專利名稱：(多)硫雜炔酸化合物和其衍生物,含有它們的組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的和用作有用的工業(yè)產(chǎn)品的(多)硫雜炔酸化合物。本發(fā)明還涉及這些新化合物在計(jì)劃用于人或獸用醫(yī)藥的藥物組合物中或在化妝品組合物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的通式(I)化合物對于PPAR型受體，更具體地說，對于PPAR-α亞型受體的反式激活具有活性，在治療炎癥如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡和牛皮癬方面特別有用。
在用于軀體和頭發(fā)衛(wèi)生保健的化妝品組合物中也可以使用本發(fā)明組合物，特別是用來調(diào)節(jié)皮膚脂質(zhì)的代謝，恢復(fù)皮膚的阻擋功能或促進(jìn)分化，以及抑制表皮增生。
已知許多物質(zhì)在皮膚的發(fā)炎如痤瘡、皮膚病(例如牛皮癬、濕疹等)過程中起重要作用。這些物質(zhì)中包括前列腺素、羥基二十碳四烯酸、凝血噁烷和白三烯，它們的共同來源是花生四烯酸(具體參見“VOORHEES白三烯及其它脂肪氧合酶產(chǎn)物在牛皮癬及其它皮膚病的發(fā)病和治療中的作用”，皮膚病學(xué)文獻(xiàn)(Arch.Dermatol.)119卷，1983年7月，541-547)。
這些物質(zhì)主要是通過藉助酯鍵與表皮中存在的脂類(例如磷脂)鍵合的花生四烯酸在釋放后轉(zhuǎn)化形成的。
對于皮膚病的治療，曾經(jīng)建議使用能防止前列腺素形成的環(huán)加氧酶抑制劑，例如消炎痛、維生素E等，或者能抑制脂肪氧合酶的物質(zhì)，例如二十碳四炔酸。
為治療牛皮癬，在專利US-A-4,190,669中還提出使用5，8，11，14-二十碳四炔酸及5，8，11-二十碳三炔酸及它們的低級烷基酯，而在EP 342 115中則提出用雜原子如硫或用亞砜基或砜基取代5，8，11-二十碳三炔酸或5，8，11，14-二十碳四炔酸結(jié)構(gòu)中3-位上的亞甲基。
申請人驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過將硫雜二十碳(多)炔基不飽和脂肪酸的鏈長縮短，得到的產(chǎn)物是PPAR-型受體的活化劑，更具體地說，是對于PPAR-α受體亞型有選擇性的活化劑。
此外，這些酸在成本價(jià)格上具有優(yōu)勢，這比其長鏈同系物要有利得多。
申請人還驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過用雜原子如硫或者用亞砜或砜基取代不飽和的3-硫雜脂肪酸鏈中8位上的亞甲基，也得到PPAR-型受體的活化劑，更具體地說，得到對于PPAR-α受體亞型具有選擇性的活化劑。
因此，本發(fā)明的對象是這些新型酸及其衍生物，例如酯和酰胺。
本發(fā)明化合物可以用以下通式(I)表示R1-Y-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-R2(I)其中Y代表(a)一個(gè)-S(O)t基團(tuán)，t是等于0、1或2的整數(shù)，(b)一個(gè)-CH2-基團(tuán)，(c)一個(gè)-C≡C-基團(tuán)，(d)一個(gè)-C＝C-基團(tuán)，R1代表有1-18個(gè)碳原子并可任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支化的烷基基團(tuán)，有1-18個(gè)碳原子的直鏈或支化的鏈烯基，或有1-18個(gè)碳原子的直鏈或支化的炔基，此外，此基團(tuán)可以含有一個(gè)或多個(gè)氧原子和/或氮原子和/或硫原子，應(yīng)該清楚當(dāng)Y代表(b)時(shí)，則R1含有數(shù)目為1-12、優(yōu)選4-12、最好是6-12的原子(包括端值)，當(dāng)Y代表(c)時(shí)，則R1含有的原子數(shù)為1-10、優(yōu)選4-10、最好是6-10(包括端值)，當(dāng)Y不是(b)、且R1是不飽和基團(tuán)或含有雜原子時(shí)，則R1的不飽和度和/或雜原子不能位于Y的α位，R2代表(a)下式的四唑基團(tuán)
(b)腈基(c)下式的噁唑啉基
(d)基團(tuán)-CH2OR3，(e)基團(tuán)-CO-R4，R3和R4具有下面給出的含義R3代表氫原子，低級烷基，有1-6個(gè)碳原子的單羥基烷基，或有2-6個(gè)碳原子的多羥基烷基，有3-6個(gè)碳原子的脂環(huán)基，此外，R3可以代表一個(gè)四氫吡喃基，R4代表(a)氫原子，(b)低級烷基，(c)-NR′(R″)基團(tuán)，R′和R″具有后面給出的含義，(d)-OR5基團(tuán)，R5具有后面給出的含義，R5代表(a)氫原子，(b)有1-18個(gè)碳原子的直鏈或支化的烷基，(c)有1-6個(gè)碳原子的單羥基烷基，(d)有2-6個(gè)碳原子并含有2-5個(gè)羥基的多羥基烷基，(e)芳基，(f)可任選地被以下基團(tuán)取代的芳烷基—一或多個(gè)1-18個(gè)碳原子的直鏈或支化的烷基，—一或多個(gè)-CO-R基團(tuán)，—一或多個(gè)-O-R基團(tuán)，R具有后面給出的含義，R′和R″可以相同或不同，它們代表氫原子，低級烷基，有3-4個(gè)碳原子的鏈烯基，有3-6個(gè)碳原子的脂環(huán)基，可任選被取代的芳基或芳烷基，氨基酸基或氨基糖基，或者它們可以合起來形成一個(gè)雜環(huán)，R代表氫原子，或有1-18個(gè)碳原子的直鏈或支化的烷基。
本發(fā)明還涉及其中R2代表羧酸官能基的式(I)化合物的鹽以及該式(I)化合物的幾何與旋光異構(gòu)體。
當(dāng)本發(fā)明化合物以與堿的加成鹽的形式提供時(shí)，它們是堿金屬或堿土金屬的鹽，或者是鋅鹽、鎂鹽或鍶鹽，或者是有機(jī)胺鹽或季銨鹽，此時(shí)它們含至少一個(gè)自由的酸官能基。
當(dāng)本發(fā)明化合物以與酸的加成鹽的形式提供時(shí)，它們是通過與無機(jī)或有機(jī)酸，尤其是鹽酸、氫溴酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、富馬酸、半琥珀酸、馬來酸和扁挑酸加成而得到的可藥用和化妝品用的鹽。
根據(jù)本發(fā)明，低級烷基是指有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支化基團(tuán)，優(yōu)選為甲基、乙基、異丙基、正丁基、叔丁基、戊基或己基。
烷基是指有1-18個(gè)碳原子的直鏈或支化基團(tuán)，它可任選地被一或多個(gè)鹵原子取代。在鹵原子之中，優(yōu)選氟、氯或溴原子。
烷基優(yōu)選選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基或2-乙基己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基或3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，8-十三氟辛基。
鏈烯基是指有1-18個(gè)碳原子的含一或多個(gè)雙鍵的直鏈或支化基團(tuán)，優(yōu)選是烯丙基、丁烯基、己烯基、辛烯基、癸烯基、十二碳烯基或十四碳烯基。
炔基是指有1-18個(gè)碳原子的含一或多個(gè)三鍵的直鏈或支化基團(tuán)，優(yōu)選是丙炔基、丁炔-2-基、戊炔-2-基、己炔-2-基、辛炔-2-基、癸炔-2-基或2-十二碳炔-2-基。
單羥基烷基是指有1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，特別是2-羥基乙基、2-羥基丙基或3-羥基丙基。
多羥基烷基是指含2-6個(gè)碳原子和1-5個(gè)羥基的基團(tuán)，例如2，3-二羥基丙基、2，3，4-三羥基丁基或2，3，4，5-四羥基戊基，或是季戊四醇基。
有3-6個(gè)碳原子的脂環(huán)基優(yōu)選指環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
芳基是指苯基，它可任選地被至少一個(gè)鹵素、低級烷基、羥基、烷氧基、硝基、聚醚基團(tuán)或氨基取代，所述氨基可任選地被乙?；Ｗo(hù)或任選地被至少一個(gè)低級烷基取代。
芳烷基是指芐基或苯乙基，它們可任選地被至少一個(gè)下述基團(tuán)取代鹵素、低級烷基、羥基、烷氧基、硝基、聚醚基團(tuán)或氨基，所述氨基可任選地被乙酰基保護(hù)或任選地被至少一個(gè)低級烷基取代。
