本發(fā)明涉及一種鹽酸萬古霉素藥物組合物及其制備方法，屬于藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：假膜性結(jié)腸炎為clostridiumdifficile(艱難梭菌)感染所致，其每年在美國有超過70萬人感染該菌種，一旦當(dāng)“艱難梭菌”感染大腸內(nèi)壁后，其所產(chǎn)生的毒素可引起嚴(yán)重腹瀉、大腸發(fā)炎甚至致死的情況，且該菌種的感染率有逐年增加的趨勢，而近年來常發(fā)生于醫(yī)院、護(hù)理中心、社區(qū)等場合。目前假膜性結(jié)腸炎唯一的療法為fda推薦的口服鹽酸萬古霉素。鹽酸萬古霉素的作用機(jī)理是通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而發(fā)揮速效殺菌作用的，但其作用部位與青霉素類藥物及頭孢菌素類藥物不同，鹽酸萬古霉素的主要作用機(jī)理為抑制細(xì)胞壁糖肽的合成，也可能改變細(xì)菌細(xì)胞壁的滲透性，并選擇性抑制rna的生物合成。鹽酸萬古霉素不與青霉素類競爭結(jié)合部位，細(xì)菌不易對其產(chǎn)生耐藥性，和其它抗生素之間不會發(fā)生交叉耐藥性?，F(xiàn)有技術(shù)中已有一些相關(guān)鹽酸萬古霉素制劑的報道，報道中鹽酸萬古霉素是以注射劑存在的，但注射劑在使用時需要用水溶解后配制成溶液使用，且在肌肉注射時劇痛，在靜脈注射時會在注射部分引起靜脈炎，且在快速靜脈輸液時，在人體后頸部、上肢以及上身出現(xiàn)極度皮膚潮紅、紅斑等特征性癥狀；針對上述問題，現(xiàn)有技術(shù)中還出現(xiàn)了鹽酸萬古霉素以液體膠囊的劑型存在，在當(dāng)鹽酸萬古霉素以液體膠囊的劑型存在時，需要配合稀釋劑、溶劑、抗氧化劑和表面活性劑，成分較為復(fù)雜且制備工藝的步驟較多，其中鹽酸萬古霉素的溶解和混合的均勻性非常重要，尤其是當(dāng)采用高壓乳勻方式時，鹽酸萬古霉素的乳化均勻非常重要，因此限制了鹽酸萬古霉素的使用劑型。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種鹽酸萬古霉素藥物組合物及其制備方法，該組合物成分配比簡單，藥品穩(wěn)定性高，其制備方法中采用了熱融技術(shù)，生產(chǎn)工藝簡單、操作便捷、工藝穩(wěn)定且利于生產(chǎn)工藝的放大。本發(fā)明的技術(shù)方案是：本發(fā)明公開了一種鹽酸萬古霉素藥物組合物，包括下述占鹽酸萬古霉素藥物組合物總質(zhì)量百分比的各組分：鹽酸萬古霉素10-60％；基質(zhì)30-90％；潤滑劑0-10％。優(yōu)化的鹽酸萬古霉素藥物組合物包括下述占鹽酸萬古霉素藥物組合物總質(zhì)量百分比的各組分：鹽酸萬古霉素20-50％；基質(zhì)40-80％；潤滑劑1-9％。更優(yōu)化的鹽酸萬古霉素藥物組合物包括下述占鹽酸萬古霉素藥物組合物總質(zhì)量百分比的各組分：鹽酸萬古霉素30-40％；基質(zhì)50-70％；；潤滑劑2-8％。其中所述基質(zhì)為peg1000-6000、硬脂酸、泊洛沙姆188中的一種或兩種。其中所述潤滑劑為微粉硅膠、滑石粉、硬脂富馬酸鈉、十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂中的一種或兩種。本發(fā)明所公開的鹽酸萬古霉素藥物組合物的劑型為軟膠囊劑、硬膠囊劑和片劑中的一種。