大黃總蒽醌及其組合物用于治療帕金森綜合癥的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種大黃總蒽醌及其組合物在治療帕金森綜合癥方面的應(yīng)用。本發(fā)明所述大黃總蒽醌包括游離蒽醌、結(jié)合蒽醌、蒽酮、糖、鞣質(zhì)等或它們的混合物。
【專利說明】大黃總蒽醌及其組合物用于治療帕金森綜合癥

【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及一種中藥提取物制劑的治療用途，特別涉及一種以中藥大黃提取的大 黃總蒽醌作為藥物活性成分的大黃總蒽醌制劑及其新的治療用途。

【背景技術(shù)】：
[0002] 大黃為常用中藥之一，系寥科多年生草本植物掌葉大黃、唐古特大黃或藥用大黃 的干燥根和根莖。
[0003] 大黃味苦，性寒，具有瀉下攻擊，清熱瀉火，涼血解毒，逐瘀通經(jīng)之功效。現(xiàn)代化學(xué) 研究證明大黃的主要化學(xué)成分為蒽醌類化合物；大黃有效成分的提取分離方法主要有：煎 煮法（水提法）：煎煮法為大黃有效成分的傳統(tǒng)提取方法，由于游離蒽醌類的極性小，故用 煎煮法對游離蒽醌類成分的提取效果不佳；而其結(jié)合蒽醌苷類極性較其苷元較大，故可用 水提取。醇提法：由于大黃中活性成分的極性分布很廣，因此就總蒽醌類的提取而言，醇提 法的效率要明顯高于煎煮法。目前較常用的醇提法有乙醇回流法和滲漉法。
[0004] 大黃化學(xué)成分復(fù)雜，化學(xué)結(jié)構(gòu)已被闡明的至少已有136種，但其主要成分為蒽醌 類化合物，總含量在2%?5%，其中游離的羥基蒽醌類化合物只占1/10?1/5,主要為大黃 酚、大黃素、蘆薈大黃素、大黃素甲醚和大黃酸等，為大黃的主要抗菌成分。結(jié)合性蒽醌衍生 物為游離蒽醌的葡萄糖苷（即大黃酚葡萄糖苷、大黃素葡萄糖苷、蘆薈大黃素葡萄糖苷、大 黃酸葡萄糖苷等）和雙蒽酮苷類，系大黃的主要瀉下成分，其中雙蒽酮苷為：番瀉苷A、B、 C、D、E等。番瀉苷A與番瀉苷B互為異構(gòu)體；番瀉苷C與番瀉苷D互為異構(gòu)體。此外尚含 有大黃素、蘆薈大黃素和大黃酚的雙葡萄糖苷。大黃亦含有鞣質(zhì)類化合物約5%，其中有沒 食子酰葡萄糖、沒食子酸、d-兒茶素及大黃四聚素等，為收斂止血有效成分。
[0005] 大黃及大黃總蒽醌的藥物作用在許多文獻中有報道，主要的作用有：
[0006] (1)癤腫及口腔炎，⑵下腿潰瘍（臁瘡），⑶腸脹氣，⑷傳染性濕疹樣皮炎， (5)咳嗽（6)急性胃十二指腸出血，（7)慢性腎功能不全，⑶拔牙術(shù)后出血（9)燒傷，（10) 急性壞死性小腸炎致腸麻痹，（11)膽道蛔蟲，（12)急性黃疸型肝炎，（13)胃癌出血，（14) 急性胰腺炎，（15)乳蛾（急性化膿性扁桃體炎），（IS)流行性腮腺炎，（17)新生兒不吃奶， (18)慢性前列腺炎，（19)鼻出血，（20)慢性便秘，（21)小兒厭食癥，（22)肝性腦病，（23) 腦出血急性期，（24)膽道出血，（25)腦外傷性顱內(nèi)出血，（26)高脂血癥，（27)慢性腎功能 衰竭，（28)急性膽囊炎，（29)急性腸梗阻，（30)闌尾膿腫，（31)張力性水皰，（32)腹膜后 血腫，（33)帶狀皰疹，（34)排卵功能失調(diào)，（35)急性淋病，（36)銀屑病，（37)急性軟組織損 傷，（38)甲溝炎，（39)淋巴結(jié)核，（40)老年單純性肥胖癥，（41)中風便秘，（42)癃閉，（43) 預(yù)治大面積燒傷并發(fā)癥，（44)重型肝炎，（45)流行性出血熱消化道出血。
[0007] 總之，大黃及其蒽醌提取物具有多種多樣的藥物作用，是近年來研究最多的中藥 之一。
[0008] 用大黃制備的藥物已經(jīng)上市多年，現(xiàn)有的大黃制劑有新清寧片和新清寧膠囊，其 主要成分是熟大黃。具有清熱解毒?；钛觯徬鹿π?。用于內(nèi)結(jié)實熱，麼腫，無痛，目赤， 便秘，下痢，感染性炎癥，發(fā)燒等證。
[0009] 因大黃的主要活性成分為大黃總蒽醌，因此以大黃總蒽醌作為藥物成分以及相應(yīng) 的提取分離方法多有報道，大黃總蒽醌提取自大黃的根莖，其顏色形狀為棕黑色浸膏或棕 色粉狀結(jié)晶，是游離蒽醌、結(jié)合蒽醌、蒽酮、糖、鞣質(zhì)等混合物。
[0010] 已經(jīng)上市的大黃總蒽醌制劑有大黃總蒽醌膠囊，其主要成分為大黃提取物?！竟δ?主治】用于治療濕熱型黃疸肝炎。
[0011] 中國專利申請?zhí)枺?00810107381.8申請日：2008-11-13公開了一種治療濕熱型黃 疸肝炎大黃總蒽醌膠囊的制備方法，其中大黃總蒽醌膠囊的主要成份為大黃活性成分組 合物大黃總蒽醌，并按大黃總蒽醌18% -22%，淀粉78% -82%的配比進行制備