氨基酸殘基是指由20種構(gòu)成哺乳動物蛋白的L或D型氨基酸之一衍生形成的基團(tuán)，優(yōu)選是由賴氨酸、甘氨酸或天冬氨酸衍生形成。
氨基糖殘基優(yōu)選指由葡糖胺、半乳糖胺、甘露糖胺或甲基葡糖胺衍生形成的基團(tuán)。
雜環(huán)優(yōu)選指哌啶子基、嗎啉代、吡咯烷基或哌嗪基，它們可任選地在4-位上被C1-C6烷基或以上定義的單或多羥基烷基取代。
在屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的上述式(I)化合物中，特別可以提到以下化合物3，8-二硫雜-11，11，12，12，13，13，14，14，15，15，16，16，16-十三氟-5-十六碳炔酸甲酯，3，8-二硫雜-11，11，12，12，13，13，14，14，15，15，16，16，16-十三氟-5-十六碳炔酸，3，8-二硫雜-5-二十二碳炔酸甲酯，3，8-二硫雜-5-二十二碳炔酸，3，8-二硫雜-5-十六碳炔酸甲酯，3，8-二硫雜-5-十六碳炔酸，3-硫雜-5-十六碳炔酸，3，8-二硫雜-5-十七碳炔酸甲酯，3，8-二硫雜-5-十七碳炔酸，3-硫雜-5，8-十七碳二炔酸，3-硫雜-5，8-十八碳二炔酸，3-硫雜-5，8-十五碳二炔酸，3-硫雜-5，8，11-十八碳三炔酸，3-硫雜-5-十八碳炔酸，3-硫雜-5，8，11-十七碳三炔酸，3-硫雜-5-十七碳炔酸，3-硫雜-5，8，11-十六碳三炔酸，3-硫雜-5，8-十六碳二炔酸，3-硫雜-5，8，11-十五碳三炔酸，3-硫雜-5-十五碳炔酸，
3-硫雜-5-十四碳炔酸，3-硫雜-5，8，11-十七碳三炔酸。
根據(jù)本發(fā)明，更為特別優(yōu)選的式(I)化合物是滿足下列至少-個(gè)條件、最好是全部條件的化合物R2是-CO-R4基團(tuán)，R4是羥基，Y是選自基團(tuán)(c)，且R1是有4-10個(gè)碳原子的烷基；或者Y是選自其中t為0的基團(tuán)(a)，且R1是有4-12個(gè)碳原子的烷基；或者Y是選自基團(tuán)(b)，且R1是有4-12個(gè)碳原子的氟化基團(tuán)。
本發(fā)明的目的還包括制備式(I)化合物的方法，特別是根據(jù)

圖1、2、3、4、5、6和7中的反應(yīng)示意圖制備式(I)化合物的方法。
例如，當(dāng)Y相應(yīng)于亞甲基或三鍵時(shí)，本發(fā)明的式(I)化合物可以用圖1和2中表示的兩種方法之一制備。
第一種方法(圖1)包括用一種強(qiáng)堿，例如烷基鹵化鎂，制備式(1)的炔的陰離子，然后使其與過量的1，4-二鹵丁炔反應(yīng)，形成1-鹵-2，5-二炔衍生物(2)。一些炔是市售商品，例如1-庚炔或1-癸炔。其它的式R1-C≡C-H的炔通過乙炔鈉與相應(yīng)的鹵化物R1-X反應(yīng)制備。
2，5，8-三炔衍生物(4)是通過衍生物(2)與炔丙醇的二價(jià)陰離子反應(yīng)得到。將這樣得到的三炔醇(3)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹵化物，以得到具有結(jié)構(gòu)(4)的1-鹵-2，5，8-三炔衍生物。
炔烴鹵化物(2)或(4)經(jīng)過用巰基乙酸或硫醇的硫醇鹽處理，生成本發(fā)明的式(I)化合物，其中Y相應(yīng)于三鍵，R1是飽和烷基或在Y的β位上有不飽和度、特別是三鍵的烴基，或者是全氟化的烷基。
巰基乙酸的二價(jià)陰離子是用二當(dāng)量堿處理該酸后形成的。硫醇的硫醇鹽是用一當(dāng)量堿制備的。該堿是無機(jī)堿或有機(jī)堿，優(yōu)選的堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀或甲醇鈉。
在巰基乙酸的二價(jià)陰離子與炔烴鹵化物反應(yīng)之后，式(I)的3硫雜炔酸若在室溫下是固體，則利用自適當(dāng)?shù)娜軇┲薪Y(jié)晶進(jìn)行純化；若在該溫度下是液體，則利用在硅膠上層析進(jìn)行純化。在烷基硫醇的陰離子與炔烴鹵化物反應(yīng)之后，得到的3-硫雜炔酸的酯一般通過在硅膠柱上層析來純化。
第二種(圖2)方法包括直接制備在相對于鏈端官能基的2-位上有三鍵的炔烴中間體。
若是醇6無市售商品，則通過炔丙醇將“丙炔”主體接枝在式5的烷基鹵化物上。若是7無市售商品，則將炔醇6轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹵化物7。通過炔丙醇二價(jià)陰離子的接枝，實(shí)現(xiàn)鏈的延長。然后將得到的醇轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹵化物2，該化合物也可以按照圖1得到。這一鹵化物2在用炔丙醇的二價(jià)陰離子處理時(shí)生成醇3，后者再轉(zhuǎn)化成鹵化物4。
例如，在法國專利2,584,400中敘述了1-鹵-2，5-十四碳二炔的制備。
炔丙醇二價(jià)陰離子通過該醇與二當(dāng)量堿反應(yīng)制備。所用的堿為強(qiáng)堿，例如有機(jī)鋰化合物(如正丁基鋰)或有機(jī)鎂化合物(如乙基或丙基鹵化鎂)在無水溶劑中，優(yōu)選用醚，例如四氫呋喃或乙醚。在此二價(jià)陰離子反應(yīng)和反應(yīng)介質(zhì)酸化之后，通過蒸餾或重結(jié)晶將炔醇純化。將該醇在氯化溶劑(如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷)或醚中用三鹵化磷或四鹵化碳/三苯膦混合物處理。這樣得到的炔烴鹵化物，依其制備方式，用蒸餾法(當(dāng)穩(wěn)定性允許時(shí))或?qū)游龇兓?br> 例如，當(dāng)Y相應(yīng)于硫原子時(shí)，本發(fā)明式(I)化合物可以用圖3和4中表示的兩種方法之一制備。
第一種方法(圖3)包括由酯8制備本發(fā)明化合物，酯8是通過巰基乙酸烷基酯如巰基乙酸甲酯與1，4-二氯丁炔反應(yīng)得到，后者過量使用以促進(jìn)此單取代反應(yīng)。這樣得到的鹵代酯8隨后與結(jié)構(gòu)為R1-SH的硫醇反應(yīng)。這些反應(yīng)在通常的偶極性溶劑中，例如在醇如甲醇中或在醚如四氫呋喃中進(jìn)行。
當(dāng)然，硫醇鹽R1S-可以與過量的1，4-二氯-2-丁炔反應(yīng)形成炔烴R1-S-CH2-C≡C-CH2-Cl，它可以隨后與巰基乙酸的二價(jià)陰離子或硫醇鹽反應(yīng)形成結(jié)構(gòu)式為(I)的衍生物(圖4)。
結(jié)構(gòu)為(I)的羧酸可以按照將羧酸轉(zhuǎn)化為酯的常用方法轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯，即，通過在酸性介質(zhì)中與醇反應(yīng)或用酸(I)的羧酸鈉或鉀官能基取代烷基鹵中的鹵原子，或者通過活化形式的式(I)的酸與醇R5-OH反應(yīng)。所謂活化形式是指通過在酸性溶液中加入羰基二咪唑(CDI)、二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)或欲形成酸的活化形式的任何其它試劑所形成的中間體，上述的其它試劑可以由文獻(xiàn)中已知的試劑中選擇(圖5)。
另一制備途徑是使巰基乙酸烷基酯用一當(dāng)量堿處理后得到的硫醇鹽用式2、4或7化合物處理。
通過活化形式的式(I)的酸與胺在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到屬于通式(I)定義范圍內(nèi)的酰胺，其中R2代表COR4基，R4是根據(jù)本發(fā)明的氨基-NR′(R″)。上述的活化形式的酸可以是?；?，或是酸酐，或是通過向酸溶液中加入羰基二咪唑(CDI)、二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)或意欲形成活化形式酸的任何其它試劑所形成的中間體，所述其它試劑可由文獻(xiàn)中已知的試劑中選擇。后一反應(yīng)優(yōu)選在例如二甲基甲酰胺或者氯化溶劑(如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷)等溶劑介質(zhì)中進(jìn)行。此反應(yīng)按照圖6中給出的反應(yīng)示意圖進(jìn)行。
如果巰基乙酰胺容易得到，則可以用事先由巰基乙酰胺9形成的硫醇鹽處理鹵化物2、4或7，不經(jīng)式(I)的酸直接得到酰胺。巰基乙酰胺9可通過胺H-NR′(R″)與巰基乙酸乙酯HS-CH2-CO2Et反應(yīng)得到(圖7)。
