專利名稱：芳基激酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領域，具體涉及芳基激酶抑制劑、其藥學上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑或藥物組合物，以及這些化合物在制備用于治療和/或預防ALK或C-Met介導的癌癥相關(guān)疾病的藥物中的應用。
背景技術(shù)：
間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK)是受體酪氨酸激酶家族成員，可通過自身磷酸化募集下游蛋白，進而表達特定的基因，調(diào)節(jié)細胞代謝和生長。間變性淋巴瘤激酶最早發(fā)現(xiàn)于間變性大細胞淋巴瘤ALCL(Anaplastic largecell lymphoma)中，ALCL是非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一種獨立類型，最新的WHO分類中ALCL被歸類于外周T細胞淋巴瘤，占同期NHL的2% 7%。研究發(fā)現(xiàn)，正常的ALK專一表達于神經(jīng)系統(tǒng)中，如腦，尤其是新生兒的腦中。約有半數(shù)患者產(chǎn)生致癌性的異常間變性淋巴瘤激酶融合蛋白(比如NPM-ALK)，從而具有獨特的臨床病理特征，這種變異的蛋白對臨床診斷、治療以及預后都有重要指導意義，成為目前研究的熱點。ALK在某些ALCL中的異常表達來源于不同的染色體易位。這些染色體易位均可產(chǎn)生相應的融合蛋白。對這些融合基因分析表明，它們都含有ALK基因3’端編碼胞內(nèi)激酶區(qū)的基因序列，而與ALK融合的基因片段均含啟動子元件及編碼介導自身二聚化的序列，從而導致細胞內(nèi)具有ALK激酶活性的融合蛋白高表達及過度激活，引起細胞的惡性轉(zhuǎn)化。由此，ALK胞內(nèi)激酶區(qū)的活性及相應的信號傳導途徑是導致ALCL形成的重要分子機制。目前，染色體易位和ALK的表達已經(jīng)被WHO規(guī)定為ALCL的臨床診斷指標之一。研發(fā)針對ALK的小分子抑制劑，可以有效的降低突變ALK基因?qū)ο掠蔚鞍椎挠绊?，進而影響到腫瘤細胞侵襲、增殖等效應，最終影響腫瘤細胞的生長，起到抗腫瘤的作用，具有顯著的臨床意義。

發(fā)明內(nèi)容
本申請人以開發(fā)對治療和/或預防由ALK和/或c-Met介導的癌癥相關(guān)疾病或非癌癥相關(guān)疾病具有良好效果的芳基激酶抑制劑為目標，作出本發(fā)明。本發(fā)明的技術(shù)方案如下:通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體:
權(quán)利要求
1.式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體:
2.按權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，具有下述通式(II)的結(jié)構(gòu):
3.按權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體: 其中，Y選自CH; R1選自氫，CV4烷基或Cy烷基羰基；A 選自-NR4-，-S-, -SO-或-S (O) 2_， R4選自氫或CV4烷基； R2，R3獨立選自氫，C1^4烷基或鹵代Ch烷基； 環(huán)W代表苯基或5-6元不飽和雜環(huán)基； R5獨立選自齒素原子，氛基，氣基，輕基，C^4燒基或齒代CV4燒基； η 為 0，1，2，3 或4 ; M選自苯基，吡唑基，咪唑基或吡啶基； L不存在，M與Q直接相連； Q選自:(1)未被取代或被1-3個R7取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，(2)未被取代或被1-3個R7取代的甲基、乙基或丙基，R7獨立地選自甲基、乙基、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基、二(甲基)氨基、吡咯烷-1-基、吡咯-1-基甲基或吡嗪基。
4.按權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體:
5.按權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，具有下述通式(III)的結(jié)構(gòu):