[0012] 本發(fā)明人對大黃總蒽醌制劑的適應(yīng)癥進行了研究，意外的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的大黃總 蒽醌制劑可以用于治療帕金森綜合癥，并取得了令人滿意的效果。


【發(fā)明內(nèi)容】
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[0013] 本發(fā)明提供一種大黃總蒽醌制劑的新的治療應(yīng)用，本發(fā)明所述大黃總蒽醌包括任 何一種方法制備的大黃蒽醌物質(zhì)，包括游離蒽醌、結(jié)合蒽醌、蒽酮、糖、鞣質(zhì)等或它們的混合 物。特別包括以下中國專利中提及的大黃總蒽醌、大黃蒽醌或大黃蒽醌類衍生物：
[0014]

【權(quán)利要求】
1. 大黃總蒽醌及其組合物在制備治療帕金森綜合癥的藥物中的應(yīng)用。
2. 權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述大黃總蒽醌包括任何一種方法制備的大黃蒽醌物 質(zhì)，包括游離蒽醌、結(jié)合蒽醌、蒽酮、糖、鞣質(zhì)等或它們的混合物。
3. 權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述大黃總蒽醌是采用以下方法制備的大黃總蒽醌： 步驟1， 取大黃lOOOg，照中國藥典2010年版一部附錄10流浸膏劑與浸膏劑項下的滲漉法，用 乙醇作溶劑，浸漬48小時后，以每公斤藥粉每分鐘1?1. 5ml的速度緩緩滲漉，收集初漉液 5000ml備用；繼續(xù)滲漉，收集續(xù)漉液10000ml減壓回收乙醇至60°C相對密度0. 90?0. 9,， 放冷，靜置，濾過，得析出物I，濾液1備用； 步驟2， 取初漉液加50%乙醇稀釋至含醇量75%，用10%氫氧化鈉的65%乙醇溶液堿化至漉 液中無沒食子酸斑點，靜置12小時，取上清液用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至6. 0?7. 0,減壓回收乙醇 至60°C相對密度1. 00?1. 02,放冷，靜置，濾過，得沉淀物1和濾液2， 步驟3， 濾液2與濾液1合并，減壓濃縮至80°C相對密度1. 40?1. 45,加6倍稠膏重量的乙醇 回流2次，每次0. 5小時，濾過，濾液用10%氫氧化鈉的65%乙醇溶液堿化至溶液中無沒食 子酸斑點，靜置12小時，濾過，濾液調(diào)節(jié)pH值至6. 0?7. 0，減壓回收乙醇，濃縮至80°C相對 密度為1. 45?1. 48,并與上述沉淀物1合并，稱定重量，加入10倍量0. 5%氫氧化鈉水溶 液溶解，濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值至6. 0?7. 0,加入0. 2倍合并物重量的明膠，加熱，濃縮至80°C 相對密度為1. 40?1. 45,趁熱緩緩加入4倍量乙醇，加熱攪拌至明膠析出，濾過，收集沉淀 和濾液，沉淀加入適量沸水，加熱使溶解，使80°C相對密度為1. 40?1. 45,趁熱緩緩加入4 倍量乙醇，加熱攪拌至明膠析出，濾過，收集沉淀和濾液，沉淀再重復(fù)操作1次，合并3次濾 液，減壓回收乙醇至60°C相對密度0. 95?0. 97,放冷，濾過，收集析出物II和濾液3， 步驟4， 濾液3檢查鞣質(zhì)至陰性，加4倍量乙醇沉淀除盡殘留明膠，濾過，回收乙醇，蒸干，85°C， 0. 07MPa減壓干燥，粉碎，加6倍干固物重量乙醇回流2次，每次0. 5小時，合并乙醇液，減壓 回收乙醇，得殘留物， 步驟5， 殘留物與析出物I、析出物Π 合并，混勻，65°C以下減壓干燥，即得。
4. 權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其中所述大黃總蒽醌含總蒽醌以大黃素計，為50% -60%， 含游離蒽醌以大黃素計，為48% -58%，按干燥品計算，含蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大 黃酚、大黃素甲醚的總量不少于50%，按干燥品計算，含游離蘆薈大黃素、游離大黃酸、游離 大黃素、游離大黃酚、游離大黃素甲醚的總量不少于40%， 其【性狀】為褐黃色粉末，氣微，味微苦， 其【鑒別】方法如下：取本發(fā)明的大黃總蒽醌〇. lg，加三氯甲烷40ml超聲處理10分鐘， 濾過，濾液作為供試品溶液，另取蘆薈大黃素、大黃酚、大黃素甲醚、大黃素、大黃酸對照品， 加甲醇溶解，分別制成每lml含0. 2mg、0. lmg，0. lmg, 0. lmg, 0. 