專利名稱：一種硫酸頭孢匹羅化合物及其組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的說，涉及一種硫酸頭孢匹羅化合物及其組合物。
背景技術(shù)：
硫酸頭孢匹羅是德國(guó)Hoechst公司和法國(guó)Roussel公司共同研制開發(fā)的第四代頭孢菌素。與第一、二、三代頭孢菌素相比，第四代頭孢菌素抗菌譜更廣、對(duì)3 -內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定、血藥濃度高、可透過血腦屏障等優(yōu)點(diǎn)。頭孢匹羅為第四代頭孢菌素中的優(yōu)秀新品種，具有抗菌作用強(qiáng)，抗菌譜廣，對(duì)革蘭氏陽性菌(如葡萄球菌屬、糞腸球菌)、革蘭氏陰性菌(如布蘭氏球菌屬、假單胞菌)及厭氧菌具有廣泛的抗菌譜和較強(qiáng)的殺菌作用。由于硫酸頭孢匹羅結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定性，遇水容易降解，因此不能口服，又由于其在水中溶解度很小，達(dá)不到配制小容量注射劑的要求，因此制備成注射劑的話必須加助溶劑才能制成無菌粉針劑或凍干粉針劑用于臨床。 目前，國(guó)內(nèi)外注射用硫酸頭孢匹羅無菌粉是用無水碳酸鈉作為助溶劑，但是在使用中加注射用水溶解時(shí)，由于酸堿作用產(chǎn)生二氧化碳，使瓶?jī)?nèi)產(chǎn)生相當(dāng)大的壓力，造成藥液外溢或者瓶蓋松動(dòng)；更為重要的是由于酸堿作用時(shí)，局部堿性較強(qiáng)或者溫度較高，致使頭孢匹羅溶解，有關(guān)物質(zhì)增加。溶液的顏色明顯加深。使用雙室袋時(shí)，也不可避免的將二氧化碳帶入體內(nèi)，對(duì)人體造成不良影響。中國(guó)專利ZL200410065890. 0公開了一種硫酸頭孢匹羅組合物及其制備方法，所述的硫酸頭孢匹羅藥物組合物由硫酸頭孢匹羅和L-精氨酸組成，硫酸頭孢匹羅與L-精氨酸的摩爾比例為I :1. 2-2. 5。所得組合物在溶解時(shí)澄明度好，質(zhì)量更穩(wěn)定。雖然采用硫酸硫酸頭孢匹羅和L-精氨酸聯(lián)用能夠一定成都上解決無水碳酸鈉作為助溶劑存在的問題，但硫酸硫酸頭孢匹羅本身的穩(wěn)定性仍有待提高。中國(guó)專利ZL201010218987. 6公開了一種硫酸頭孢匹羅無菌粉的制備方法，該方法具體包括如下步驟在硫酸頭孢匹羅粗品、水、抗氧化劑的混合物中，遞交冰醋酸使固體硫酸頭孢匹羅溶解，然后加入活性炭攪拌、過濾，加入親水性溶媒析晶，晶體經(jīng)過濾、洗滌、干燥，得到無菌硫酸頭孢匹羅粉末。中國(guó)專利ZL200710044779. 7公開了一種硫酸頭孢匹羅制備工藝，所述工藝按照下述步驟進(jìn)行一、將硫酸頭孢匹羅粗品加入水中或在頭孢匹羅溶液中，加入適量醇和堿性溶液，攪拌，調(diào)PH3.0-6.0，使固體硫酸頭孢匹羅溶解，同時(shí)，加入脫色劑，攪拌，脫色，其中，脫色劑的用量與頭孢匹羅用量的摩爾比為I : 500-1 10; 二、加入活性炭，攪拌20-60MIN，過濾；三、用硫酸溶液調(diào)濾液PHl. 0-4.0，加入丙酮，析晶；四、抽濾，丙酮洗晶，濕晶經(jīng)干燥，得到硫酸頭孢匹羅。上述兩種技術(shù)方案都屬于硫酸頭孢匹羅的精制，雖然能夠進(jìn)一步提高其純度，但對(duì)穩(wěn)定性及療效的改善并不顯著
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一目的在于提供一種硫酸頭孢匹羅化合物，使其具有更好的穩(wěn)定性，以進(jìn)一步提聞制劑的療效。為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案一種式(I)所示硫酸頭孢匹羅化合物，所述的硫酸頭孢匹羅化合物用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以20 ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在8. 92°、10. 55°、
11.12°、11.98°、15. 23°、16. 80°、19. 59°、20. 88 °、22. 40 °、23. 32 °、23. 54 °、24.11。,26. 52° ,26. 88° ,27. 47° ,29. 18° ,31. 76° 和 33. 76。處顯示出特征衍射峰
權(quán)利要求
1.一種式(I)所示硫酸頭孢匹羅化合物，其特征在于，所述的硫酸頭孢匹羅化合物用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2 Θ ±0. 2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在8. 92°、10.55°、11. 12°、11.98°、15. 23°、16. 80°、19. 59°、20. 88 °、22. 40 °、23. 32 °、23.54。,24. 11° ,26. 52° ,26. 88° ,27. 47° ,29. 18° ,31. 76° 和 33. 76。處顯示出特征
