本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
，更具體地涉及一種復(fù)方奧美拉唑干混懸劑的制備方法。
背景技術(shù)：
：消化道潰瘍主要指發(fā)生在胃和十二指腸的慢性潰瘍，即胃潰瘍和十二指腸潰瘍，因潰瘍的發(fā)生和形成與胃酸-胃蛋白酶的消化作用有關(guān)而得名。消化性潰瘍分布于全世界，是人們?nèi)粘Ｉ钪谐Ｒ姷囊环N多發(fā)病。根據(jù)資料統(tǒng)計，發(fā)病率約占人口的10%左右，中國消化系統(tǒng)發(fā)病率也呈逐年遞增的趨勢。奧美拉唑為質(zhì)子泵抑制劑，為脂溶性弱堿性藥物，易濃集于酸性環(huán)境中，因此口服后可特異地分布于胃黏膜壁細胞的分泌小管中，并在此高酸環(huán)境下轉(zhuǎn)化為亞磺酰胺的活性形式，然后通過二硫鍵與壁細胞分泌膜中的H+，K+-ATP酶（又稱質(zhì)子泵）的巰基呈不可逆性的結(jié)合，生成亞磺酰胺與質(zhì)子泵的復(fù)合物，從而抑制該酶活性，阻斷胃酸分泌的最后步驟，對各種原因引起的胃酸分泌具有強而持久的抑制作用?？诜妓釟溻c能迅速中和或緩沖胃酸，而不直接影響胃酸分泌，因而胃內(nèi)pH迅速升高緩解高胃酸引起的癥狀。奧美拉唑?qū)Ω鞣N原因引起的胃酸分泌具有強而持久的抑制作用；而碳酸氫鈉為臨床上常用的制酸劑，快速中和胃酸。專利號為201210589648.8的國家發(fā)明專利公開了一種包含奧美拉唑和碳酸氫鈉的復(fù)方干混懸制劑，將其制成干混懸劑可以使奧美拉唑在胃中均勻分散，擴大在胃中的作用面積，已達到理想的療效，組方中碳酸氫鈉不僅具有抑制胃酸分泌的直接效果，還能夠防止奧美拉唑被胃酸降解，且同時干混懸劑用水沖服便于吞咽困難的病患尤其是老人和兒童服用。而且該藥服用后，藥物吸收快速，很快可以達到峰濃度水平，有效控制胃酸。但是專利號為201210589648.8的國家發(fā)明專利公開的一種包含奧美拉唑和碳酸氫鈉的復(fù)方干混懸制劑，采用了一步直接制粒法，其耐酸性和溶出度雖然符合了中國藥典2010年版二部關(guān)于奧美拉唑溶出度和耐酸性的標準，但是整體來看數(shù)據(jù)偏低，對于藥效的持久性和有效性都具有一定的限制。技術(shù)實現(xiàn)要素：為解決上述問題，克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種耐酸性較強和溶出度較高的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑的制備方法，能夠有效的解決復(fù)方奧美拉唑干混懸劑耐酸性較弱和溶出度較低，影響藥效的持久性和有效性的問題。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的具體技術(shù)方案為：所述復(fù)方奧美拉唑干混懸劑的制備方法，其特征在于由奧美拉唑和碳酸氫鈉為活性成分與藥用輔料組合而成，制備方法包括：濕法制粒工序、干燥工序、總混工序和分劑工序，所述藥用輔料包括：稀釋劑、矯味劑和調(diào)節(jié)劑，所述的濕法制粒工序包括：Ⅰ：將奧美拉唑過120目篩，按照奧美拉唑與蔗糖質(zhì)量比為1-2/84準確稱量蔗糖，并粉碎過80目篩備用，其余原輔料除木糖醇外均過120目篩備用；Ⅱ:準確稱量過120目篩的奧美拉唑20-40g，取奧美拉唑總質(zhì)量的18-22倍量的蔗糖以等量遞加法將蔗糖加入到奧美拉唑中，并過80目篩，然后轉(zhuǎn)移至槽式混合器內(nèi)混合25-35分鐘，加入3-5%純化水?dāng)嚢?5-35分鐘制備軟材，將軟材加入制粒機中，控制制粒大小為35-45目，過40目篩得到奧美拉唑顆粒備用。Ⅲ：將剩余的蔗糖加入2-4%純化水?dāng)嚢?5-35分鐘制備軟材，將軟材加入制粒機中，控制制粒大小為35-45目，過40目篩得到蔗糖顆粒備用。所述的干燥工序包括：Ⅰ：將過40目篩的奧美拉唑顆粒置于干燥機中，60℃鼓風(fēng)干燥4小時，控制水分≤1.5%，將干燥后的顆粒置于60目的搖擺顆粒機中進行整粒操作。Ⅱ:將過40目篩的蔗糖顆粒置于干燥機中，60℃鼓風(fēng)干燥4小時，控制水分≤1.0%，將干燥后的顆粒置于60目的搖擺顆粒機中進行整粒操作。所述的總混工序包括：Ⅰ：將奧美拉唑顆粒和蔗糖顆粒充分混合，并按照奧美拉唑與木糖醇、三氯蔗糖、菠蘿粉末香精和黃原膠質(zhì)量比為2-4：60：10：1：1準確稱取木糖醇、三氯蔗糖、菠蘿粉末香精和黃原膠，并加入到混合顆粒中，混合15分鐘，得到混合料；Ⅱ:按照奧美拉唑與碳酸氫鈉質(zhì)量比為1-2/84準確稱取碳酸氫鈉，將碳酸氫鈉加入到混合料中，充分混合45分鐘，得到成品料。所述分劑工序包括：將成品料均勻分裝到1000劑量包內(nèi)，得到復(fù)方奧美拉唑干混懸劑。