此方法事實(shí)上更簡單。2，4或7為一方，巰基乙酰胺9的鉀鹽或鈉鹽為另一方，分別在甲醇或乙醇中制備。鹵化物2、4或7不經(jīng)純化，將其反應(yīng)混合物直接加到用1當(dāng)量堿成鹽的巰基乙酰胺溶液中。
本發(fā)明化合物顯示出活化PPAR-型受體的性質(zhì)，更具體地說，本發(fā)明化合物顯示出對PPAR-α亞型受體的選擇性活化作用。
PPAR-α型受體的活化劑，按照本發(fā)明，是指在如Kliewer等于《自然》(Nature)358，771-774，1992中所述的反式激活試驗(yàn)中，相對于PPAR-α的AC50小于或等于10μM的任何化合物。最好是，PPAR-α型受體的活化劑相對于PPAR-α的AC50小于或等于3.5μM，優(yōu)選小于或等于3μM。
這種PPAR-α型受體的活化劑優(yōu)選是選擇性的，即，它相對于PPAR-α的AC50與相對于其它PPAR亞型(PPAR-δ或PPAR-γ)的AC50之比R1小于或等于10-1。R1優(yōu)選小于或等于0.05，最好是小于或等于0.02。
AC50是顯示參照分子50％活性所必需的“活化劑”化合物的濃度。此活性藉助于對于化合物導(dǎo)致PPAR受體之一(更具體地說，PPAR-α型)活化的報(bào)道酶(熒光素酶)進(jìn)行測定。
PPAR-型受體(特別是PPAR-α亞型受體)的活性是很多研究工作的對象。所有這些參考文獻(xiàn)都指出PPAR-型受體在調(diào)節(jié)脂類代謝和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)中的作用。作為入門指南，可以提到題目為“在人體角質(zhì)形成細(xì)胞的分化期間過氧化物酶體增生劑活化的受體亞型的差異表達(dá)”文獻(xiàn)，Michal Rivier等，皮膚病學(xué)研究雜志(J.Invest.Dermatol)111，1998，1116-1121，其中列出了與PPAR-型受體有關(guān)的大量參考文獻(xiàn)。
PPAR-α受體與炎癥的控制有關(guān)。
在國際專利申請WO 98/32444中敘述了利用PPAR-α型受體的活化劑來恢復(fù)阻擋功能，促進(jìn)分化和抑制表皮增生。
另外，在Michel Rivier等的皮膚病學(xué)研究雜志(J.Invest.Dermatol)111，1998，1116-1121中敘述了利用PPAR-α和/或PPAR-γ型受體的活化劑來治療與表皮細(xì)胞分化反常有關(guān)的疾病。與表皮細(xì)胞分化反常有關(guān)的皮膚病具體包括牛皮癬、濕疹、扁平苔癬、與狼瘡有關(guān)的皮膚損傷、皮炎(如特應(yīng)性、皮脂溢性或光化性皮炎)、角化病(如皮脂溢性、老年性、光化性、光誘性或?yàn)V泡性角化病)、尋常痤瘡、瘢痕疙瘩、痣、疣、鱗癬和皮膚癌。
本發(fā)明的式(I)化合物可用于化妝品領(lǐng)域，特別是用于軀體和頭發(fā)的衛(wèi)生保健，尤其是用于調(diào)節(jié)皮脂的代謝，治療易生痤瘡的皮膚，消除皮膚或毛發(fā)的油膩外觀，或治療生理性干性皮膚。
使用至少一種式(I)化合物也可用于恢復(fù)皮膚的阻擋功能和/或促進(jìn)分化及抑制表皮增生。與先前已知的產(chǎn)品相比，這些式(I)化合物還顯示出其它優(yōu)點(diǎn)，特別是消炎性質(zhì)或緩和性質(zhì)，這使得這些化合物刺激性小，因此更能忍受。
因此，本發(fā)明涉及一種化妝品組合物，它在可用于化妝品的載體中含有至少一種式(I)化合物、它的旋光或幾何異構(gòu)體或其鹽，此組合物特別是以脂質(zhì)或聚合物微球或納米球或泡囊的膏霜、乳液、凝膠的形式或以皂或香波的形式提供。
化妝品組合物中式(I)化合物的濃度，按組合物總重量計(jì)，為0.0001-3％，優(yōu)選為0.001-1％。
本發(fā)明的目的還包括作為藥物的上述式(I)化合物。
本發(fā)明化合物特別適合以下治療領(lǐng)域1)與表皮細(xì)胞分化異常有關(guān)的皮膚病癥，特別是牛皮癬、濕疹、扁平苔癬、與狼瘡有關(guān)的皮膚損傷、皮炎(如特應(yīng)性、皮脂溢性或光化性皮炎)、角化病(如皮脂溢性、老年性、光化性、光誘性或?yàn)V泡性角化病)、尋常痤瘡、瘢痕疙瘩、痣、疣、鱗癬和皮膚癌；2)不顯示角化作用障礙的炎癥，例如關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明的目的還包括藥物組合物，其中含有至少一種上述的式(I)化合物、它的旋光或幾何異構(gòu)體或其鹽。
本發(fā)明的目的還包括特別適用于治療上述病癥的藥物組合物，其特征在于，其中在可藥用的載體內(nèi)含有至少一種式(I)化合物，它的旋光或幾何異構(gòu)體或其鹽。
在閱讀了下面的說明及各具體實(shí)施例后，本發(fā)明的其它特點(diǎn)、情況、目的及優(yōu)點(diǎn)將更加清楚，這些說明和實(shí)施例只是用來說明本發(fā)明，絕不是對它的限制。
本發(fā)明組合物可以以經(jīng)腸、非腸道或局部途徑給藥。優(yōu)選將藥物組合物以適合局部施用的形式包裝。
對于經(jīng)腸給藥，本發(fā)明組合物，特別是藥物組合物，可以以片劑、明膠膠囊、糖衣片劑、糖漿、懸浮液、溶液、粉劑、顆粒劑、乳劑、控釋脂質(zhì)或聚合物微球或納米球或泡囊形式提供。對于非腸道給藥，可以以用于輸注或注射的溶液或懸浮液形式提供。
本發(fā)明化合物通常以約0.001-100mg/kg體重的日劑量每日給藥1至3次。
對于局部用藥，本發(fā)明的藥物組合物特別是適用于治療皮膚和粘膜，它可以以膏霜、奶劑、香脂、粉劑、浸漬包裝、溶液、凝膠、噴霧劑、洗劑或懸浮液的形式提供。它也可以以控釋脂質(zhì)或聚合物微球或納米球或泡囊的形式，或聚合物貼劑或水凝膠的形式提供。局部用藥的組合物可以以無水形式或含水形式提供。
以局部途徑施用的本發(fā)明組合物一般濃度為組合物總重量的0.001-10％、優(yōu)選為0.01-1％。
上述組合物當(dāng)然還可以含有惰性的、甚至藥效活性的添加劑或添加劑混合物，特別是潤濕劑；去色素劑(如氫醌、壬二酸、咖啡酸或曲酸)；柔潤劑；保濕劑(如甘油、PEG 400、硫代嗎啉酮及其衍生物或尿素)；抗皮脂溢或抗痤瘡劑(如S-羧甲基半胱氨酸、S-芐基半胱胺、它們的鹽及衍生物，或過氧化苯甲酰)；抗真菌劑(如酮康唑或4，5-聚亞甲基-3-異噻唑烷酮)；抗菌劑(類胡蘿卜素，特別是β-胡蘿卜素)；抗牛皮癬劑(如蒽地酚及其衍生物)；5，8，11，14-二十碳四炔酸和5，8，11-二十碳三炔酸，它們的酯和酰胺及視黃酸類化合物。
這些組合物還可以含有口味增強(qiáng)劑、防腐劑(如對羥基苯甲酸酯)、穩(wěn)定劑、濕度調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、乳化劑、UV-A和UV-B防曬劑、抗氧化劑(如α-生育酚、丁基化羥基苯甲醚或丁基化羥基甲苯)。
當(dāng)然，本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員會仔細(xì)選擇要加到這些組合物中的可能的化合物，以使得本發(fā)明固有的那些優(yōu)越性能不受或基本上不受設(shè)想的加入的影響。
現(xiàn)在給出本發(fā)明式(I)活性化合物的幾個(gè)制備實(shí)施例和基于這些化合物的各種具體配方，它們是用于示例說明而不意味著限制。在后文和前文中，除非另外說明，百分?jǐn)?shù)均指重量。
本發(fā)明的各種產(chǎn)物是由鹵化中間體制備的，其制備方法在實(shí)施例1、6、9、13、16、18和20中敘述。實(shí)施例17-氯-3-硫雜-5-庚炔酸甲酯的制備在惰性氣氛下，將4.22ml 30％的甲醇鈉/甲醇溶液逐滴加到2ml巰基乙酸甲酯在20ml甲醇中的10℃溶液里，使得溫度不超過15℃。在惰性氣氛下將混合物攪拌30分，然后加到6.1ml 1，4-二氯-2-丁炔在25ml甲醇中的溶液里。室溫下攪拌混合物6小時(shí)，然后將反應(yīng)介質(zhì)倒在100ml含酸的水(98ml水+2ml濃硫酸)中，用乙醚萃取3次。合并的有機(jī)相用水洗3次，隨后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮。用減壓蒸餾法除掉油中過量的1，4-二氯-2-丁炔。得到的油質(zhì)蒸餾殘余物在硅膠柱上層析(CH2Cl2)，得到2克7-氯-3-硫雜-5-庚炔酸甲酯，為淺黃色油狀物(產(chǎn)率65％)。1H NMR 200MHz CDCl33.39(s，2H)，3.44(t，2H)，3.73(s，3H)，4.15(t，2H).13C NMR 50MHz CDCl320.16，30.45，32.41，52.42，78.25，81.67，170.28.
