本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，主要涉及一種較現(xiàn)有技術(shù)而言更加穩(wěn)定的多烯磷脂酰膽堿膠囊及其制備工藝。
背景技術(shù)：
：多烯磷脂酰膽堿是從大豆等中提取得到的多組分混合物，其含有大量的不飽和脂肪酸基，主要為亞油酸[約占70％]、亞麻酸和油酸。當(dāng)患肝臟疾病時(shí)，肝臟的代謝活力受到嚴(yán)重?fù)p傷。多烯磷脂酰膽堿可提供高劑量、容易吸收利用的高能多烯磷脂酰膽堿，這些多烯磷脂酰膽堿的磷脂在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與重要的內(nèi)源性磷脂一致。而磷脂是肝臟合成脂蛋白，從而把脂質(zhì)從肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到外周儲(chǔ)存所必須的。缺乏磷脂由于脂蛋白合成受阻易導(dǎo)致脂肪肝。多烯磷脂酰膽堿主要進(jìn)入肝細(xì)胞，并以完整的分子與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜相結(jié)合，對(duì)已破壞的肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)進(jìn)行生理修復(fù)，為恢復(fù)正常的肝功能創(chuàng)造了先決條件。另外，多烯磷脂酰膽堿還具有調(diào)節(jié)免疫過(guò)程，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，抑制自由基引起的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，使受免疫病理學(xué)過(guò)程所損傷的肝細(xì)胞得以恢復(fù)和穩(wěn)定。此外，它還可分泌入膽汁，是膽汁的主要乳化劑，能促進(jìn)膽汁乳化排泄，故有利膽退黃作用及預(yù)防膽結(jié)石形成的功效。因此，多烯磷脂酰膽堿具有下列生理功能：通過(guò)直接影響膜結(jié)構(gòu)使受損的肝功能和酶活力恢復(fù)正常；調(diào)節(jié)肝臟的能量平衡；促進(jìn)肝組織再生；將中性脂肪和膽固醇轉(zhuǎn)化成容易代謝的形式；穩(wěn)定膽汁。臨床上主要應(yīng)用于各種類型的肝病，如肝炎，慢性肝炎，肝壞死，肝硬化，肝昏迷(包括前驅(qū)肝昏迷)；脂肪肝(也見(jiàn)于糖尿病人)；懷孕導(dǎo)致的肝臟損害(妊娠中毒)；膽汁阻塞；中毒；預(yù)防膽結(jié)石復(fù)發(fā)；銀屑病；放射綜合癥等。目前臨床上使用的多烯磷脂酰膽堿劑型主要為注射液和膠囊劑。多烯磷脂酰膽堿為水不溶性藥物，在乙醚和乙醇中易溶，在植物油中微溶，在丙酮中不溶。常溫下呈半固體狀態(tài)，60℃以上即熔融呈液態(tài)。多烯磷脂酰膽堿性質(zhì)極不穩(wěn)定，在高溫、光照等條件下易氧化、水解，導(dǎo)致含量下降和有關(guān)物質(zhì)，如溶血性磷脂增加等。多烯磷脂酰膽堿的這些理化性質(zhì)導(dǎo)致了其無(wú)論是注射劑(如注射液)還是口服固體制劑(如膠囊劑)的制劑工藝都具有相當(dāng)大的開(kāi)發(fā)難度。制劑在制備和儲(chǔ)存過(guò)程中的穩(wěn)定性也成了工藝研究需要考察的焦點(diǎn)。中國(guó)專利CN200910079858.0公開(kāi)了一種含有多烯磷脂酰膽堿的口服固體制劑及其制備方法，其由多烯磷脂酰膽堿、抗氧化劑及相應(yīng)制劑成型時(shí)所必需的相關(guān)輔料組成，工藝為將多烯磷脂酰膽堿低溫粉碎、過(guò)篩、制粒、整粒、減壓干燥，然后添加相應(yīng)制劑的輔料，按照相應(yīng)制劑的成型工藝制得對(duì)應(yīng)的口服固體制劑。