進一步地，所述稀釋劑包括：蔗糖或木糖醇的一種或二種以上的混合物。進一步地，所述矯味劑包括：木糖醇或三氯蔗糖或菠蘿粉末香精一種或二種以上的混合物。進一步地，所述調(diào)節(jié)劑包括黃原膠。進一步地，所述的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑每個劑量包內(nèi)成分含量為：奧美拉唑20-40mg、碳酸氫鈉1680mg、蔗糖3600mg、木糖醇600mg、三氯蔗糖100mg、菠蘿粉末香精10mg和黃原膠10mg。本發(fā)明的有益效果是：本工藝生產(chǎn)的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑在溶出度、耐酸性和最大雜質(zhì)遠高于國家標準，大大降低了次品率，提高了產(chǎn)品品質(zhì)，增加了產(chǎn)品療效。具體實施方式：為使本發(fā)明實施的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚，現(xiàn)在將實施方式更全面地描述，對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言，可以具體情況理解實施方式中術(shù)語在本發(fā)明中的具體含義。本發(fā)明的具體實施方式：實施例1：編號活性成分mg/包質(zhì)量百分比/%1奧美拉唑20mg0.332碳酸氫鈉1680mg27.93蔗糖3600mg59.84木糖醇600mg9.975三氯蔗糖100mg1.666黃原膠10mg0.167菠蘿粉末香精10mg0.16按照以上處方配比擴大1000倍進行取樣，將奧美拉唑過120目篩，按照奧美拉唑與蔗糖質(zhì)量比為1/84準確稱量蔗糖，并粉碎過80目篩備用，其余原輔料除木糖醇外均過120目篩備用；準確稱量過120目篩的奧美拉唑20g，取奧美拉唑總質(zhì)量的20倍量的蔗糖以等量遞加法將蔗糖加入到奧美拉唑中，并過80目篩，然后轉(zhuǎn)移至槽式混合器內(nèi)混合30分鐘，加入4%純化水?dāng)嚢?0分鐘制備軟材，將軟材加入制粒機中，控制制粒大小為40目，過40目篩得到奧美拉唑顆粒備用。將剩余的蔗糖加入3%純化水?dāng)嚢?0分鐘制備軟材，將軟材加入制粒機中，控制制粒大小為40目，過40目篩得到蔗糖顆粒備用。干燥工序：Ⅰ：將過40目篩的奧美拉唑顆粒置于干燥機中，60℃鼓風(fēng)干燥4小時，控制水分≤1.5%，將干燥后的顆粒置于60目的搖擺顆粒機中進行整粒操作。Ⅱ:將過40目篩的蔗糖顆粒置于干燥機中，60℃鼓風(fēng)干燥4小時，控制水分≤1.0%，將干燥后的顆粒置于60目的搖擺顆粒機中進行整粒操作。總混工序包括：Ⅰ：將奧美拉唑顆粒和蔗糖顆粒充分混合，并按照奧美拉唑與木糖醇、三氯蔗糖、菠蘿粉末香精和黃原膠質(zhì)量比為2：60：10：1：1準確稱取木糖醇、三氯蔗糖、菠蘿粉末香精和黃原膠，并加入到混合顆粒中，混合15分鐘，得到混合料；Ⅱ:按照奧美拉唑與碳酸氫鈉質(zhì)量比為1/84準確稱取碳酸氫鈉，將碳酸氫鈉加入到混合料中，充分混合45分鐘，得到成品料。分劑工序：將成品料均勻分裝到1000劑量包內(nèi)，得到復(fù)方奧美拉唑干混懸劑。實施例2：編號活性成分mg/包質(zhì)量百分比/%1奧美拉唑40mg0.662碳酸氫鈉1680mg27.83蔗糖3600mg59.64木糖醇600mg9.935三氯蔗糖100mg1.656黃原膠10mg0.167菠蘿粉末香精10mg0.16按照以上處方配比擴大1000倍進行取樣，將奧美拉唑過120目篩，按照奧美拉唑與蔗糖質(zhì)量比為2/84準確稱量蔗糖，并粉碎過80目篩備用，其余原輔料除木糖醇外均過120目篩備用；準確稱量過120目篩的奧美拉唑40g，取奧美拉唑總質(zhì)量的20倍量的蔗糖以等量遞加法將蔗糖加入到奧美拉唑中，并過80目篩，然后轉(zhuǎn)移至槽式混合器內(nèi)混合30分鐘，加入4%純化水?dāng)嚢?0分鐘制備軟材，將軟材加入制粒機中，控制制粒大小為40目，過40目篩得到奧美拉唑顆粒備用。將剩余的蔗糖加入3%純化水?dāng)嚢?0分鐘制備軟材，將軟材加入制粒機中，控制制粒大小為40目，過40目篩得到蔗糖顆粒備用。干燥工序：Ⅰ：將過40目篩的奧美拉唑顆粒置于干燥機中，60℃鼓風(fēng)干燥4小時，控制水分≤1.5%，將干燥后的顆粒置于60目的搖擺顆粒機中進行整粒操作。Ⅱ:將過40目篩的蔗糖顆粒置于干燥機中，60℃鼓風(fēng)干燥4小時，控制水分≤1.0%，將干燥后的顆粒置于60目的搖擺顆粒機中進行整粒操作?？