本發(fā)明還公開了一種鹽酸萬古霉素藥物組合物的制備方法，該制備方法包括下述步驟：(1)將鹽酸萬古霉素采用10-200目的篩網(wǎng)過篩備用，篩網(wǎng)優(yōu)選為50-150目，更優(yōu)選為80-120目；(2)將基質(zhì)在40-100℃下熔融備用，該熔融溫度優(yōu)選為50-90℃，更優(yōu)選為60-80℃；(3)按照配方用量稱取過篩后的鹽酸萬古霉素和熔融的基質(zhì)，并將稱取好的上述兩種物料混合，獲得原輔料混合物；(4)將步驟(3)中所得原輔料混合物使用10-200目的篩網(wǎng)過篩，獲得原輔料顆粒；其中篩網(wǎng)優(yōu)選為50-150目，更優(yōu)選為80-120目；(5)將步驟(4)中所得原輔料顆粒與潤滑劑放入混合設(shè)備中混合1-10min，獲得藥物混合顆粒；其中混合設(shè)備為混合機(jī)，混合的時間優(yōu)選為2-9min，更優(yōu)選為3-8min；(6)將步驟(5)中所得藥物混合顆粒進(jìn)行壓片制得片劑或進(jìn)行膠囊填充制得軟、硬膠囊劑。本發(fā)明的有益技術(shù)效果是：該鹽酸萬古霉素藥物組合物包括鹽酸萬古霉素10-60％、基質(zhì)30-90％和潤滑劑0-10％，更優(yōu)為鹽酸萬古霉素30-40％、基質(zhì)50-70％和潤滑劑2-8％，其中基質(zhì)為peg1000-6000、硬脂酸、泊洛沙姆188中的一種或兩種，潤滑劑為微粉硅膠、滑石粉、硬脂富馬酸鈉、十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂中的一種或兩種，該組合物的劑型為軟膠囊劑、硬膠囊劑和片劑中的一種。該組合物成分配比簡單，藥品穩(wěn)定性高，其制備方法中采用了熱融技術(shù)，生產(chǎn)工藝簡單、操作便捷、工藝穩(wěn)定且利于生產(chǎn)工藝的放大，拓寬了鹽酸萬古霉素的使用劑型。具體實(shí)施方式為了能夠更清楚了解本發(fā)明的技術(shù)手段，并可依照說明書的內(nèi)容予以實(shí)施，下面結(jié)合實(shí)施例，對本發(fā)明的具體實(shí)施方式作進(jìn)一步詳細(xì)描述，以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1鹽酸萬古霉素30％；基質(zhì)70％；潤滑劑0％；其中基質(zhì)為peg4000。制備方法：(1)將鹽酸萬古霉素用200目的篩網(wǎng)過篩備用；(2)將peg4000在60℃下熔融備用；(3)按照配方用量稱取過篩后的鹽酸萬古霉素和熔融的peg4000，并將稱取好的上述兩種物料混合，獲得原輔料混合物；(4)將步驟(3)中所得原輔料混合物使用200目篩網(wǎng)過篩，獲得原輔料顆粒；(5)將步驟(4)中所得原輔料混合物填充至硬膠囊殼中制得硬膠囊制劑。本具體實(shí)施例制備所得鹽酸萬古霉素組合物性能檢測結(jié)果如下表1：表1儀器時間溶出度sotaxat7smart/天津大學(xué)無線電制造廠zrs-8g45min91.5％實(shí)施例2鹽酸萬古霉素40％；基質(zhì)58％；潤滑劑2％；其中基質(zhì)為硬脂酸，潤滑劑為硬脂富馬酸鈉。制備方法：(1)將鹽酸萬古霉素用100目的篩網(wǎng)過篩備用；(2)將泊洛沙姆188在40℃下熔融備用；(3)按照配方用量稱取過篩后的鹽酸萬古霉素、熔融的泊洛沙姆188和硬脂富馬酸鈉，并將稱取好的上述三種物料混合，獲得原輔料混合物；(4)將步驟(3)中所得原輔料混合物填充至軟膠囊殼中制得軟膠囊制劑。鹽酸萬古霉素組合物性能檢測結(jié)果如下表2：表2儀器時間溶出度sotaxat7smart/天津大學(xué)無線電制造廠zrs-8g45min87.6％實(shí)施例3鹽酸萬古霉素42％；基質(zhì)50％；潤滑劑8％；其中基質(zhì)為peg6000，潤滑劑為硬脂酸鎂。