該現(xiàn)有技術(shù)需要超低溫冷凍設(shè)備，能耗高，不利于產(chǎn)業(yè)化操作。中國(guó)專利申請(qǐng)CN201310160943.6提供了一種含有多烯磷脂酰膽堿的口服固體制劑及其制備工藝，包括將多烯磷脂酰膽堿溶解于乙醇中，在保護(hù)狀態(tài)下與基質(zhì)、抗氧劑、吸收促進(jìn)劑充分混合，真空干燥揮發(fā)除去乙醇后利用滴丸機(jī)制成微丸，將所得微丸包衣后分包裝或裝于硬膠囊殼內(nèi)或壓片后并包衣，得到多烯磷脂酰膽堿口服固體制劑。該現(xiàn)有技術(shù)的工藝過(guò)程復(fù)雜繁瑣，成本較高。中國(guó)專利CN200610104366.9公開(kāi)了一種胃溶性的多烯磷脂酰膽堿軟膠囊及其制備方法。該現(xiàn)有技術(shù)雖然為臨床提供了一種新的劑型，但軟膠囊由于水分和氧透過(guò)率明顯較高，不利于易氧化水解，性質(zhì)極不穩(wěn)定的多烯磷脂酰膽堿的穩(wěn)定性，并且還易產(chǎn)生膠皮失水老化，導(dǎo)致產(chǎn)品在貯藏期內(nèi)崩解不合格，膠囊內(nèi)發(fā)生物質(zhì)遷移等現(xiàn)象。中國(guó)專利申請(qǐng)CN201310019561.1公開(kāi)了一種多烯磷脂酰膽堿膠囊，其包含多烯磷脂酰膽堿和中鏈甘油三酸酯，相比上市產(chǎn)品易善復(fù)穩(wěn)定性顯著提高。中國(guó)專利CN200710100460.1提供了一種多烯磷脂酰膽堿的腸溶制劑及其制備方法和藥物應(yīng)用，由含有多烯磷脂酰膽堿的液態(tài)或軟粘態(tài)的內(nèi)容物和腸溶性的軟質(zhì)囊材組成。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種多烯磷脂酰膽堿膠囊，該膠囊與現(xiàn)有技術(shù)相比更加穩(wěn)定。本發(fā)明的上述目的是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的：一種多烯磷脂酰膽堿膠囊，其含有多烯磷脂酰膽堿和大豆油，其中多烯磷脂酰膽堿與大豆油的重量比為228:22.8～228:228，優(yōu)選多烯磷脂酰膽堿與大豆油的重量比為228:45.6～228:114。上述多烯磷脂酰膽堿膠囊還可以包含其他藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述賦形劑包括但不限于溶劑、助流劑、塑形劑、抗氧化劑或掩味劑等。其中，溶劑選自乙醇。助流劑選自氫化蓖麻油或二氧化硅中的一種或多種，其中多烯磷脂酰膽堿與助流劑的重量比為228:2～228:12，優(yōu)選多烯磷脂酰膽堿與助流劑的重量比為228:3～228:9。塑形劑選自硬脂肪，其中多烯磷脂酰膽堿與硬脂肪的重量比為228:15～228:70，優(yōu)選多烯磷脂酰膽堿與硬脂肪的重量比為 228:20～228:50?？寡趸瘎┻x自α-生育酚、生育酚乙酸酯、維生素C、丁羥甲苯或檸檬酸中的一種或多種。掩味劑選自乙基香蘭素、4-甲氧基苯乙酮或清涼醇中的一種或多種。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述多烯磷脂酰膽堿膠囊含有如下組份：多烯磷脂酰膽堿228重量份大豆油22.8～228重量份硬脂肪15～70重量份氫化蓖麻油2～12重量份。