偦旃ば颍孩瘢簩W美拉唑顆粒和蔗糖顆粒充分混合，并按照奧美拉唑與木糖醇、三氯蔗糖、菠蘿粉末香精和黃原膠質(zhì)量比為4：60：10：1：1準確稱取木糖醇、三氯蔗糖、菠蘿粉末香精和黃原膠，并加入到混合顆粒中，混合15分鐘，得到混合料；Ⅱ:按照奧美拉唑與碳酸氫鈉質(zhì)量比為2/84準確稱取碳酸氫鈉，將碳酸氫鈉加入到混合料中，充分混合45分鐘，得到成品料。所述分劑工序包括：將成品料均勻分裝到1000劑量包內(nèi)，得到復(fù)方奧美拉唑干混懸劑。為了更加直觀的展現(xiàn)本發(fā)明的產(chǎn)品優(yōu)勢，特以本發(fā)明兩個配方（20mg和40mg奧美拉唑）工藝生產(chǎn)的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑與現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)的一種包含奧美拉唑和碳酸氫鈉的復(fù)方干混懸制劑（國家發(fā)明專利201210589648.8）進行對比，《中國藥典2010年版二部》關(guān)于奧美拉唑溶出度和耐酸性的標準進行檢測，檢測結(jié)果如下：1.溶出度檢測方法：以水為溶出介質(zhì)進行體外溶出度實驗。并以溶出曲線f2因子法對自研樣品與對照藥品進行相似性比較；2.耐酸力檢測方法：奧美拉唑酸性條件下不穩(wěn)定，因此單方口服制劑為腸溶制劑。本品由于存在抑酸劑碳酸氫鈉，可以抑制中和胃酸，降低并減緩奧美拉唑降解，因此進行耐酸力試驗將150mL無酶人工胃液（取氯化鈉1g，加鹽酸3.5mL，加水至500mL，pH1.2）置恒溫在37℃的圓底燒瓶內(nèi)，用磁力攪拌器以300rpm±30rpm的速率攪拌，將一個pH電極插入溶液區(qū)內(nèi)，將樣品加入該容器中開始評價(樣品中的碳酸氫鈉能中和無酶人工胃液257mL)。在10分鐘時以1.6mL/min的速率將無酶人工胃液連續(xù)滴加到實驗容器中，同時以1.6mL/min的速率從實驗燒杯中取出溶液，以保持實驗容器中的體積恒定，pH計監(jiān)測溶液的pH變化，并沒間隔5分鐘記錄一次溶液的pH值，監(jiān)測時間持續(xù)90分鐘；分別在10、20、30、40、50、60分鐘時取樣檢測樣品有關(guān)物質(zhì)考察藥物降解情況，并取30min樣品進行數(shù)據(jù)分析。藥物含量測定：照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄ⅤD)測定：用辛烷基硅烷鍵合硅膠為稀釋劑，以0.01mol/L磷酸氫二鈉溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH值至7.6)-乙腈(75:25)為流動相，檢測波長為280nm。表1本品和對比品對比數(shù)據(jù)組別項目最大雜質(zhì)溶出度（30min）/%耐酸力pH耐酸力(30min)/%樣品120mg本品0.05398.19%7.8599.44樣品240mg本品0.04597.54%7.9099.70樣品320mg對比0.0893.77.3893.7樣品440mg對比0.05592.133.9792.13由以上表格數(shù)據(jù)分析可知：本品（含20mg和40mg兩個配方）和對比樣品（含20mg和40mg兩個配方）中：Ⅰ：溶出度數(shù)據(jù)對比：1.20mg型本工藝生產(chǎn)的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑30min溶出度為98.19%；20mg型對比的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑30min溶出度為93.7%，兩者相比本工藝生產(chǎn)的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑的溶出度比對比的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑溶出度高出4.7%；2.40mg型本工藝生產(chǎn)的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑30min溶出度為97.54%；40mg型對比的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑30min溶出度為92.13%；兩者相比本工藝生產(chǎn)的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑的溶出度相對于對比的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑溶出度高出5.87%；以上數(shù)據(jù)分析可知：本工藝生產(chǎn)的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑相對于對比的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑溶出度具有顯著性優(yōu)勢。