制備方法：(1)將鹽酸萬古霉素用80目的篩網(wǎng)過篩備用；(2)將peg6000在50℃下熔融備用；(3)按照配方用量稱取過篩后的鹽酸萬古霉素和熔融的peg6000，并將稱取好的上述兩種物料混合，獲得原輔料混合物；(4)將步驟(3)中所得原輔料混合物使用24目篩網(wǎng)過篩，獲得原輔料顆粒；(5)將步驟(4)中所得原輔料顆粒與潤滑劑硬脂酸鎂放入混合設(shè)備中混合10min，獲得藥物混合顆粒；(6)將步驟(5)中所得藥物混合顆粒進(jìn)行壓片制得片劑。鹽酸萬古霉素組合物性能檢測結(jié)果如下表3：表3儀器時間溶出度sotaxat7smart/天津大學(xué)無線電制造廠zrs-8g45min92.4％實(shí)施例4鹽酸萬古霉素50％；基質(zhì)40％；潤滑劑10％；其中基質(zhì)為硬脂酸，潤滑劑為滑石粉。制備方法：(1)將鹽酸萬古霉素采用120目的篩網(wǎng)過篩備用；(2)將基質(zhì)硬脂酸在70℃下熔融備用；(3)按照配方用量稱取過篩后的鹽酸萬古霉素和熔融的基質(zhì)硬脂酸，并將稱取好的上述兩種物料混合，獲得原輔料混合物；(4)將步驟(3)中所得原輔料混合物使用120目的篩網(wǎng)過篩，獲得原輔料顆粒；(5)將步驟(4)中所得原輔料顆粒與潤滑劑滑石粉放入混合設(shè)備中混合1min，獲得藥物混合顆粒；(6)將步驟(5)中所得藥物混合顆粒進(jìn)行壓片制得片劑。鹽酸萬古霉素組合物性能檢測結(jié)果如下表4：表4儀器時間溶出度sotaxat7smart/天津大學(xué)無線電制造廠zrs-8g45min90.5％實(shí)施例5鹽酸萬古霉素60％；基質(zhì)30％；潤滑劑10％；其中基質(zhì)為硬脂酸，潤滑劑為硬脂富馬酸鈉。制備方法：(1)將鹽酸萬古霉素采用150目的篩網(wǎng)過篩備用；(2)將基質(zhì)硬脂酸在80℃下熔融備用；(3)按照配方用量稱取過篩后的鹽酸萬古霉素、熔融的基質(zhì)硬脂酸和硬脂富馬酸鈉，并將稱取好的上述三種物料混合，獲得原輔料混合物；(4)將步驟(3)中所得原輔料混合物填充至軟膠囊殼中制得軟膠囊制劑。鹽酸萬古霉素組合物性能檢測結(jié)果如下表5：表5儀器時間溶出度sotaxat7smart/天津大學(xué)無線電制造廠zrs-8g45min88.7％實(shí)施例6鹽酸萬古霉素10％；基質(zhì)90％；潤滑劑0％；其中基質(zhì)為peg2000。制備方法：(1)將鹽酸萬古霉素采用80目的篩網(wǎng)過篩備用；(2)將基質(zhì)peg2000在90℃下熔融備用；(3)按照配方用量稱取過篩后的鹽酸萬古霉素和熔融的基質(zhì)peg2000，并將稱取好的上述兩種物料混合，獲得原輔料混合物；(4)將步驟(3)中所得原輔料混合物使用80目的篩網(wǎng)過篩，獲得原輔料顆粒；(5)將步驟(4)中所得藥物混合顆粒填充至硬膠囊殼中制得硬膠囊劑。鹽酸萬古霉素組合物性能檢測結(jié)果如下表6：表6儀器時間溶出度sotaxat7smart/天津大學(xué)無線電制造廠zrs-8g45min89.6％實(shí)施例7鹽酸萬古霉素11％；基質(zhì)80％；潤滑劑9％；其中基質(zhì)為peg3000，潤滑劑為微粉硅膠。