Cl-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2Me實(shí)施例23，8-二硫雜-11，11，12，12，13，13，14，14，15，15，16，16，16-十三氟-5-十六碳炔酸甲酯的制備在惰性氣氛下，將1.5ml 30％甲醇鈉/甲醇溶液逐滴加到3.02gForalkyl EM 6在30ml甲醇中的溶液里。在惰性氣氛下將混合物攪拌30分鐘，然后加到1.53g 7-氯-3-硫雜-5-庚炔酸甲酯在10ml甲醇中的溶液里。室溫下攪拌該混合物12小時(shí)，然后在50℃下攪拌2小時(shí)，之后將反應(yīng)介質(zhì)倒在100ml含酸的水中(98ml水+2ml濃硫酸)，用乙醚萃取3次。合并的有機(jī)相依次用水洗3次，然后用NaCl飽和水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓濃縮。得到的油狀物在硅膠柱上層析(CH2Cl2/庚烷60/40)，得到2.3g 3，8-二硫雜-11，11，12，12，13，13，14，14，15，15，16，16，16-十三氟-5-十六碳炔酸甲酯，為淺黃色油狀物(產(chǎn)率73.5％)。1H NMR 200MHz CDCl32.30-2.56(m，2H)，2.95-2.86(m，2H)，3.34(t，2H)，3.39(s，2H)，3.43(t，2H)，3.74(s，3H).13C NMR 50MHz CDCl319.87，20.29，22.24，31.17，31.61，32.05，32.37，52.34，78.61，170.31(只一個(gè)炔碳原子，未顯示帶氟的C原子).
C6F13-CH2-CH2-S-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2Me實(shí)施例33，8-二硫雜-11，11，12，12，13，13，14，14，15，15，16，16，16-十三氟-5-十六碳炔酸的制備此酸通過將3，8-二硫雜-11，11，12，12，13，13，14，14，15，15，16，16，16-十三氟-5-十六碳炔酸甲酯皂化來制備，并利用在短硅膠柱上快速層析(CH2Cl2/MeOH)來純化。這樣分離出的酸為棕灰色蠟狀物，產(chǎn)率87％。1H NMR 200MHz CDCl32.20-2.60(m，2H)，2.85-2.93(m，2H)，3.34(t，2H)，3.42(s，2H)，3.46(t，2H).元素分析 C H S F理論值32.19 2.12 12.28 47.28實(shí)驗(yàn)值32.32 2.11 12.36 47.27C6F13-CH2-CH2-S-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2H實(shí)施例43，8-二硫雜-5-二十二碳炔酸甲酯的制備在惰性氣氛下將460μl 30％甲醇鈉/甲醇溶液加到665μl十四烷硫醇在5ml甲醇/2ml四氫呋喃(THF)混合物中的溶液里。在惰性氣氛下攪拌混合物30分，然后加入0.47g 7-氯-3-硫雜-5-庚炔酸甲酯在5ml甲醇中的溶液。將混合物在室溫下攪拌8小時(shí)，然后倒入100ml含酸的水(98ml水+2ml濃H2SO4)中，用乙醚萃取3次。合并的有機(jī)相用水洗3次，然后用飽和NaCl水溶液洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓濃縮。這樣得到的蠟狀物在硅膠柱上層析(CH2Cl2)，得到1.05g 3，8-二硫雜-5-二十二碳炔酸甲酯，為油狀物。(定量產(chǎn)率)。1H NMR 200MHz CDCl30.88(s，3H)，1.15-1.50(m，22H)，1.50-1.75(m，2H)，2.66(t，2H)，2.28(m，2H)，3.42(s，2H)，3.43-3.47(m，4H)，3.75(s，3H).13C NMR 50MHz CDCl314.08，19.71，20.63，22.68，28.87，29.09，29.24，29.34，29.53，29.61，29.67，31.81，31.92，32.55，52.40，77.53，80.08，170.47.
C14H29-S-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2Me實(shí)施例53，8-二硫雜-5-二十二碳炔酸的制備此酸通過將3，8-二硫雜-5-二十二碳炔酸甲酯皂化來制備，利用自沸騰的庚烷中重結(jié)晶來純化。這樣分離出白色固體狀的3，8-二硫雜-5-二十二碳炔酸，產(chǎn)率81.5％。1H NMR 200MHz CDCl30.87(t，3H)，1.15-1.46(m，22H)，1.46-1.76(m，2H)，2.65(t，2H)，3.28(s，2H)，3.46(m，4H).13C NMR 50MHz CDCl314.01，19.53，20.55，22.58，28.76，28.92，29.14，29.25，29.44，29.56，31.68，31.81，32.27，80.34，175.73.元素分析C HOS理論值64.47 9.74 8.59 17.21實(shí)驗(yàn)值64.09 9.64 9.24 17.06C14H29-S-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2H實(shí)施例61-氯-5-硫雜-2-十三碳炔的制備在惰性氣氛下，將64.6ml 30％甲醇鈉/甲醇溶液逐滴加到5g辛烷硫醇在60ml甲醇中的溶液里。在惰性氣氛下攪拌混合物30分鐘，然后在攪拌下加到9.35ml 1，4-二氯-2-丁炔的甲醇(70ml)溶液中。在室溫下攪拌12小時(shí)，隨后倒在100ml酸性水(98ml水+2ml濃H2SO4)中，用乙醚萃取3次。合并的有機(jī)相依次用水洗滌三次和用飽和NaCl水溶液洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓濃縮。減壓蒸餾除掉油中過量的1，4-二氯-2-丁炔。將得到的油質(zhì)殘余物在硅膠柱上層析(CH2Cl2)，得到7.5g淺黃色油狀的1-氯-5-硫雜-2-十三碳炔(產(chǎn)率94％)。1H NMR 200MHz CDCl30.82(s，3H)，1.1-1.3(m，10H)，1.30-1.65(m，2H)，2.65(t，2H)，3.22(t，2H)，4.15(t，2H).13C NMR 50MHz CDCl314.21，19.62，19.83，22.77，28.93，29.11，29.30，30.87，31.92，77.45，83.25.
C8H17-S-CH2-C≡C-CH2-Cl實(shí)施例73，8-二硫雜-5-十六碳炔酸甲酯的制備在惰性氣氛下將2.03ml 30％甲醇鈉/甲醇溶液逐滴加到980μl巰基乙酸甲酯在10ml甲醇中的10℃溶液里，使得溫度不超過15℃。在惰性氣氛下攪拌混合物30分，然后加到2.5g 1-氯-5-硫雜-2-十三碳炔在7ml甲醇/3ml THF混合物中的溶液里。室溫下攪拌該混合物15小時(shí)，然后倒入100ml含酸的水(98ml水+2ml濃硫酸)中，用乙醚萃取3次。合并的有機(jī)相依次用水洗3次和用飽和NaCl水溶液洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓濃縮。油質(zhì)殘余物在硅膠柱上層析(CH2Cl2)，得到2.3g 3，8-二硫雜-5-十六碳炔酸甲酯，為淺橙色油狀物(產(chǎn)率71％)。1H NMR 200MHz CDCl30.81(t，3H)，0.90-1.50(m，10H)，1.50-1.61(m，2H)，2.62(t，2H)，3.25(t，2H)，3.39(s，2H)，3.41(t，2H)，3.72(s，3H).13C NMR 50MHz CDCl314.0，19.53，20.47，22.54，28.75，28.92，29.08，31.61，31.70，32.35，52.35，77.38，79.91，170.38.
