥，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例30凍干粉針劑的制備3取虎杖370g、梔子300g、黃柏300g、吉祥草150g、冷水花150g、苦參300g和丹參600g七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；加入甘油25g、乳糖15g、甘露醇16g混合均勻，加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)藥液PH值為2-7，過(guò)濾，灌封，冷凍干燥，即得。
權(quán)利要求
1.一種治療肝疾病的中藥制劑，其特征在于按照重量組份計(jì)算，它是用虎杖130～370份、梔子100～300份、黃柏100～300份、吉祥草50～150份、冷水花50～150份、苦參100～300份和丹參200～600份，再加適量輔料制作成分散片、含片、咀嚼片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片、腸溶片，膠囊劑軟膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、腸溶膠囊，糊劑，丸劑滴丸、糖丸、小丸、微丸、濃縮丸、水丸，糖漿劑，噴霧劑，口服溶液劑，口服混懸劑，口服乳劑，散劑，栓劑，注射劑，凍干粉針劑，浸膏劑，煎膏劑以及其它藥學(xué)上可以接受的劑型。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療肝疾病的中藥制劑，其特征在于按照重量組份計(jì)算，它是用虎杖250份、梔子200份、黃柏200份、吉祥草100份、冷水花100份、苦參200份和丹參400份，再加適量輔料制作而成普通片劑、分散片、硬膠囊劑、軟膠囊劑、散劑、注射劑、凍干粉針劑、微丸劑、滴丸劑或口服液體制劑。
3.如權(quán)利要求1或2所述的治療肝疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于取虎杖、梔子、黃柏、吉祥草、冷水花、苦參和丹參七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；然后加適量輔料，采用常規(guī)方法分別制成不同的制劑。
4.按照權(quán)利要求3所述的治療肝疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的分散片這樣制備取虎杖、梔子、黃柏、吉祥草、冷水花、苦參和丹參七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；按重量比取3～7％的羧甲基淀粉鈉，取3/5羧甲基淀粉鈉、淀粉10～100重量份與上述稠膏均勻，用3～5％聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作粘合劑，40目制濕粒、整粒，外加剩余2/5羧甲基淀粉鈉、按重量比加入0.5～1％硬脂酸鎂、1～5％微粉硅膠加于制好的顆粒中，混勻，壓片，即得。
5.按照權(quán)利要求3所述的治療肝疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的微丸劑這樣制備取虎杖、梔子、黃柏、吉祥草、冷水花、苦參和丹參七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；加入10～50重量份淀粉，用濃度為60～80％乙醇和1.2～1.5％大豆油制軟材，制好的軟材用微丸機(jī)制丸，濕料擠壓過(guò)0.8mm篩孔，條狀濕粒切斷滾圓，50～60℃干燥成型，過(guò)16～20目篩選丸或者噴霧干燥，濕粉制粒起模，將模子置于包衣鍋內(nèi)加大成丸，藥粉∶水＝1∶1.2～1.5，包衣鍋轉(zhuǎn)速為35～45r/min，蓋面，選丸，即得。
6.按照權(quán)利要求3所述的治療肝疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的軟膠囊劑這樣制備取虎杖、梔子、黃柏、吉祥草、冷水花、苦參和丹參七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；將稠膏干燥后粉碎成細(xì)粉，取5～15重量份的PEG400、1～10重量份的山梨醇與上述細(xì)粉混勻；按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1.2～1.5加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100∶45∶100∶2，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸60～90分鐘后逐漸升溫至65±5℃，攪拌3～5小時(shí)并同時(shí)抽真空除氣泡，待膠料均勻后放料，濾過(guò)后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中；調(diào)試壓丸機(jī)，明膠盒溫控65±5℃，噴體溫控45±5℃，滾模轉(zhuǎn)速2.0～4.0，膠皮厚度0.7～0.8mm，室內(nèi)溫度18～25℃，相對(duì)濕度小于40％，壓丸；干燥采用滾動(dòng)定型干燥與托盤干燥兩步結(jié)合，滾動(dòng)定型干燥2～5小時(shí)，干燥溫度25±5℃，干燥相對(duì)濕度應(yīng)低于40％，干燥時(shí)間在24～48小時(shí)，即得。
7.按照權(quán)利要求3所述的治療肝疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的滴丸劑這樣制備取虎杖、梔子、黃柏、吉祥草、冷水花、苦參和丹參七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；將稠膏干燥后粉碎成細(xì)粉，取上述細(xì)粉一份，聚乙二醇4000兩份，聚氧乙烯單硬脂酸酯S-40一份，混合均勻，水浴上熔解，攪勻，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴口徑2.0mm/3.0mm，混合藥膏溫度80±5℃，冷卻液高度70±5cm，即得。
8.按照權(quán)利要求3所述的治療肝疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的片劑這樣制備取虎杖、梔子、黃柏、吉祥草、冷水花、苦參和丹參七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；加入10～100重量份的淀粉、5～20重量份的糊精、按重量比加入3～5％羧甲基淀粉鈉，混勻，用10～50％乙醇制粒，干燥，整粒，按重量比外加1～3％的羧甲基淀粉鈉，0.5～1％的硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣，即得。
9.按照權(quán)利要求3所述的治療肝疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的口服液這樣制備取虎杖、梔子、黃柏、吉祥草、冷水花、苦參和丹參七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；加入蒸餾水、按重量比加入2～5％阿司帕坦，滅菌，即得。
10.按照權(quán)利要求3所述的治療肝疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的散劑這樣制備取虎杖、梔子、黃柏、吉祥草、冷水花、苦參和丹參七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；加入10～50重量份的淀粉混合均勻，干燥粉碎，過(guò)篩，分劑量，包裝，即得。
11.按照權(quán)利要求3所述的治療肝疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的膠囊劑這樣制備取虎杖、梔子、黃柏、吉祥草、冷水花、苦參和丹參七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；加10～50重量份淀粉、5～20重量份硫酸鈣混合均勻，用乙醇制粒，充填，即得。
12.按照權(quán)利要求3所述的治療肝疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的注射劑這樣制備取虎杖、梔子、黃柏、吉祥草、冷水花、苦參和丹參七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；加入甘油10～50重量份，葡萄糖5～50重量份混合均勻，加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)藥液PH值為2-7，過(guò)濾，灌封，滅菌，即得。
13.按照權(quán)利要求3所述的治療肝疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的凍干粉針劑這樣制備取虎杖、梔子、黃柏、吉祥草、冷水花、苦參和丹參七味藥加水煎煮3次，第1次1.5小時(shí)，第2次1小時(shí)，第3次1小時(shí)，合并3次煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮至25℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.22～1.25的稠膏；加入甘油5～50重量份、乳糖10～20重量份、甘露醇8～25重量份混合均勻，加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)藥液PH值為2-7，過(guò)濾，灌封，冷凍干燥，即得。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療肝疾病的中藥制劑及其制備方法，它是用虎杖、梔子、黃柏、吉祥草、冷水花、苦參、丹參加以適量輔料制備而成；本發(fā)明產(chǎn)品適用于肝膽濕熱，氣滯血淤所致的急慢性肝炎；與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所提供的制劑品種豐富，生物利用度高，適用人群范圍廣；制劑的制備方法科學(xué)合理，得到的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
文檔編號(hào)A61P1/16GK1824134SQ20051020081
公開日2006年8月30日 申請(qǐng)日期2005年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月16日
發(fā)明者張沛 申請(qǐng)人:貴州君之堂制藥有限公司