Ⅱ：耐酸力對比：1.20mg型本工藝生產(chǎn)的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑酸性條件反應(yīng)30min后，實驗容器內(nèi)pH為7.85，實驗容器中藥物有效成分含量為99.44%；20mg型對比的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑酸性條件反應(yīng)30min后，實驗容器內(nèi)pH為7.38，實驗容器中藥物有效成分含量為93.7%；兩者相比本工藝生產(chǎn)的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑的溶出度相對于對比的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑，抑制中和胃酸能力更強，降低并減緩奧美拉唑降解能力較強，兩者相比實驗容器中藥物有效成分含量高出6.12%；2.40mg型本工藝生產(chǎn)的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑酸性條件反應(yīng)30min后，實驗容器內(nèi)pH為7.90，實驗容器中藥物有效成分含量為99.70%；40mg型對比的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑酸性條件反應(yīng)30min后，實驗容器內(nèi)pH為3.97，實驗容器中藥物有效成分含量為92.13%；兩者相比本工藝生產(chǎn)的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑的溶出度相對于對比的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑，抑制中和胃酸能力更強，降低并減緩奧美拉唑降解能力顯著，兩者相比實驗容器中藥物有效成分含量高出8.22%；以上數(shù)據(jù)分析可知：本工藝生產(chǎn)的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑相對于對比的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑耐酸力具有顯著性優(yōu)勢。Ⅲ：最大雜質(zhì)對比：1.20mg型本工藝生產(chǎn)的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑最大雜質(zhì)為0.053%；20mg型對比的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑最大雜質(zhì)為0.08%，兩者相比本工藝生產(chǎn)的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑的溶出度比對比的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑溶出度低了33.75%；2.40mg型本工藝生產(chǎn)的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑最大雜質(zhì)為0.045%；40mg型對比的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑最大雜質(zhì)為0.055%，兩者相比本工藝生產(chǎn)的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑的溶出度比對比的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑溶出度低了18.18%；以上數(shù)據(jù)分析可知：本工藝生產(chǎn)的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑相對于對比的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑最大雜質(zhì)具有顯著性優(yōu)勢。綜上所述：本工藝生產(chǎn)的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑相對于對比的復(fù)方奧美拉唑干混懸劑在溶出度、耐酸性和最大雜質(zhì)具有顯著性優(yōu)勢。當(dāng)前第1頁1 2 3