C8H17-S-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2Me實(shí)施例83，8-二硫雜-5-十六碳炔酸的制備此酸通過3，8-二硫雜-5-十六碳炔酸甲酯皂化來制備，并利用自沸騰的庚烷和隨后自二異丙醚中重結(jié)晶進(jìn)行純化。這樣分離出的3，8-二硫雜-5-十六碳炔酸為棕灰色固體，產(chǎn)率67％。1H NMR 200MHz CDCl30.84(t，3H)，1.1-1.45(m，10H)，1.45-1.7(m，2H)，2.62(t，2H)，3.25(t，2H)，3.41(s，2H)，3.43(t，2H).13C NMR 50MHz CDCl314.09，19.61，20.63，22.64，28.84，29.00，29.17，31.76，32.35，80.55，176.01.元素分析 CH O S理論值58.29 8.39 11.09 22.23實(shí)驗(yàn)值58.57 8.44 11.26 21.94C8H17-S-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2H實(shí)施例91-溴-2-十三碳炔的制備1-溴-2-十三碳炔(無色油狀物)由2-十三碳炔-1-醇在二氯甲烷中用CBr4/三苯膦混合物進(jìn)行鹵化來制備。這樣形成了1-溴-2-十三碳炔(無色油狀物)，產(chǎn)率91％。1H NMR 200MHz CDCl30.84(t，3H)，1.15-1.57(m，16H)，2.20(t.t，2H)，3.89(t，2H).
C10H21-C≡C-CH2-Br實(shí)施例103-硫雜-5-十六碳炔酸的制備在惰性氣氛下將2.20ml 30％甲醇鈉/甲醇溶液逐滴加到422μl巰基乙酸在5ml甲醇中的溶液里。在惰性氣氛下攪拌混合物30分鐘，然后加到1.5g 1-溴-2-十三碳炔在10ml甲醇中的溶液里。室溫下攪拌該混合物15小時(shí)，隨后倒入100ml含酸的水(98ml水+2ml濃硫酸)中，用乙醚萃取3次。合并的有機(jī)相依次用水洗3次和用飽和NaCl水溶液洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓濃縮。得到的油質(zhì)殘余物在冷卻時(shí)結(jié)晶。將3-硫雜-5-十六碳炔酸先后自庚烷和二異丙醚中重結(jié)晶并分離，為白色小片狀，產(chǎn)率25％。1H NMR 200MHz CDCl30.87(t，3H)，1.1-1.65(m，16H)，2.19(m，2H)，3.42(t，2H)，3.46(s，2H).13C NMR 50MHz CDCl314.11，18.78，20.81，22.68，28.72，28.89，29.12，29.31，29.54，31.90，32.31，74.16，85.04，175.44.元素分析CH OS理論值 66.62 9.69 11.83 11.86實(shí)驗(yàn)值 66.77 9.64 12.05C10H21-C≡C-CH2-S-CH2-CO2H實(shí)施例113，8-二硫雜-5-十七碳炔酸甲酯的制備在惰性氣氛下將2ml 30％甲醇鈉/甲醇溶液加到2ml壬烷硫醇在20ml甲醇/5ml THF混合物中的溶液里。在惰性氣氛下將混合物攪拌30分鐘，然后加到2g 7-氯-3-硫雜-5-庚炔酸甲酯在20ml甲醇中的溶液里。室溫下攪拌該混合物15小時(shí)，然后將其倒入100ml含酸的水(98ml水+2ml濃硫酸)中，用乙醚萃取3次。合并的有機(jī)相依次用水洗3次和用飽和NaCl水溶液洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓濃縮。得到的油狀物在硅膠柱上層析(CH2Cl2/庚烷，85/15)，得到2.1g 3，8-二硫雜-5-十七碳炔酸甲酯，為橙色油狀物(產(chǎn)率64％)。1H NMR 200MHz CDCl30.83(t，3H)，1.0-1.65(m，14H)，2.64(t，2H)，3.26(t，2H)，3.39(s，2H)，3.42(t，2H)，3.73(s，3H).13C NMR 50MHz CDCl314.11，19.64，20.58，22.66，28.85，29.02，29.25，29.48，31.71，31.86，32.46，52.46，77.47，80.02，170.50.
C9H19-S-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2Me實(shí)施例123，8-二硫雜-5-十七碳炔酸的制備此酸通過3，8-二硫雜-5-十七碳炔酸甲酯皂化來制備，并通過自二異丙醚中重結(jié)晶進(jìn)行純化。分離出白色固體形式的3，8-二硫雜-5十七碳炔酸，產(chǎn)率44％。1H NMR 200MHz CDCl30.84(t，3H)，1.1-1.45(m，12H)，1.45-1.7(m，2H)，2.65(t，2H)，3.27(t，2H)，3.44(s，2H)，3.46(t，2H).13C NMR 50MHz CDCl314.10，19.60，20.62，22.65，28.83，28.99，29.22，29.46，31.74，31.90，32.35，80.41，176.10.元素分析CHOS理論值 59.56 8.66 10.58 21.20實(shí)驗(yàn)值 59.75 8.70 10.42 20.96C9H19-S-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2H實(shí)施例131-氯-2，5-十四碳二炔的制備在室溫和惰性氣氛下，將38ml 1M溴化乙基鎂/THF溶液逐滴加到5g 1-癸炔在15ml無水THF中的溶液里。加完后在室溫下攪拌混合物30分鐘，然后加熱回流1小時(shí)30分。將混合物冷卻到室溫，加入286g氯化亞銅，將混合物再加熱回流1小時(shí)。隨后冷卻到40-50℃，加入12.5g 1，4-二氯-2-丁炔在25ml無水THF中的溶液。將混合物回流1小時(shí)，室溫下攪拌15小時(shí)，然后再次回流加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至4℃，小心地用飽和NH4Cl水溶液水解。用乙醚萃取3次，合并的有機(jī)相依次用水洗滌3次和用飽和NaCl水溶液洗滌，然后用Na2SO4干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中減壓濃縮。含過量1，4-二氯-2-丁炔的油質(zhì)殘余物經(jīng)減壓蒸餾純化，得到1-氯-2，5-十四碳二炔(沸點(diǎn)111-114℃，0.36毫巴)，為橙色油狀物(產(chǎn)率52.4％)。1H NMR 200MHz CDCl30.87(t，3H)，1.1-1.5(m，12H)，2.13(t.t，2H)，3.19(m，2H)，4.11(t，2H).13C NMR 50MHz CDCl39.92，14.05，18.62，22.62，28.62，28.84，29.06，19.14，30.68，31.79，72.68，74.87，81.39，81.71.
C8H17-C≡C-CH2-C≡C-CH2-Cl實(shí)施例143-硫雜-5，8-十七碳二炔酸的制備在惰性氣氛下，將2.02ml 30％甲醇鈉/甲醇溶液逐滴加到372μl巰基乙酸在5ml甲醇中的溶液里。在惰性氣氛下攪拌混合物30分后，加入1.2g 1-氯-2，5-十四碳二炔在6ml甲醇中的溶液。室溫下攪拌該混合物20小時(shí)，然后倒入100ml含酸的水(98ml水+2ml濃硫酸)中，用乙醚萃取。合并的有機(jī)相依次用水洗滌3次和用飽和NaCl水溶液洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓濃縮。得到的油質(zhì)殘余物在冷卻時(shí)結(jié)晶。3-硫雜-5，8-十七碳二炔酸依次自庚烷、己烷和二異丙醚中重結(jié)晶。分離出酸，為棕灰色晶體，產(chǎn)率49.4％。1H NMR 200MHz CDCl30.84(t，3H)，1.05-1.50(m，12H)，2.13(m，2H)，3.17(m，2H)，3.42(t，2H)，3.45(t，2H)，9.75(broad s，1H).13C NMR 50MHz CDCl39.88，14.08，18.66，20.53，22.64，28.68，28.88，29.09，29.17，31.82，32.36，73.32，74.62，79.13，81.17，176.21.元素分析C H O S理論值 68.53 8.63 11.41 11.43實(shí)驗(yàn)值 67.88 8.59 12.02 12.21C8H17-C≡C-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2H實(shí)施例153-硫雜-5，8-十七碳二炔-1-醇的制備在室溫和惰性氣氛下，將1.06ml 30％甲醇鈉/甲醇溶液逐滴加到374μl 2-巰基乙醇在5ml無水甲醇中的溶液里。在惰性氣氛下攪拌該混合物30分，然后加到1.2g 1-氯-2，5-十四碳二炔在6ml甲醇中的溶液里。室溫下攪拌混合物15小時(shí)，然后倒入100ml含酸的水(98ml水+2ml濃硫酸)中，用乙醚萃取3次。合并的有機(jī)相依次用水洗滌3次和用飽和NaCl水溶液洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓濃縮。這樣得到的油在冷卻時(shí)結(jié)晶。通過先后自庚烷/戊烷混合物中和自庚烷/戊烷/二異丙醚混合物中重結(jié)晶進(jìn)行純化。分離出淺黃色小片狀的3-硫雜-5，8-十七碳二炔-1-醇，產(chǎn)率61％。1H NMR 200MHz CDCl30.86(t，3H)，1.1-1.6(m，12H)，2.12(m，2H)，2.89(t，2H)，3.15(m，2H)，3.26(t，2H)，3.78(t，2H).13C NMR 50MHz CDCl39.84，14.06，18.63，19.39，22.61，28.65，28.85，29.06，29.14，31.79，34.84，60.24，73.36，75.86，78.24，81.10.