制備方法：(1)將鹽酸萬古霉素采用100目的篩網(wǎng)過篩備用；(2)將基質(zhì)peg3000在100℃下熔融備用；(3)按照配方用量稱取過篩后的鹽酸萬古霉素和熔融的基質(zhì)peg3000，并將稱取好的上述兩種物料混合，獲得原輔料混合物；(4)將步驟(3)中所得原輔料混合物使用18目的篩網(wǎng)過篩，獲得原輔料顆粒；(5)將步驟(4)中所得原輔料顆粒與潤滑劑微粉硅膠放入混合設(shè)備中混合9min，獲得藥物混合顆粒；(6)將步驟(5)中所得藥物混合顆粒進(jìn)行壓片制得片劑。鹽酸萬古霉素組合物性能檢測結(jié)果如下表7：表7儀器時間溶出度sotaxat7smart/天津大學(xué)無線電制造廠zrs-8g45min89.8％實(shí)施例8鹽酸萬古霉素35％；基質(zhì)60％；潤滑劑5％；其中基質(zhì)為peg6000，潤滑劑為滑石粉。制備方法：(1)將鹽酸萬古霉素采用100目的篩網(wǎng)過篩備用；(2)將基質(zhì)peg6000在70℃下熔融備用；(3)按照配方用量稱取過篩后的鹽酸萬古霉素和熔融的基質(zhì)peg6000，并將稱取好的上述兩種物料混合，獲得原輔料混合物；(4)將步驟(3)中所得原輔料混合物使用100目的篩網(wǎng)過篩，獲得原輔料顆粒；(5)將步驟(4)中所得原輔料顆粒與潤滑劑滑石粉放入混合設(shè)備中混合8min，獲得藥物混合顆粒；(6)將步驟(5)中所得藥物混合顆粒進(jìn)行壓片制得片劑。鹽酸萬古霉素組合物性能檢測結(jié)果如下表8：表8儀器時間溶出度sotaxat7smart/天津大學(xué)無線電制造廠zrs-8g45min91.4％實(shí)施例9鹽酸萬古霉素30％；基質(zhì)68％；潤滑劑2％；其中基質(zhì)為peg5000，潤滑劑為十二烷基硫酸鈉。制備方法：(1)將鹽酸萬古霉素采用200目的篩網(wǎng)過篩備用；(2)將基質(zhì)peg5000在65℃下熔融備用；(3)按照配方用量稱取過篩后的鹽酸萬古霉素和熔融的基質(zhì)peg5000，并將稱取好的上述兩種物料混合，獲得原輔料混合物；(4)將步驟(3)中所得原輔料混合物使用200目的篩網(wǎng)過篩，獲得原輔料顆粒；(5)將步驟(4)中所得原輔料顆粒與潤滑劑十二烷基硫酸鈉放入混合設(shè)備中混合3min，獲得藥物混合顆粒；(6)將步驟(5)中所得藥物混合顆粒進(jìn)行壓片制得片劑。鹽酸萬古霉素組合物性能檢測結(jié)果如下表9：表9儀器時間溶出度sotaxat7smart/天津大學(xué)無線電制造廠zrs-8g45min90.8％實(shí)施例10鹽酸萬古霉素45％；基質(zhì)45％；潤滑劑10％；其中基質(zhì)為peg4000，潤滑劑為十二烷基硫酸鈉。制備方法：(1)將鹽酸萬古霉素采用150目的篩網(wǎng)過篩備用；(2)將基質(zhì)peg4000在55℃下熔融備用；(3)按照配方用量稱取過篩后的鹽酸萬古霉素和熔融的基質(zhì)peg4000，并將稱取好的上述兩種物料混合，獲得原輔料混合物；(4)將步驟(3)中所得原輔料混合物使用150目的篩網(wǎng)過篩，獲得原輔料顆粒；(5)將步驟(4)中所得原輔料顆粒與潤滑劑十二烷基硫酸鈉放入混合設(shè)備中混合2min，獲得藥物混合顆粒；(6)將步驟(5)所得藥物混合顆粒進(jìn)行壓片制得片劑。鹽酸萬古霉素組合物性能檢測結(jié)果如下表10：表10儀器時間溶出度sotaxat7smart/天津大學(xué)無線電制造廠zrs-8g45min91.6％上述鹽酸萬古霉素組合物適用于難辨芽胞梭菌引起的腹瀉、金黃色葡萄球菌感染(包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌)引起的小腸結(jié)腸炎。注射用鹽酸萬古霉素對上述感染無效，因此針對以上感染必須口服給藥鹽酸萬古霉素組合物。