2mg的溶液作為對照溶液，照 薄層層析法（中國藥典2010年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述兩種供試品和對照品溶液 各5?10 μ 1分別點于同一以羧甲基纖維素納為黏合劑的硅膠Η薄層板上（新活化），以石 油醚（30?60°C) -甲酸乙酯一甲酸（15:5:1)10°C以下放置的上層溶液為展開劑，在25°C 以下展開，取出，晾干，置紫外光燈（365nm)下檢視，供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的 位置上，顯相同顏色的熒光斑點， 其【檢查】方法如下： 沒食子酸的檢查：取本發(fā)明的大黃總蒽醌細粉25mg，置5ml量瓶中，加甲醇4?5ml超 聲處理30分鐘使溶解，冷卻，加甲醇稀釋至刻度，濾過，取續(xù)濾液，作為供試品溶液，另取沒 食子酸對照品，加甲醇制成每lml含0. lmg的溶液，作為對照品溶液，照薄層色譜法（中國 藥典2010年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述兩種溶液各5 μ 1分別點于同一硅膠G薄層板 上，以甲苯一乙酸乙酯一甲酸（5:4:1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以1%三氯化鐵乙醇 溶液，供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，出現(xiàn)的斑點顏色應(yīng)不得深于對照品斑 點的顏色， 土大黃苷的檢查：取本發(fā)明的大黃總蒽醌〇. 2g，加甲醇2ml，溫浸10分鐘，放冷，取上清 液l〇ul點于濾紙上，以45%乙醇展開，取出，晾干，放置10分鐘，置紫外光燈（365nm)下檢 視，不得顯持久的亮紫色熒光， 其【含量測定】方法如下： (1) 、總蒽醌 對照品溶液的制備 取大黃素對照品約l〇mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，即得， 標準曲線的制備：精密量取對照品溶液0ml、0. lml、0. 2ml、0. 4ml、0. 8ml、l. 2ml、l. 6ml 置10ml具塞試管中，蒸發(fā)至干，殘渣分別精密加入0. 8%醋酸鎂甲醇溶液10ml使溶解， 搖勻，以第一份為空白，照紫外一可見分光光度法（中國藥典2010年版一部附錄VA)，在 510nm的波長處測定吸光度，以吸光度為縱坐標，濃度為橫坐標，繪制標準曲線， 測定法：取本品約40mg，精密稱定，置100ml園底燒瓶中，加8%鹽酸溶液20ml，再加三 氯甲烷20mL置沸水浴中加熱回流1小時，冷卻，置分液漏斗中，用少量三氯甲烷洗滌容器至 無色，并入分液漏斗中，分取三氯甲烷層，酸液再用三氯甲烷提取3次（20ml、15ml、10ml)， 合并三氯甲烷提取液置l〇〇ml量瓶中，加三氯甲烷稀釋至刻度，搖勻，精密量取0. 4ml置 10ml具塞試管中，蒸發(fā)至干，殘渣分別精密加入0.8%醋酸鎂甲醇溶液10ml使溶解，搖勻， 以第一份為空白，照紫外一可見分光光度法（中國藥典2010年版一部附錄VA)，在510nm的 波長處測定吸光度，依法測定吸光度，從標準曲線上讀出供試品中總蒽醌的量，計算，即得， (2) 、游離蒽醌 對照品溶液的制備 取大黃素對照品約l〇mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，即得， 標準曲線的制備：精密量取對照品溶液0ml、0. lml、0. 2ml、0. 4ml、0. 8ml、l. 2ml、l. 6ml 置10ml具塞試管中，蒸發(fā)至干，殘渣分別精密加入0. 8%醋酸鎂甲醇溶液10ml使溶解， 搖勻，以第一份為空白，照紫外一可見分光光度法（中國藥典2010年版一部附錄VA)，在 510nm的波長處測定吸光度，以吸光度為縱坐標，濃度為橫坐標，繪制標準曲線， 測定法：取本品約40ml，精密稱定，置100ml錐形瓶中，加三氯甲烷約60ml超聲處理 (功率250W，頻率25KHz) 40分鐘，放冷，濾過，用三氯甲烷沖洗濾器及錐形瓶，并入濾液中， 濾液轉(zhuǎn)移至l〇〇ml量瓶中，加三氯甲烷稀釋至刻度，搖勻，精密量取0. 4ml置10ml具塞試管 中，蒸發(fā)至干，殘渣分別精密加入0. 8%醋酸鎂甲醇溶液10ml使溶解，搖勻，以第一份為空 白，照紫外一可見分光光度法（中國藥典2010年版一部附錄VA)，在510nm的波長處測定吸 光度，依法測定吸光度，從標準曲線上讀出供試品中游離蒽醌的量，計算，即得， (3) 、蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚總量：照高效液相色譜法（中國 到典2010年版一部附錄VID)測定， 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗以十八炕基硅炕鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-0. 