C8H17-C≡C-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CH2-OH實(shí)施例161-氯-2，5-十五碳二炔的制備在室溫和惰性氣氛下，將34.5ml 1M溴化乙基鎂/THF溶液逐滴加到5g 1-十一碳炔在15ml無水THF中的溶液里。加完后在室溫下攪拌30分，然后加熱回流1小時(shí)30分。將混合物冷卻至室溫，然后加入260mg氯化亞銅，將混合物再加熱回流1小時(shí)。然后將混合物冷卻至室溫，相當(dāng)快地加入11.3g 1，4-二氯-2-丁炔。將混合物回流1小時(shí)30分，室溫下攪拌15小時(shí)，隨后再加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)冷卻至4℃，小心地用飽和NH4Cl水溶液進(jìn)行水解，然后用乙醚萃取3次。合并的有機(jī)相依次用水洗滌3次和用飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓濃縮。含過量1，4-二氯-2-丁炔的油質(zhì)殘余物用減壓蒸餾法純化，得到1-氯-2，5-十五碳二炔，為無色油狀物，產(chǎn)率37.8％。1H NMR 200MHz CDCl30.87(t，3H)，1.1-1.55(m，14H)，2.14(m，2H)，3.19(m，2H)，4.13(t，2H).13C NMR 50MHz CDCl39.96，14.10，18.66，22.66，28.64，28.86，29.13，29.27，29.47，30.73，31.86，72.67，74.91，80.86，81.76.
C9H19-C≡C-CH2-C≡C-CH2-Cl實(shí)施例173-硫雜-5，8-十八碳二炔酸的制備在惰性氣氛下將3.2ml 30％甲醇鈉/甲醇溶液逐滴加到611μl巰基乙酸在7ml甲醇中的溶液里。在惰性氣氛下攪拌該混合物30分，然后加入2g 1-氯-2，5-十五碳二炔在20ml甲醇中的溶液。室溫下攪拌該混合物20小時(shí)，然后將該反應(yīng)介質(zhì)倒入100ml含酸的水(98ml水+2ml濃硫酸)中，用乙醚萃取3次。合并的有機(jī)相依次用水洗3次和用飽和NaCl水溶液洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中減壓濃縮。得到的油質(zhì)殘余物在冷卻時(shí)結(jié)晶。將3-硫雜-5，8十八碳二炔酸自二異丙醚中重結(jié)晶，以白色固體形式分離，產(chǎn)率26％。1H NMR 200MHz CDCl30.87(t，3H)，1.1-1.6(m，14H)，2.13(t.t，2H)，3.17(m，2H)，3.42(t，2H)，3.45(s，2H)，10.78(broad s，1H).13C NMR 50MHz CDCl39.87，14.10，18.65，20.52，22.66，28.67，29.13，29.26，29.46，31.85，32.35，73.30，74.62，79.11，81.16，176.25.元素分析 CHOS理論值69.34 8.90 10.87 10.89實(shí)驗(yàn)值69.17 8.91 10.70 10.66C9H19-C≡C-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2H實(shí)施例181-氯-2，5-十二碳二炔的制備在室溫和惰性氣氛下將38.1ml 1M溴化乙基鎂/THF溶液逐滴加到4g 1-辛炔在15ml無水THF中的溶液里。加完后在室溫下攪拌混合物30分鐘，然后加熱回流1小時(shí)30分。將混合物冷卻至室溫，然后加入287mg氯化亞銅并將混合物再加熱回流1小時(shí)。隨后將混合物冷卻至室溫，快速地逐滴加入9.95ml 1，4-二氯-2-丁炔在20ml無水THF中的溶液。將混合物在室溫下攪拌30分，然后加熱回流2小時(shí)，接著在室溫下攪拌15小時(shí)，隨后又加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)冷卻到4℃，小心地用NH4Cl飽和水溶液水解。用乙醚萃取3次，合并的有機(jī)相依次用水洗滌3次和用NaCl飽和水溶液洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓濃縮。含過量1，4-二氯-2-丁炔的油質(zhì)殘余物用減壓蒸餾法純化，分離出淺黃色油狀的1-氯-2，5-十二碳二炔(產(chǎn)率36％)。1H NMR 200MHz CDCl30.88(t，3H)，1.1 1.5(m，8H)，2.14(t.t，2H)，3.20(m，2H)，4.13(t，2H).13C NMR 50MHz CDCl39.97，14.04，18.66，22.53，28.53，28.60，30.74，31.31，72.71，74.89，81.46，81.76.
C6H13-C≡C-CH2-C≡C-CH2-Cl實(shí)施例193-硫雜-5，8-十五碳二炔酸的制備在惰性氣氛下將3.85ml 30％甲醇鈉/甲醇溶液逐滴加到742μl巰基乙酸在8ml甲醇中的溶液里。在惰性氣氛下攪拌混合物30分并隨后加入2g 1-氯-2，5-十二碳二炔在20ml甲醇中的溶液。室溫下攪拌混合物15小時(shí)，然后倒入100ml含酸的水(98ml水+2ml濃硫酸)中，用乙醚萃取3次。合并的有機(jī)相依次用水洗滌3次和用NaCl飽和水溶液洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中減壓濃縮。得到的油質(zhì)殘余物在冷卻時(shí)結(jié)晶。將3-硫雜-5，8-十五碳二炔酸自二異丙醚中重結(jié)晶。
C6H13-C≡C-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2H實(shí)施例201-氯-2，5-十一碳二炔的制備在室溫和惰性氣氛下，將54.6ml 1M溴化乙基鎂/THF溶液逐滴加到5g 1-庚炔在15ml THF中的溶液里。加完后，室溫下攪拌混合物30分，然后回流加熱1小時(shí)30分。將混合物冷卻至室溫，加入412mg氯化亞銅，將混合物再次加熱回流1小時(shí)。冷卻至室溫后，相當(dāng)快地加入14.2ml 1，4-二氯-2-丁炔。將混合物回流1小時(shí)30分，室溫下攪拌15小時(shí)，然后再回流加熱2小時(shí)30分。將反應(yīng)介質(zhì)冷卻到4℃，小心地用NH4Cl飽和水溶液水解。然后用乙醚萃取該介質(zhì)3次，合并的有機(jī)相依次用水洗滌3次和用飽和NaCl水溶液洗滌，然后用Na2SO4干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中減壓濃縮。含過剩1，4-二氯-2-丁炔的油質(zhì)殘余物用減壓蒸餾法純化，得到6.55g淺黃色油狀的1-氯-2，5-十一碳二炔(產(chǎn)率69％)。1H NMR 200MHz CDCl30.88(t，3H)，1.1-1.5(m，6H)，2.13(t.t，2H)，3.19(m，2H)，4.13(t，2H).13C NMR 50MHz CDCl39.92，13.94，18.58，22.17，28.32，30.71，31.02，72.68，74.86，81.38，81.72.