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述多烯磷脂酰膽堿膠囊含有如下組份：多烯磷脂酰膽堿228重量份大豆油45.6～114重量份硬脂肪20～50重量份氫化蓖麻油3～9重量份。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述多烯磷脂酰膽堿膠囊含有如下組份：多烯磷脂酰膽堿228重量份大豆油45.6～114重量份硬脂肪20～50重量份氫化蓖麻油3～9重量份α-生育酚0.01～0.05重量份。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，所述多烯磷脂酰膽堿膠囊含有如下組份：多烯磷脂酰膽堿228重量份大豆油45.6～114重量份硬脂肪20～50重量份氫化蓖麻油3～9重量份α-生育酚0.01～0.05重量份乙基香蘭素0.005～0.05重量份。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的多烯磷脂酰膽堿膠囊具有更好的穩(wěn)定性，從而能夠更好地保障用藥的安全性和有效性，在雜質(zhì)“溶血磷脂酰膽堿”的控制和抑制產(chǎn)生方面，本發(fā)明具有令人驚訝和絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種制備上述多烯磷脂酰膽堿膠囊的制備工藝，該工藝包括以下步驟：(1)將處方量的多烯磷脂酰膽堿與大豆油、溶劑混合均勻，備用；(2)在真空狀態(tài)下，將處方量的助流劑與塑形劑加熱(60～90℃)攪拌至完全熔化，再加入上述步驟(1)中得到的多烯磷脂酰膽堿-溶劑-大豆油混合物，以及任選的其它藥學(xué)上可接受的賦形劑，混合均勻；(3)將上述步驟(2)中得到的物料轉(zhuǎn)移至膠囊填充機(jī)加料斗中，于50～80℃保溫條件下進(jìn)行膠囊灌裝。本發(fā)明的多烯磷脂酰膽堿膠囊采用了液體灌裝硬膠囊技術(shù)，僅須混合和填充兩步操作即可得到成品制劑，具有生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，設(shè)備占地面積小，成本低，自動(dòng)化程度高等優(yōu)點(diǎn)。具體實(shí)施方式以下結(jié)合具體實(shí)施例和試驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)被理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。實(shí)施例1處方(以1000粒膠囊計(jì))：多烯磷脂酰膽堿228g大豆油22.8g硬脂肪15g氫化蓖麻油12g乙醇30g。制備工藝：(1)將處方量的多烯磷脂酰膽堿與大豆油、乙醇混合均勻，備用；(2)在真空狀態(tài)下，將處方量的氫化蓖麻油與硬脂肪加熱(60～90℃)攪拌至完全熔化，再加入上述步驟(1)中得到的多烯磷脂酰膽堿-乙醇-大豆油混合物，混合均勻；(3)將上述步驟(2)中得到的物料轉(zhuǎn)移至膠囊填充機(jī)加料斗中，于50～80℃保溫條件下進(jìn)行膠囊灌裝。實(shí)施例2處方(以1000粒膠囊計(jì))：多烯磷脂酰膽堿228g大豆油228g硬脂肪70g氫化蓖麻油2g。制備工藝：(1)將處方量的多烯磷脂酰膽堿與大豆油混合均勻，備用；(2)在真空狀態(tài)下，將處方量的氫化蓖麻油與硬脂肪加熱(60～90℃)攪拌至完全熔化，再加入上述步驟(1)中得到的多烯磷脂酰膽堿-大豆油混合物，混合均勻；(3)將上述步驟(2)中得到的物料轉(zhuǎn)移至膠囊填充機(jī)加料斗中，于50～80℃保溫條件下進(jìn)行膠囊灌裝。實(shí)施例3處方(以1000粒膠囊計(jì))：多烯磷脂酰膽堿228g大豆油45.6g硬脂肪20g氫化蓖麻油6g乙醇10g。