6.按權(quán)利要求5所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體: 其中，Y選自CH; R1選自氫，CV4烷基或Cy烷基羰基；A 選自-NR4-，-S-, -SO-或-S (O) 2_， R4選自氫或CV4烷基； R2獨立選自氫，CV4烷基或鹵代C^4烷基； 環(huán)W代表苯基或5-6元不飽和雜環(huán)基； R5獨立選自齒素原子，氛基，氣基，輕基，C^4燒基或齒代CV4燒基； 環(huán)C為5-6元環(huán)燒基； η 為 0，1，2，3 或4 ; M選自苯基，吡唑基，咪唑基或吡啶基； L不存在，M與Q直接相連； Q選自:(1)未被取代或被1-3個R7取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，(2)未被取代或被1-3個R7取代的甲基、乙基或丙基， R7獨立地選自甲基、乙基、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基、二(甲基)氨基、吡咯烷-1-基、吡咯-1-基甲基或吡嗪基。
7.按權(quán)利要求6所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體:
8.按權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，具有下述通式(IV)的結(jié)構(gòu):
9.按權(quán)利要求8所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體: 其中，Y選自CH; R1選自氫，CV4烷基或Cy烷基羰基； R3選自氫，CV4烷基或鹵代Cy烷基； 環(huán)D為未取代或被1-3個R6取代的5-6元飽和雜環(huán)基， R6獨立地選自1 素原子、CV6燒基、Cu燒氧基、輕基、M基或Cu燒基氣基； 環(huán)W代表苯基或5-6元不飽和雜環(huán)基； R5獨立選自齒素原子，氛基，氣基，輕基，C^4燒基或齒代CV4燒基； η 為 0，1，2，3 或4 ; M選自苯基，吡唑基，咪唑基或吡啶基； L不存在，M與Q直接相連； Q選自:(1)未被取代或被1-3個R7取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，(2)未被取代或被1-3個R7取代的甲基、乙基或丙基， R7獨立地選自甲基、乙基、甲氧基、羥基、氨基、甲基氨基、二(甲基)氨基、吡咯烷-1-基、吡咯-1-基甲基或 吡嗪基。
10.按權(quán)利要求9所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體:
11.有權(quán)利要求1-10任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑制成的藥學上可接受的任一劑型。
12.按權(quán)利要求1-10任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體的藥物組合物，還可含有一種或多種其它藥物活性成分。
13.按權(quán)利要求1-10任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體在制備用于治療和/或預防ALK或c-Met介導的癌癥相關(guān)疾病的藥物中的應用，所述癌癥相關(guān)的疾病選自腦瘤，肺癌，非小細胞性肺癌，鱗狀上皮細胞，膀胱癌，胃癌，卵巢癌，腹膜癌，胰腺癌，乳腺癌，頭頸癌，子宮頸癌，子宮內(nèi)膜癌，結(jié)直腸癌，肝癌，腎癌，食管腺癌，食管鱗狀細胞癌，實體瘤，非霍奇金淋巴瘤，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、選自神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性膠質(zhì)母細胞瘤、膠質(zhì)肉瘤，前列腺癌，甲狀腺癌，雌性生殖道癌，原位癌，淋巴瘤，組織細胞淋巴瘤，神經(jīng)纖維瘤病，甲狀腺癌，骨癌，皮膚癌，腦癌，結(jié)腸癌，睪丸癌，小細胞肺癌，胃腸道間質(zhì)瘤，前列腺腫瘤，肥大細胞腫瘤，多發(fā)性骨髓瘤，黑色素瘤，膠質(zhì)瘤，膠質(zhì)母細胞瘤，星形細胞瘤，神經(jīng)母細胞瘤，肉瘤；非癌性疾病，選自皮膚或前列腺的良性增生。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領域，具體涉及通式(I)所示的芳基激酶抑制劑、其藥學上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，其中R1、R2、R3、m、n、R5、Y、W、M、L或Q如說明書中所定義；本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑或藥物組合物，以及這些化合物在制備用于治療和/或預防ALK或c-Met介導的癌癥相關(guān)疾病的藥物中的應用。
文檔編號A61P35/00GK103087050SQ20121044076
公開日2013年5月8日 申請日期2012年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月28日
發(fā)明者劉兆貴 申請人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司