C5H11-C≡C-CH2-C≡C-CH2-Cl實(shí)施例213-硫雜-5，8，11-十七碳三炔酸的制備此合成分四步進(jìn)行第一步包括由市售商品庚炔通過與1，4-二氯丁炔縮合制備1-氯-2，5-十一碳二炔(見實(shí)施例20)。
第二步，通過炔丙醇的二價(jià)陰離子與1-氯-2，5-十一碳二炔反應(yīng)，得到2，5，8-十四碳三炔醇。
第三步，通過三溴化磷的作用，將2，5，8-十四碳三炔醇轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的溴化物。
最后，在第四步，此溴化物與巰基乙酸的二價(jià)陰離子反應(yīng)。
a)2，5，8-十四碳三炔醇的制備炔丙醇的二價(jià)陰離子是通過酸性質(zhì)子(醇和炔)與溴化丙基鎂交換制得。將4.8ml炔丙醇(0.082mol)在10ml無水THF中的稀溶液滴加到在0℃和惰性氣氛下攪拌的2.1當(dāng)量溴化丙基鎂在100ml THF中的懸浮液里。該有機(jī)鎂化合物(0.17mol)是由14ml氯丙烷和4.2g鎂在THF中反應(yīng)制備的。
一旦丙烷停止放出，即可將溫度升至20℃，然后將混合物在溶劑的沸騰溫度加熱1小時(shí)30分。然后加入0.7g氰化亞銅，它逐漸增溶于介質(zhì)中，得到了透明的溶液，然后在50℃下向此二價(jià)陰離子加入用10mlTHF稀釋的15g 1-氯-2，5-十一碳二炔(0.082mol)，將混合物在溶劑的沸騰溫度下攪拌3小時(shí)，隨后在室溫放置過夜。
然后將反應(yīng)混合物慢慢倒入200ml 1N硫酸水溶液中，用100ml乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)相合并，用氯化銨溶液洗，用硫酸鎂干燥，隨后除去乙酸乙酯。將粗制的2，5，8-十四碳三炔醇溶于150ml沸騰的庚烷中。
將溶液過濾，冷卻到-20℃?？焖俚貙⑿纬傻木w瀝干并干燥。這樣得到7g 2，5，8-十四碳三炔醇，為棕灰色晶體。
C5H11-C≡C-CH2-C≡C-CH2-C≡C-CH2OHb)1-溴-2，5，8-十四碳三炔的制備上面得到的醇通過向該醇在50ml乙醚中的溶液里加入2ml三溴化磷(0.0216mol)直接轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的溴化物。將在惰性氣氛下避光保護(hù)的攪拌著的該混合物加熱至溶劑的沸騰溫度，保持2小時(shí)，然后在室溫下用NH4Cl飽和水溶液洗。
倒出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥。三小時(shí)后過濾除掉硫酸鎂。含1-溴-2，5，8-十四碳三炔的濾液直接用于下一步驟。
C5H11-C≡C-CH2-C≡C-CH2-C≡C-CH2Brc)3-硫雜-5，8，11-十七碳三炔酸的制備在攪拌和惰性氣氛下，將含有0.0346mol巰基乙酸二價(jià)陰離子的溶液加到上面得到的濾液中。該二價(jià)陰離子是事先在室溫和惰性氣氛下用4.2g甲醇鈉(0.076mol)處理2.4ml巰基乙酸(0.0346mol)在50ml甲醇中的溶液而制得的。
在將該二價(jià)陰離子加到含1-溴-2，5，8-十四碳三炔的溶液中一小時(shí)后，后者完全轉(zhuǎn)化。
將反應(yīng)混合物倒入350ml冰冷的1N硫酸中，用乙醚萃取3次。醚相用水洗，用Na2SO4干燥，然后濃縮。將這樣得到的粘稠液體狀的3硫雜-5，8，11-十七碳三炔酸溶于100ml異丙醚中。向形成的溶液中加入獸炭黑，室溫下攪拌該混合物一刻鐘，然后過濾。將濾液濃縮到約40ml，加入庚烷直到出現(xiàn)混濁。隨后將混合物冷卻至-5℃。快速過濾形成的晶體，干燥并在0℃下貯存。得到3g棕灰色的3-硫雜-2，5，8-十七碳三炔酸。
1H和13CNMR譜與結(jié)構(gòu)一致。1H NMR 80MHz CDCl30.80(t，3H)，1.1-1.65(m，6H)，2.15(t.t.，2H)，3.16(s，4)，3.44(s，4H)，10.0-11.0(unresolved complex，H).13C NMR 100MHz CDCl39.76，9.95，14.00，18.67，20.52，22.22，28.42，31.08，32.48，73.55，73.75，75.09，75.21，78.33，81.06，176.47.
C5H11-C≡C-CH2-C≡C-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2H實(shí)施例22在此實(shí)施例中，示例說明了以本發(fā)明化合物為基礎(chǔ)的各種具體配方。A.口服途徑(a)0.2g片劑實(shí)施例2化合物0.001g淀粉 0.114g磷酸氫二鈣 0.020g二氧化硅 0.020g乳糖 0.030g滑石 0.010g硬脂酸鎂 0.005g(b)5ml安瓿瓶中的口服懸浮液實(shí)施例3化合物0.001g甘油 0.500g70％山梨糖醇 0.500g糖精鈉 0.010g對羥基苯甲酸甲酯 0.040g香味劑 適量純化水 適量5ml
(c)0.8g片劑實(shí)施例5化合物 0.500g預(yù)明膠化的淀粉 0.100g微晶纖維素 0.115g乳糖 0.075g硬脂酸鎂 0.010g(d)10ml安瓿瓶口服懸浮液實(shí)施例15化合物 0.05g甘油 1.000g70％山梨糖醇 1.000g糖精鈉 0.010g對羥基苯甲酸甲酯 0.080g香味劑 適量純化水 適量 10mlB.局部施用(a)油膏實(shí)施例10化合物 0.020g肉豆蔻酸異丙酯 81.700g流態(tài)液體石蠟 9.100g二氧化硅(DEGUSSA公司的“Aerosil 200”) 9.180g(b)油膏實(shí)施例8化合物 0.300g凡士林 100g(c)非離子型水/油乳油實(shí)施例7化合物 0.100g乳化羊毛脂醇、蠟和油的混合物(BDF公司的“anhydrous eucerin”)39.900g對羥基苯甲酸甲酯0.075g對羥基苯甲酸丙酯0.075g滅菌的軟化水 適量 100g(d)洗劑實(shí)施例4化合物 0.100g聚乙二醇(PEG 400) 69.900g95％乙醇30.000g(e)疏水性油膏實(shí)施例14化合物 0.300g肉豆蔻酸異丙酯 36.400g硅油(Rhone-Poulenc的“Rhodorsil 47V 300”) 36.400g蜂蠟13.600g硅油(Goldschmidt公司的“Abil 300000 cst”)100g(f)非離子型油/水乳油實(shí)施例4化合物 0.500g十六烷醇4.000g甘油單硬脂酸酯 2.500gPEG 50硬脂酸酯 2.500g牛油樹脂9.200g丙二醇 2.000g對羥基苯甲酸甲酯0.075g對羥基苯甲酸丙酯0.075g滅菌的軟化水100g實(shí)施例23在此實(shí)施例中示例說明本發(fā)明化合物及對照實(shí)施例的幾個(gè)生物試驗(yàn)結(jié)果。
生物試驗(yàn)按申請中所述相應(yīng)地進(jìn)行。用于測定AC50值的方法見Kliewer等在《自然》(Nature)358，771-774，1992中所述。例如，分子對PPAR-α、PPAR-γ或PPAR-δ的活化能力可以用反式激活試驗(yàn)確定，其中HeLa細(xì)胞用編碼這些受體的表達(dá)載體和含有PPRE效應(yīng)元件的報(bào)道質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染，所述效應(yīng)元件是上游克隆化的SV病毒和熒光素酶基因的部分啟動子的效應(yīng)元件。用要試驗(yàn)的分子處理共轉(zhuǎn)染的細(xì)胞24小時(shí)，用發(fā)光法測定熒光素酶的活性。
參照1，PPAR-α受體的參照分子是[4-氯-6-(2，3-二甲基苯基氨基)嘧啶 2-基磺?；鵠乙酸；參照2，PPAR-δ和PPAR-γ受體的參照分子是5-{4-[2(甲基吡啶-2-基氨基)乙氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮；對照實(shí)施例1和2是由歐洲專利申請EP 342115得到的硫雜二十碳(多)炔型不飽和脂肪酸。對照實(shí)施例1是3-硫雜-5，8，11，14-二十碳四炔酸。對照實(shí)施例2是3-硫雜-5，8，11-二十碳三炔酸。
在PPAR-型受體反式激活試驗(yàn)中得到的結(jié)果歸納于下表中
n.a.意味著無活性這些結(jié)果表明了本發(fā)明化合物對PPAR-α型受體的選擇性活化作用。
這些結(jié)果還表明，由歐洲專利申請EP 342115得到的硫雜二十碳(多)炔型不飽和脂肪酸不顯示這種選擇性活化PPAR-α型受體的性質(zhì)。
權(quán)利要求
1.(多)硫雜炔酸化合物，及式(I)化合物的旋光和幾何異構(gòu)體及它們的鹽，其特征在于，它們相應(yīng)于下式(I)R1-Y-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-R2(I)其中Y代表(a)一個(gè)-S(O)t基團(tuán)，t是等于0、1或2的整數(shù)，(b)一個(gè)-CH2-基團(tuán)，(c)一個(gè)-C≡C-基團(tuán)，(d)一個(gè)-C＝C-基團(tuán)，R1代表有1-18個(gè)碳原子并可任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支化的烷基基團(tuán)，有1-18個(gè)碳原子的直鏈或支化的鏈烯基，或有1-18個(gè)碳原子的直鏈或支化的炔基，此外，此基團(tuán)可以含有一個(gè)或多個(gè)氧原子和/或氮原子和/或硫原子，應(yīng)該清楚當(dāng)Y代表(b)時(shí)，則R1含有數(shù)目為1-12、優(yōu)選4-12、最好是6-12的原子(包括端值)，當(dāng)Y代表(c)時(shí)，則R1含有的原子數(shù)為1-10、優(yōu)選4-10、最好是6-10(包括端值)，當(dāng)Y不是(b)、且R1是不飽和基團(tuán)或含有雜原子時(shí)，則R1的不飽和度和/或雜原子不能位于Y的α位，R2代表(a)下式的四唑基團(tuán)