制備工藝：(1)將處方量的多烯磷脂酰膽堿與大豆油、乙醇混合均勻，備用；(2)在真空狀態(tài)下，將處方量的氫化蓖麻油與硬脂肪加熱(60～90℃)攪拌至完全熔化，再加入上述步驟(1)中得到的多烯磷脂酰膽堿-乙醇-大豆油混合物，混合均勻；(3)將上述步驟(2)中得到的物料轉(zhuǎn)移至膠囊填充機(jī)加料斗中，于50～80℃保溫條件下進(jìn)行膠囊灌裝。實(shí)施例4處方(以1000粒膠囊計(jì))：多烯磷脂酰膽堿228g大豆油114g硬脂肪50g氫化蓖麻油3g乙醇6gα-生育酚0.01g制備工藝：(1)將處方量的多烯磷脂酰膽堿與大豆油、乙醇混合均勻，備用；(2)在真空狀態(tài)下，將處方量的氫化蓖麻油與硬脂肪加熱(60～90℃)攪拌至完全熔化，再加入上述步驟(1)中得到的多烯磷脂酰膽堿-乙醇-大豆油混合物，以及α-生育酚，混合均勻；(3)將上述步驟(2)中得到的物料轉(zhuǎn)移至膠囊填充機(jī)加料斗中，于50～80℃保溫條件下進(jìn)行膠囊灌裝。實(shí)施例5處方(以1000粒膠囊計(jì))：多烯磷脂酰膽堿228g大豆油60g硬脂肪40g氫化蓖麻油9g乙醇10gα-生育酚0.05g乙基香蘭素0.005g。制備工藝：(1)將處方量的多烯磷脂酰膽堿與大豆油、乙醇混合均勻，備用；(2)在真空狀態(tài)下，將處方量的氫化蓖麻油與硬脂肪加熱(60～90℃)攪拌至完全熔化，再加入上述步驟(1)中得到的多烯磷脂酰膽堿-乙醇-大豆油混合物，以及α-生育酚和乙基香蘭素，混合均勻；(3)將上述步驟(2)中得到的物料轉(zhuǎn)移至膠囊填充機(jī)加料斗中，于50～80℃保溫條件下進(jìn)行膠囊灌裝。實(shí)施例6處方(以1000粒膠囊計(jì))：多烯磷脂酰膽堿228g大豆油60g硬脂肪35g氫化蓖麻油3g二氧化硅6g乙醇6gα-生育酚0.03g乙基香蘭素0.05g。制備工藝：(1)將處方量的多烯磷脂酰膽堿與大豆油、乙醇混合均勻，備用；(2)在真空狀態(tài)下，將處方量的氫化蓖麻油、二氧化硅與硬脂肪加熱(60～90℃)攪拌至完全熔化，再加入上述步驟(1)中得到的多烯磷脂酰膽堿-乙醇-大豆油混合物，以及α-生育酚和乙基香蘭素，混合均勻；(3)將上述步驟(2)中得到的物料轉(zhuǎn)移至膠囊填充機(jī)加料斗中，于50～80℃保溫條件下進(jìn)行膠囊灌裝。試驗(yàn)例1本發(fā)明的多烯磷脂酰膽堿膠囊的質(zhì)量研究取實(shí)施例1-6的樣品和市售多烯磷脂酰膽堿膠囊(商品名：易善復(fù))樣品，照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的多烯磷脂酰膽堿膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表1。表1本發(fā)明的多烯磷脂酰膽堿膠囊與易善復(fù)的質(zhì)量研究結(jié)果比較試驗(yàn)例2本發(fā)明的多烯磷脂酰膽堿膠囊的穩(wěn)定性考察取實(shí)施例1-6的樣品和市售多烯磷脂酰膽堿膠囊(商品名：易善復(fù))樣品，分別在30℃、RH75％和45℃、RH65％條件下放置3個(gè)月，考察其含量及雜質(zhì)變化。結(jié)果見(jiàn)表2。表2本發(fā)明的多烯磷脂酰膽堿膠囊與易善復(fù)的穩(wěn)定性比較試驗(yàn)結(jié)果由表1的數(shù)據(jù)可知，本發(fā)明的多烯磷脂酰膽堿膠囊在以上兩種試驗(yàn)條件下均具有更好的穩(wěn)定性，表明本發(fā)明的多烯磷脂酰膽堿膠囊質(zhì)量更好，安全性更高。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3