1 %磷酸 溶液（85:15)為流動相：檢測波長為440nm，理論板數(shù)按大黃素峰計算應(yīng)不低于3000， 對照品溶液的制備取蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚對照品適量，精 密稱定，加甲醇制成每lml含蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素各10 μ g、大黃素甲醚20 μ g、大黃 酚50 μ g的混合溶液，即得， 供試品溶液的制備：取本品約15mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加入甲醇適量，超聲處 理（功率250W，頻率25KHz) 30分鐘，使其溶解，取出，放冷，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過， 精密量取續(xù)濾液l〇ml (剩余濾液備用），置燒瓶中，揮去溶劑，加8 %鹽酸溶液20ml再加三 氯甲烷20ml加熱回流2小時，放冷，置分液漏斗中，用少量三氯甲烷洗滌容器，并入分液漏 斗中，分取三氯甲烷層，酸液再用三氯甲烷振搖提取3次，每次10時，合并三氯甲烷液，減壓 回收溶劑至干，殘渣加甲醇使溶解并轉(zhuǎn)移至l〇ml量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，取續(xù) 濾液，即得， 測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20 μ 1注入液相色譜儀，測定，即得， (4) 游離蘆薈大黃素、游離大黃酸、游離大黃素、游離大黃酚、游離大黃素甲醚總量照高 效液相色譜法（中國藥典2010年版一部附錄VID)測定， 照高效液相色譜法（中國到典2010年版一部附錄VID)測定， 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗以十八炕基硅炕鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-0. 1 %磷酸 溶液（85:15)為流動相：檢測波長為440nm，理論板數(shù)按大黃素峰計算應(yīng)不低于3000， 對照品溶液的制備取蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚對照品適量，精 密稱定，加甲醇制成每lml含蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素各10 μ g、大黃素甲醚20 μ g、大黃 酚50 μ g的混合溶液，即得， 供試品溶液的制備：取本品約15mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加入甲醇適量，超聲處 理（功率250W，頻率25KHz) 30分鐘，使其溶解，取出，放冷，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過， 濾液的一部分作為供試品溶液， 測定法：分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20 μ 1注入液相色譜儀，測定，即 得。
5. 權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述大黃總蒽醌組合物為大黃總蒽醌的片劑，膠囊劑。
6. 權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中所述大黃總蒽醌膠囊劑，其配方如下： 人黃總蒽_ ，50-100g 微品纖維素 100-150g 聚維_ 4-6g 硬脂酸鎂 4-6g 制備方法如下： 1) 大黃總蒽醌，微晶纖維素，混合均勻； 2) 將聚維酮用95% (v/v)的乙醇溶解，制備成含有10%的聚維酮溶液（10份重量的聚 維酮溶解到95%的乙醇中得到100份體積的聚維酮乙醇溶液）； 3) 將10%的聚維酮溶液加入上述混合物中攪拌均勻，制軟材，過18目篩制顆粒，干燥， 顆粒干燥后加入硬脂酸鎂混勻，裝1000粒膠囊，或上壓片機壓1000片，再包衣即可。
【文檔編號】A61P25/16GK104288242SQ201410503300
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2014年9月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月28日
【發(fā)明者】付誠, 付志高 申請人:江西百神藥業(yè)股份有限公司