(b)腈基(c)下式的噁唑啉基
(d)基團(tuán)-CH2OR3，(e)基團(tuán)-CO-R4，R3和R4具有下面給出的含義R3代表氫原子，低級烷基，有1-6個(gè)碳原子的單羥基烷基，或有2-6個(gè)碳原子的多羥基烷基，有3-6個(gè)碳原子的脂環(huán)基，此外，R3可以代表一個(gè)四氫吡喃基，R4代表(a)氫原子，(b)低級烷基，(c)-NR′(R″)基團(tuán)，R′和R″具有后面給出的含義，(d)-OR5基團(tuán)，R5具有后面給出的含義，R5代表(a)氫原子，(b)有1-18個(gè)碳原子的直鏈或支化的烷基，(c)有1-6個(gè)碳原子的單羥基烷基，(d)有2-6個(gè)碳原子并含有2-5個(gè)羥基的多羥基烷基，(e)芳基，(f)可任選地被以下基團(tuán)取代的芳烷基—一或多個(gè)1-18個(gè)碳原子的直鏈或支化的烷基，—一或多個(gè)-CO-R基團(tuán)，—一或多個(gè)-O-R基團(tuán)，R具有后面給出的含義，R′和R″可以相同或不同，它們代表氫原子，低級烷基，有3-4個(gè)碳原子的鏈烯基，有3-6個(gè)碳原子的脂環(huán)基，可任選被取代的芳基或芳烷基，氨基酸基或氨基糖基，或者它們可以合起來形成一個(gè)雜環(huán)，R代表氫原子，或有1-18個(gè)碳原子的直鏈或支化的烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，它們以堿金屬或堿土金屬鹽、鋅鹽、有機(jī)胺鹽或者無機(jī)或有機(jī)酸的鹽的形式提供。
3.權(quán)利要求1和2中任一個(gè)的化合物，其特征在于，所述低級烷基選自甲基、乙基、異丙基、正丁基、叔丁基、戊基或己基。
4.上述權(quán)利要求之一的化合物，其特征在于，其中含有1-18個(gè)碳原子并可任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支化的烷基是選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基或2-乙基己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十二烷基(dodecanyl)、十四烷基或3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，8-十三氟辛基。
5.上述權(quán)利要求之一的化合物，其特征在于，其中含有1-18個(gè)碳原子的直鏈或支化鏈烯基是選自烯丙基、丁烯基、己烯基、辛烯基、癸烯基、十二碳烯基或十四碳烯基。
6.上述權(quán)利要求之一的化合物，其特征在于，其中含有1-18個(gè)碳原子的直鏈或支化炔基是選自丙炔基、丁炔-2-基、戊炔-2-基、己炔-2-基、辛炔-2-基、癸炔-2-基或2-十二炔-2-基。
7.上述權(quán)利要求之一的化合物，其特征在于，其中含有1-6個(gè)碳原子的單羥基烷基是選自2-羥基乙基、2-羥基丙基或3-羥基丙基。
8.上述權(quán)利要求之一的化合物，其特征在于，其中含有2-6個(gè)碳原子的多羥基烷基是選自2，3-二羥基丙基、2，3，4-三羥基丁基或2，3，4，5-四羥基戊基，或選自季戊四醇基。
9.上述權(quán)利要求之一的化合物，其特征在于，其中芳基相應(yīng)于可任選被至少一個(gè)下述基團(tuán)取代的苯基鹵素，低級烷基，羥基，烷氧基，硝基，聚醚基團(tuán)或任選用乙?；Ｗo(hù)或任選被至少一個(gè)低級烷基取代的氨基。
10.上述權(quán)利要求之一的化合物，其特征在于，其中芳烷基是選自可任選被至少一個(gè)下述基團(tuán)取代的芐基或苯乙基鹵素，低級烷基，羥基，烷氧基，硝基，聚醚基團(tuán)，或者可任選用乙?；Ｗo(hù)或任選被至少一個(gè)低級烷基取代的氨基。
11.上述權(quán)利要求之一的化合物，其特征在于，其中含有3-6個(gè)碳原子的脂環(huán)基選自環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
12.上述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其特征在于，其中氨基酸殘基是選自由賴氨酸、甘氨酸或天冬氨酸衍生的基團(tuán)。
13.上述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其特征在于，其中氨基糖基是選自由葡糖胺、半乳糖胺、甘露糖胺或甲基葡胺衍生形成的基團(tuán)。
14.上述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其特征在于，其中雜環(huán)基是選自哌啶子基、嗎啉代、吡咯烷基或哌嗪基，它們可任選地在4-位被C1-C6烷基或者被單或多羥基烷基取代。
15.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，它們是單獨(dú)地或以混合物的形式選自以下化合物3，8-二硫雜-11，11，12，12，13，13，14，14，15，15，16，16，16-十三氟-5-十六碳炔酸甲酯，3，8-二硫雜-11，11，12，12，13，13，14，14，15，15，16，16，16-十三氟-5-十六碳炔酸，3，8-二硫雜-5-二十二碳炔酸甲酯，3，8-二硫雜-5-二十二碳炔酸，3，8-二硫雜-5-十六碳炔酸甲酯，3，8-二硫雜-5-十六碳炔酸，3-硫雜-5-十六碳炔酸，3，8-二硫雜-5-十七碳炔酸甲酯，3，8-二硫雜-5-十七碳炔酸，3-硫雜-5，8-十七碳二炔酸，3-硫雜-5，8-十八碳二炔酸，3-硫雜-5，8-十五碳二炔酸，3-硫雜-5，8，11-十八碳三炔酸，3-硫雜-5-十八碳炔酸，3-硫雜-5，8，11-十七碳三炔酸，3-硫雜-5-十七碳炔酸，3-硫雜-5，8，11-十六碳三炔酸，3-硫雜-5，8-十六碳二炔酸，3-硫雜-5，8，11-十五碳三炔酸，3-硫雜-5-十五碳炔酸，3-硫雜-5-十四碳炔酸，3-硫雜-5，8，11-十七碳三炔酸。
16.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，它們具有至少一種、優(yōu)選具有全部以下特性R2是-COR4基團(tuán)，R4是羥基，Y選自基團(tuán)(c)，且R1是有4-10個(gè)碳原子的基團(tuán)；或選自基團(tuán)(a)，其中t為0，且R1是有4-12個(gè)碳原子的烷基；或選自基團(tuán)(b)，且R1是被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的有4-12個(gè)碳原子的烷基。
17.化妝品組合物，其特征在于，它在可用于化妝品的載體中含有至少一種權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)定義的化合物。
18.權(quán)利要求17的組合物，其特征在于，權(quán)利要求1-16之一的化合物的濃度相當(dāng)于組合物總重量的0.0001-3％。
19.權(quán)利要求17和18中定義的化妝品組合物用于軀體和頭發(fā)衛(wèi)生保健的用途，特別是用于調(diào)節(jié)皮膚脂質(zhì)的代謝，治療易生痤瘡的皮膚，消除皮膚或頭發(fā)的油膩外觀，或治療生理性干性皮膚的用途。
20.權(quán)利要求17和18定義的化妝品組合物用于改善皮膚阻擋功能或促進(jìn)分化及抑制表皮增生的用途。
21.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物作為藥物使用。
22.使用權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物制造用來治療與表皮細(xì)胞分化反常有關(guān)的皮膚病、特別是牛皮癬、濕疹、扁平苔癬、與狼瘡有關(guān)的皮膚損傷；皮炎、如特應(yīng)性、脂溢性或光化性皮炎；角化病、如脂溢性、老年性、光化性、光誘性或?yàn)V泡性角化??；尋常痤瘡、瘢痕疙瘩、痣、疣、鱗癬和皮膚癌；或不顯示角化作用障礙的炎癥、如關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。
23.藥物組合物，其特征在于，它在可藥用的載體中含有至少一種權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)定義的化合物。
24.權(quán)利要求23的組合物，其特征在于，權(quán)利要求1-16中之一的化合物的濃度為組合物總重量的0.001-10％。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)化合物:R
文檔編號A61P17/08GK1273239SQ00106818
公開日2000年11月15日 申請日期2000年4月14日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月15日
發(fā)明者J·麥格南, S·格納德, S·米切爾 申請人:萊雅公司