本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防治療哮喘及緩解過(guò)敏性鼻炎癥狀的藥物，具體涉及一種含有孟魯司特鈉的微球，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
據(jù)流行病學(xué)調(diào)查分析，呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率占總?cè)丝诨疾÷实?6%，全球范圍內(nèi)約有2.8億人患有不同程度的季節(jié)性哮喘病，在工業(yè)發(fā)達(dá)國(guó)家和煙草消費(fèi)較高的地區(qū)表現(xiàn)得更為嚴(yán)重。近幾十年來(lái)，國(guó)內(nèi)外哮喘的發(fā)病率，尤其是小兒哮喘的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，中國(guó)兒科哮喘協(xié)作組于1988-1990年抽樣調(diào)查中國(guó)0-14歲兒童哮喘的患病率為0.11-2.03%，平均0.91%。時(shí)隔20年后2010年再次進(jìn)行同樣調(diào)查，初步摸清了我國(guó)城市兒童哮喘“二年患病率”（近兩年有哮喘發(fā)作的比例）為0.8-5.34%，全國(guó)平均為1.92%。
支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱哮喘）是一種以嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞反應(yīng)為主的氣道變應(yīng)性炎癥和氣道高反應(yīng)性為特性的疾病。臨床上表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作并伴有哮鳴音的呼氣性呼吸困難、胸悶和咳嗽。治療哮喘的藥物分為控制藥物和緩解藥物?？刂扑幬铮菏侵感枰谳^長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)每天使用的藥物，包括吸入糖皮質(zhì)激素ICS，簡(jiǎn)稱激素）、全身用激素、白三烯調(diào)節(jié)劑、長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑（LABA，須與吸入激素聯(lián)合應(yīng)用）、緩釋茶堿、抗Ig-E抗體等。緩解藥物：是哮喘發(fā)作時(shí)才使用的藥物。包括速效吸入β2-受體激動(dòng)劑、全身用激素等。白三烯調(diào)節(jié)劑是除吸入激素外唯一可單獨(dú)應(yīng)用的長(zhǎng)效控制藥，可作為輕度哮喘的替代治療藥物和中重度哮喘的聯(lián)合治療用藥，如扎魯司特、孟魯司特、異丁司特等。
孟魯司特鈉（Montelukast Sodium）是由默克公司研制的一種高選擇性半胱氨酰白三烯受體拮抗劑，它能競(jìng)爭(zhēng)性拮抗白三烯D4與Cys-LT1受體的結(jié)合，從而阻斷器官對(duì)白三烯的反應(yīng)，達(dá)到控制哮喘的目的。孟魯司特鈉適用于1歲及1歲以上兒童和成人哮喘的預(yù)防和長(zhǎng)期治療，由于其耐受性良好，副作用較輕微，通常不需中止治療。臨床試驗(yàn)表明，孟魯司特鈉治療效果并未發(fā)現(xiàn)致癌性和致突變性。
孟魯司特鈉是孟魯司特的鈉鹽形式，穩(wěn)定性較差，對(duì)強(qiáng)酸、光照不穩(wěn)定，其分子的末端碳原子上含有一個(gè)羥基、兩個(gè)甲基和一個(gè)苯環(huán)，空間位阻很大，在儲(chǔ)存過(guò)程中，會(huì)在溫度的催化下，逐漸被氧化成孟魯司特甲酮。孟魯司特鈉是目前世界上最暢銷的哮喘治療藥物之一，但因其穩(wěn)定性問(wèn)題，限制了其劑型的開(kāi)發(fā)。
為解決孟魯司特鈉的穩(wěn)定性問(wèn)題，日本杏林制藥開(kāi)發(fā)了孟魯司特鈉凍干口崩片，孟魯司特鈉遇水不穩(wěn)定迅速變黃，該不僅工藝復(fù)雜成本高昂，且對(duì)技術(shù)和設(shè)備要求高，產(chǎn)業(yè)化難度大。此外，CN201310699988、CN201410037307、CN1628666等專利分別公開(kāi)孟魯司特鈉的口崩片、咀嚼片和分散片的其制備方法，均提出了采用粉末直壓的方法制備制劑，該法雖然避免了孟魯司特鈉與水接觸，但并未從根本上解決孟魯司特鈉的穩(wěn)定性問(wèn)題，患者在儲(chǔ)存和服用時(shí)方法不當(dāng)有可能導(dǎo)致藥物發(fā)生降解。
口崩片是不需用水或只需用少量水，無(wú)需咀嚼，置于舌面，遇唾液迅速崩解后，借助吞咽力，藥物即可入胃起效的片劑。孟魯司特鈉適用于1歲及以上患者服用，口崩片能極大改善患者的服藥順應(yīng)性。
基于以上情況，本發(fā)明公開(kāi)一種孟魯司特鈉口崩片及其制備方法，本發(fā)明的口崩片在保證制劑穩(wěn)定、口感良好的同時(shí)，其工藝簡(jiǎn)單，成本低廉，可實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性好，口感適宜，服用后在口腔內(nèi)可迅速崩解，工藝簡(jiǎn)單的孟魯司特鈉口崩片。
具體地，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
一種孟魯司特鈉口崩片，其由孟魯司特鈉微球，以及其他藥學(xué)上可接受的輔料混合均勻，壓制成片，或干法制粒后壓制成片。
所述的孟魯司特鈉口崩片制備方法，主要包括以下步驟：
（1）將高分子聚合物、遮光劑及抗黏劑加入適量的乙醇中分散溶解，得包衣混懸液；
（2）篩分40-80目的孟魯司特鈉，與適量二氧化硅混合均勻，加入流化床中，采用底噴或側(cè)噴的方式進(jìn)行包衣，得孟魯司特鈉微球；
（3）篩分30-60目的孟魯司特鈉微球與其他藥學(xué)上可接受的輔料混合均勻，壓片。
