專利名稱：取代芳氧乙基哌嗪類衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及一種取代的芳氧乙基哌嗪類衍生物及其制備方法，以及該衍生物在制備腦神經(jīng)保護劑中的用途。
背景技術(shù)：
腦卒中是當(dāng)今致死率和致殘率最高的疾病之一，其中近80%的腦卒中屬于缺血性腦卒中。腦卒中發(fā)生后腦細(xì)胞的存亡取決于神經(jīng)元細(xì)胞受損害的程度，也就是取決于為細(xì)胞提供氧氣和營養(yǎng)的大腦血流量減少的程度。缺血性腦卒中發(fā)生時，缺血核心部位的腦血流嚴(yán)重減少，在60-90min后腦組織發(fā)生不可逆損傷；而核心部位外圍的局部缺血性半影，大腦血流量相對減少，但細(xì)胞代謝異常增高，在缺血發(fā)生后的數(shù)小時內(nèi)，缺血區(qū)域內(nèi)異常電 活動和代謝紊亂形成一個鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，稱之為“缺血瀑布”，瀑布效應(yīng)的結(jié)局是缺血核心不斷擴展、半影逐漸消失，這個過程就是腦卒中治療的時間窗。國外從二十世紀(jì)九十年代開始提出缺血性腦卒中的神經(jīng)保護治療，在隨后的十年里有了迅猛的發(fā)展。神經(jīng)保護的目標(biāo)是干預(yù)缺血性半影發(fā)生的病理生化級聯(lián)反應(yīng)，挽救尚具活力的腦組織，防止或延遲細(xì)胞死亡。目前神經(jīng)保護劑種類和作用機制繁多，如電壓依賴性鈣通道阻滯劑、谷氨酸受體拮抗劑、抗氧化劑、自由基清除劑、一氧化氮合酶抑制劑等藥物，已經(jīng)成為腦卒中治療的研究熱點。

發(fā)明內(nèi)容
解決的技術(shù)問題本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題之一是公開一種具有具有醫(yī)用價值的取代的芳氧乙基哌嗪類衍生物。本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題之二是公開上述取代的芳氧乙基哌嗪類衍生物作為腦神經(jīng)保護劑在缺血性腦卒中治療中的應(yīng)用，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的誘發(fā)出血、難以透過血腦屏障、口服生物利用度差、選擇性低和神經(jīng)行為毒性大等缺陷。技術(shù)方案取代芳氧乙基哌嗪類衍生物，該化合物是具有通式(I )結(jié)構(gòu)化合物的游離堿或鹽
權(quán)利要求
1.取代芳氧乙基哌嗪類衍生物，其特征在于該化合物是具有通式(I)結(jié)構(gòu)化合物的游離堿或鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的取代芳氧乙基哌嗪類衍生物，其特征在于=RpR2代表的芳基或芳烷氧基中的芳基，為苯、聯(lián)苯或萘，或者為F、Cl、Br、I、C1 1(|烷基、Crio烷氧基、硝基或氨基取代的苯、聯(lián)苯或萘。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的取代芳氧乙基哌嗪類衍生物，其特征在于&、R2代表的烴基指具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或2-10個碳原子的直鏈或支鏈的烯基，或3-10個碳原子的直鏈或支鏈的環(huán)烷基；所述烷氧基、芳烷氧基或雜環(huán)烷氧基中的烷基指具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基；上述烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戍基、新戍基、己基、庚基、羊基、壬基或癸基；上述稀基是乙稀基、丙稀基、稀丙基、丁稀基、異丁稀基、戍稀基、己稀基、庚稀基、羊稀基、壬稀基或癸稀基；上述環(huán)燒基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基或環(huán)癸基。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的取代芳氧乙基哌嗪類衍生物，其特征在于=RpR2代表的取代雜環(huán)或雜環(huán)烷氧基中的雜環(huán)基指含有從氧、氮、硫原子中任選的一個或一個以上的雜原子的飽和雜環(huán)或芳香雜環(huán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的取代芳氧乙基哌嗪類衍生物，其特征在于=RpR2代表的鹵素為 F、Cl、Br 或 I。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的取代芳氧乙基哌嗪類衍生物，其特征在于=RpR2中取代芳基，其取代基是齒素、硝基、氣基、輕基、釀基、竣基、酷基和酸胺基。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的取代芳氧乙基哌嗪類衍生物，其特征在于氨基為NH2、R8NH或R9RltlN ;其中R8、R9或Rltl為烴基,或者R9RltlN為含氮原子的三元 八元雜環(huán),所述烴基指具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或2-10個碳原子的直鏈或支鏈的烯基，或3-10個碳原子的直鏈或支鏈的環(huán)烷基。
8.權(quán)利要求I所述取代芳氧乙基哌嗪類衍生物的制備方法，其特征在于包括以下步驟
9.取代芳氧乙基哌嗪類衍生物在制備缺血性腦卒中治療藥物中的應(yīng)用。
10.化合物2-((4- (2- (2-萘氧基)乙基)哌嗪)-1-基)甲基苯甲酸甲酯、I- (4-氯苯甲基)-4- (2- (2-萘氧基)乙基)哌嗪、I- (4-溴苯甲基)-4- (2- (2-萘氧基)乙基)哌嗪、2- ((4- (2- (4-甲基苯氧基)乙基)哌嗪)-1_基)甲基苯甲酸甲酯、I- (4-溴苯甲基)-4- (2- (4-甲基苯氧基)乙基)哌嗪、I- (4-氯苯甲基)-4- (2- (2-甲基苯氧基)乙基)哌嗪、I- (4-溴苯甲基)-4- (2- (2-甲基苯氧基)乙基)哌嗪、2- ((4- (2- (4-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪)-1_基)甲基苯甲酸甲酯、I- (4-氯苯甲基)-4- (2- (4-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪、I- (4-乙氧基苯甲基)-4- (2- (4-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪、I- (4-溴苯甲基)-4- (2- (4-氯苯氧基)乙基)哌嗪、I-(雙-(4-甲氧基苯基)甲基)-4- (2- (2-萘氧基)乙基)哌嗪、I-(雙-(4-甲氧基苯基)甲基)-4- (2- (4-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪或I-(雙-(4-溴苯基)甲基)-4- (2- (4-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪在制備缺血性腦卒中治療藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
取代芳氧乙基哌嗪類衍生物及其制備方法和應(yīng)用，該化合物是具有通式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)化合物的游離堿或鹽所說的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽或甲磺酸鹽中的一種；其中，Ar獨立地代表芳基、取代雜環(huán)或取代芳基；R1和R2相同或不同，各自獨立地代表H、鹵素、烴基、鹵素取代的烴基、硝基、氨基、腈基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、雜環(huán)烷氧基、芳基、取代雜環(huán)或取代芳基。取代芳氧乙基哌嗪類衍生物在制備缺血性腦卒中治療藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61P25/00GK102924406SQ201210440778
公開日2013年2月13日 申請日期2012年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月7日
發(fā)明者吳斌, 戴兆慧, 王晶, 許逸, 李萍, 張曉平 申請人:南京醫(yī)科大學(xué)