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的硫酸頭孢匹羅化合物，其特征在于，所述硫酸頭孢匹羅化合物采用如下方法制備而成 (1)取硫酸頭孢匹羅粗品溶于純化水，形成O.02-0. 3g/ml硫酸頭孢匹羅水溶液； (2)加入活性碳脫色，過濾，加熱濾液至35-40°C； (3)分兩次向?yàn)V液中加入體積為硫酸頭孢匹羅粗品重量Γ12倍的的乙醇/異丙醇/丙酮混合溶液；第一次在8-16rmp的攪拌速度下向?yàn)V液滴加1/12-1/16的乙醇/異丙醇/丙酮混合溶液，滴加的同時(shí)以O(shè). 5^1. 50C /min的速度將濾液降溫至l(Tl5°C;第二次在4_10rmp的攪拌速度下向?yàn)V液中流加剩余的乙醇/異丙醇/丙酮混合溶液； (4)停止攪拌，在超聲場(chǎng)下，將溶液溫度在IOlOmin內(nèi)勻速降至2飛。C，靜置養(yǎng)晶12小時(shí)以上，過濾，濾餅用丙酮洗滌，干燥，得所述的硫酸頭孢匹羅。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的硫酸頭孢匹羅化合物，其特征在于，所述步驟2中，活性碳的用量為硫酸頭孢匹羅粗品的O. Γ0. 5倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的硫酸頭孢匹羅化合物，其特征在于，所述乙醇/異丙醇/丙酮混合溶液中，乙醇異丙醇丙酮的用量為8-16:3-6:3-6。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的硫酸頭孢匹羅化合物，其特征在于，所述步驟3中的滴加速度為將1/9-1/6的乙醇/異丙醇/丙酮混合溶液在5 30分鐘內(nèi)勻速滴加完；流加速度為將剩余的乙醇/異丙醇/丙酮混合溶液在20-30分鐘勻速流加完。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的硫酸頭孢匹羅化合物，其特征在于，所述步驟4中超聲場(chǎng)功率為O. 05-0. 2KW，靜置養(yǎng)晶16-24小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的硫酸頭孢匹羅化合物，其特征在于，所述步驟4中洗滌為以2 4倍量丙酮洗滌2-3次。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的硫酸頭孢匹羅化合物，其特征在于，所述硫酸頭孢匹羅化合物采用如下方法制備而成 (1)取硫酸頭孢匹羅粗品溶于純凈水，形成O.2g/ml硫酸頭孢匹羅水溶液； (2)加入硫酸頭孢匹羅粗品的O.4倍量的活性碳脫色，過濾，加熱濾液至38°C ； (3)分兩次向?yàn)V液中加入體積為硫酸頭孢匹羅粗品重量8倍的的乙醇/異丙醇/丙酮混合溶液；所述乙醇/異丙醇/丙酮混合溶液中，乙醇異丙醇丙酮的用量為12:4. 5:4. 5 ；第一次在12rmp的攪拌速度下，在20分鐘內(nèi)向?yàn)V液勻速滴加1/14的乙醇/異丙醇/丙酮混合溶液，滴加的同時(shí)以1°C /min的速度將濾液降溫至12°C ;第二次在7rmp的攪拌速度下，在25分鐘勻速向?yàn)V液中流加剩余的乙醇/異丙醇/丙酮混合溶液； (4)停止攪拌，在O. IKW的超聲場(chǎng)下，將溶液溫度在15min內(nèi)勻速降至4°C，靜置養(yǎng)晶20小時(shí)，過濾，濾餅用3倍量丙酮洗滌2次，干燥，得所述的硫酸頭孢匹羅。
9.含有權(quán)利要求f7任意一項(xiàng)所述的硫酸頭孢匹羅化合物的組合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，所述組合物為凍干粉、粉針或水針。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于，所述組合物含有精氨酸，所述硫酸頭孢匹羅和精氨酸摩爾比為1:1-1: 3，優(yōu)選I: I. 5-1:2 ;所述精氨酸優(yōu)選為L(zhǎng)-精氨酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種硫酸頭孢匹羅化合物及其組合物，所述的硫酸頭孢匹羅化合物用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在8.92°、10.55°、11.12°、11.98°、15.23°、16.80°、19.59°、20.88°、22.40°、23.32°、23.54°、24.11°、26.52°、26.88°、27.47°、29.18°、31.76°和33.76°處顯示出特征衍射峰。本發(fā)明所述組合物含有精氨酸，所述硫酸頭孢匹羅和精氨酸摩爾比為1:1-1:3，優(yōu)選1:1.5-1:2；所述精氨酸優(yōu)選為L(zhǎng)-精氨酸。本發(fā)明提供的硫酸頭孢匹羅化合物穩(wěn)定性得到顯著提高，長(zhǎng)時(shí)間放置不易發(fā)生變化，大大提高了患者用藥安全。
文檔編號(hào)A61K47/18GK102796119SQ20121032155
公開日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2012年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月3日
發(fā)明者周曉東 申請(qǐng)人:江西省康華醫(yī)藥科技有限公司