所述的高分子聚合物選自乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯（HPMCP）、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）中的一種或幾種，優(yōu)選是2:1的乙基纖維素和羥丙甲纖維素混合物。
所述的高分子聚合物用量與孟魯司特鈉的比例為1:0.1~1:3，優(yōu)選為1:1~1:1.8。
所述的遮光劑為二氧化鈦。
所述的與孟魯司特鈉混合的二氧化鈦，其與孟魯司特鈉的比例為1:0.3~1:3，優(yōu)選為1:0.7~1:1.2。
所述的抗黏劑為膠態(tài)二氧化硅。
所述的與孟魯司特鈉混合的二氧化硅，其用量與孟魯司特鈉的比例為1:0.5~1:5，優(yōu)選為1:1.4~1:2.2。
所述的其他藥學(xué)上可接受的輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑。
所述的孟魯司特鈉微球占口崩片的重量比為10~30%。
所述的填充劑選自乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、蔗糖、微晶纖維素中的一種或多種，優(yōu)選為乳糖和微晶纖維素，其重量比為20~80%。
所述的粘合劑選自乙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮、麥芽糊精、預(yù)膠化淀粉、淀粉、羥乙基甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素中的一種或多種，優(yōu)選為聚維酮，其重量比為2~10%。
所述的崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉中的一種或多種，優(yōu)選為低取代羥丙基纖維素，其重量比為2~20%。
所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸中的一種或多種，優(yōu)選為硬脂酸鎂，其重量比為0.5~5%。
所述的矯味劑為阿斯巴甜、糖精鈉、安賽蜜、三氯蔗糖、甜菊苷中的一種或多種，優(yōu)選為安賽蜜，其重量比為0.1~5%。
本發(fā)明方法制得的孟魯司特鈉口崩片，工藝簡(jiǎn)單、穩(wěn)定性好、口感適宜，生產(chǎn)設(shè)備簡(jiǎn)單、極易操作，生產(chǎn)成本低廉。
具體實(shí)施方案
以下是本發(fā)明的具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步描述，但是本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于這些實(shí)施例。凡是不背離本發(fā)明構(gòu)思的改變或等同替代均包括在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
實(shí)施例1：孟魯司特鈉口崩片的制備
處方組成：
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制備工藝：
（1）將羥丙甲纖維素、二氧化鈦及膠態(tài)二氧化硅加入適量的70%乙醇中分散溶解，得包衣混懸液；
（2）將粒徑分布在40-80目篩之間的孟魯司特鈉，與二氧化硅混合均勻，加入流化床中，采用底噴進(jìn)行包衣，得孟魯司特鈉微球；
（3）將粒徑分布在30-60目篩之間的孟魯司特鈉微球與內(nèi)加物料混合均勻，采用干法制粒機(jī)壓制薄片，16目篩制粒，再與外加物料混合，壓片既得。
實(shí)施例2：孟魯司特鈉口崩片的制備
處方組成：
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制備工藝：
（1）將乙基纖維素、羥丙基纖維素、二氧化鈦及膠態(tài)二氧化硅加入適量的90%乙醇中分散溶解，得包衣混懸液；
（2）將粒徑分布在40-80目篩之間的孟魯司特鈉，與二氧化硅混合均勻，加入流化床中，采用底噴進(jìn)行包衣，得孟魯司特鈉微球；
（3）將粒徑分布在30-60目篩之間的孟魯司特鈉微球與內(nèi)加物料混合均勻，采用干法制粒機(jī)壓制薄片，16目篩制粒，再與外加物料混合，壓片既得。
實(shí)施例3：孟魯司特鈉口崩片的制備
處方組成：
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制備工藝：
（1）將鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯、二氧化鈦及膠態(tài)二氧化硅加入適量的90%乙醇中分散溶解，得包衣混懸液；
（2）將粒徑分布在40-80目篩之間的孟魯司特鈉，與二氧化硅混合均勻，加入流化床中，采用底噴進(jìn)行包衣，得孟魯司特鈉微球；
（3）將粒徑分布在30-60目篩之間的孟魯司特鈉微球與其余物料混合均勻，壓片既得。
實(shí)施例4：孟魯司特鈉口崩片的制備
處方組成：
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制備工藝：
（1）將乙基纖維素、羥丙甲纖維素、二氧化鈦及膠態(tài)二氧化硅加入適量的80%乙醇中分散溶解，得包衣混懸液；
（2）將粒徑分布在40-80目篩之間的孟魯司特鈉，與二氧化硅混合均勻，加入流化床中，采用底噴進(jìn)行包衣，得孟魯司特鈉微球；
（3）將粒徑分布在30-60目篩之間的孟魯司特鈉微球與其余物料混合均勻，壓片既得。
光敏性考察：
取實(shí)施例1-4樣品與孟魯司特鈉原料藥，進(jìn)行光照試驗(yàn)，光照試驗(yàn)的總照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2，結(jié)果見(jiàn)表1。
表1 影響因素試驗(yàn)結(jié)果
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結(jié)果表明，將孟魯司特鈉與高分子材料、遮光劑制成微球，再壓制口崩片，能顯著改善孟魯司特鈉的光敏性，能避免因儲(chǔ)存或使用不當(dāng)造成有關(guān)物質(zhì)增長(zhǎng)，保證了患者的服藥安全性。