鹽酸萬古霉素口服后吸收不良，表現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)中每8h給藥250mg，連續(xù)給藥7次后，受試者糞便中的鹽酸萬古霉素濃度超過100mg/kg，而尿液和血液中僅檢出不超過0.76％。以下數(shù)據(jù)均來自口服給藥：5例無炎癥的腎病患者以每日2g鹽酸萬古霉素連續(xù)給藥16天后，其中2例血藥濃度幾乎檢測不到(僅為0.66μg/ml)，另3例則未檢出。正常腎功能的偽膜性腸炎患者每日給藥2g，其糞便中可檢出非常高濃度的鹽酸萬古霉素(＞3100mg/kg)，而血液中可檢出的濃度非常低(＜1μg/ml)。即使在炎癥性病變存在的情況下，口服鹽酸萬古霉素通常也不會進(jìn)入全身血液循環(huán)。鹽酸萬古霉素多劑量口服給藥后，難辨芽孢梭菌導(dǎo)致的偽膜性腸炎合并腎功能損害的患者可能因藥物積累導(dǎo)致其血液中可檢出鹽酸萬古霉素。鹽酸萬古霉素的殺菌作用主要是基于抑制細(xì)胞壁的生物合成。此外，鹽酸萬古霉素還可以改變細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性和核酸的合成。鹽酸萬古霉素與其他抗生素?zé)o交叉耐藥性。在動物身上沒有進(jìn)行長期的致癌作用研究。在濃度提升至1000微克/毫升，在體外試驗(yàn)中(老鼠淋巴瘤進(jìn)行突變分析或在大鼠肝細(xì)胞非預(yù)期dna合成)發(fā)現(xiàn)鹽酸萬古霉素不會導(dǎo)致突變，體外濃度試驗(yàn)鹽酸萬古霉素峰值為20到40μg/毫升，通常建議人的注射最大劑量為1g。鹽酸萬古霉素沒有導(dǎo)致突變的效果，在中國倉鼠的姐妹染色單體交換試驗(yàn)中(400毫克/公斤ip)或鼠標(biāo)微核測定(800毫克/公斤ip)。下面的數(shù)據(jù)描述260個成人接觸鹽酸萬古霉素：受試者在兩個3期臨床試驗(yàn)治療艱難梭菌相關(guān)性腹瀉，在全部試驗(yàn)中，主要以一天口服4次125毫克的鹽酸萬古霉素，平均治療的時間是9.4天，受試者的平均年齡為67歲(19歲至96歲之間)。患者主要是白人(93％)，其中52％為男性。鹽酸萬古霉素治療主要發(fā)生的不良反應(yīng)(≥5％)在表11，最常見的不良反應(yīng)為鹽酸萬古霉素(≥10％)時出現(xiàn)惡心、腹痛和低血鉀。表11使用鹽酸萬古霉素治療造成腎毒性(腎功能衰竭，腎功能損害，血肌酐增加)的比例率為5％，首先腎毒性通常發(fā)生在鹽酸萬古霉素完成治療一周后(平均發(fā)生在16天)。65歲以上的受試者有6％具腎毒性情行，65歲以下有3％(出現(xiàn)在使用在特定的人群，如老年人的部分)。有7％接受鹽酸萬古霉素的受試者在停用藥物的研究中發(fā)生不良事件，停用鹽酸萬古霉素導(dǎo)致不良事件最常見的為艱難梭菌感染(<1％)惡心(<1％)，嘔吐(<1％)。以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，并不用于限制本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)指出，對于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明技術(shù)原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和變型，這些改進(jìn)和變型也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。當(dāng)前第1頁12