用于遞送藥劑的二硫化合物的制作方法
【專利說(shuō)明】用于遞送藥劑的二硫化合物
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求于2013年2月28日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/770, 657的優(yōu)先權(quán)，將 其內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合于此。
【背景技術(shù)】
[0003] 為了實(shí)現(xiàn)治療效果，藥物必須遞送至其靶點(diǎn)。遞送易受酶降解或不能跨過(guò)細(xì)胞膜 到達(dá)細(xì)胞內(nèi)靶標(biāo)的藥物是一種挑戰(zhàn)。
[0004] 常規(guī)遞送方法包括使用革E特異的載體。參見Place等人，Molecular Therapy-Nucleics，1，el5(2012)。遞送載體的實(shí)例包括脂質(zhì)體、聚合物和無(wú)機(jī)納米顆粒。 參見Gonzles-Toro等人，JournalofAmericanChemicalSociety，134,6964-67 (2012)。 然而，這些載體常常是有毒或無(wú)效的。參見Sun等人，BioconjugateChemistry，23， 135-40(2012);和Akinc等人，MolecularTherapy，17,872-79 (2009)。
[0005] 存在開發(fā)將藥物遞送至其靶點(diǎn)的有效且安全的載體的需求。
[0006] 概述
[0007] 本發(fā)明基于某些脂質(zhì)樣化合物是用于遞送藥劑（pharmaceuticalagent)的有效 且安全的載體的發(fā)現(xiàn)。
[0008] 在一個(gè)方面，本發(fā)明特征在于式（I)的脂質(zhì)樣化合物：
[0009]
[0010] 在該式中，A，其是親水頭部（hydrophilichead)并且任選地帶正電荷，是
其中艮、艮'、艮"和艮'"各自獨(dú) 立地是H，CfC；；。一價(jià)脂肪經(jīng)基（aliphaticradical)，CfC；；。一價(jià)雜脂肪經(jīng)基（heteroalip haticradical)，一 價(jià)芳香經(jīng)基（arylradical)，或一價(jià)雜芳香經(jīng)基（heteroaryl radical)，并且Z是Q-C；；。二價(jià)脂肪經(jīng)基，CfQ；。二價(jià)雜脂肪經(jīng)基，二價(jià)芳香經(jīng)基，或二價(jià)雜 芳香經(jīng)基；B是價(jià)脂肪經(jīng)基，C 一價(jià)雜脂肪經(jīng)基，一價(jià)芳香經(jīng)基，一價(jià)雜芳香經(jīng)
:札和R4各自獨(dú)立地是鍵，C。二價(jià)脂肪烴基，C。二價(jià)雜脂 肪烴基，二價(jià)芳香烴基，或二價(jià)雜芳香烴基；私和R5各自獨(dú)立地是鍵，Ci-Q。二價(jià)脂肪烴基， 。二價(jià)雜脂肪烴基，二價(jià)芳香烴基，或二價(jià)雜芳香烴基；R3和R6各自獨(dú)立地是Ci-C2。一 價(jià)脂肪經(jīng)基，CfC2。一價(jià)雜脂肪經(jīng)基，一價(jià)芳香經(jīng)基，或一價(jià)雜芳香經(jīng)基；__f__FVS-_S_-R3，其 是疏水尾部（hydrophobictail)，和-丨-R5_S-S-Rs，也是疏水尾部，各自具有8至24個(gè)碳 原子；并且X，其是接頭，和Y，也是接頭，各自獨(dú)立地是
其中m、n、p、q和t各自獨(dú)立地為1-6 ;W是0,S，或NRC;L^L3、L5、。和L9，其直接與&、R2、 心或R5連接，各自獨(dú)立地是鍵，〇,S，或NRd;L2、L4、L6、、和Li。各自獨(dú)立地是鍵，0,S，或NRe; V是0Rf，SRg，或NRhR1;并且Rb、R。、Rd、Re、Rf、Rg、&和Ri各自獨(dú)立地是H，0H，Ci1Q氧基脂肪 經(jīng)基（oxyaliphaticradical)，Q-Ci。一價(jià)脂肪經(jīng)基，。一價(jià)雜脂肪經(jīng)基，一價(jià)芳香經(jīng) 基，或一價(jià)雜芳香烴基。
[0011] 上述脂質(zhì)樣化合物的子組包括以下那些： 自獨(dú)立地是。一價(jià)脂肪烴基，Ci-Q。一價(jià)雜脂肪烴基，一價(jià)芳香烴基，或一價(jià)雜芳香烴 基；并且Z是CfQ。二價(jià)脂肪烴基，C 。二價(jià)雜脂肪烴基，二價(jià)芳香烴基，或二價(jià)雜芳香烴 基。
[0012] 本發(fā)明的一些脂質(zhì)樣化合物特征在于，&和R4各自獨(dú)立地是C廠仏（例如，CrC4) 二價(jià)脂肪烴基或(^-(：6(例如，Q-C；)二價(jià)雜脂肪烴基，R#PR3的總碳數(shù)為12-20(例如， 14-18)，民和1?6的總碳數(shù)也為12-20(例如，14-18)，并且X和Y各自獨(dú)立地是

[0013] X和Y的具體實(shí)例包括
m為 2_6〇
[0014] 本文中術(shù)語(yǔ)"脂肪烴基（aliphatic) "是指飽和或不飽和的、直鏈或支鏈的、無(wú)環(huán) 的、環(huán)狀的或多環(huán)的經(jīng)部分（hydrocarbonmoiety)。實(shí)例包括，但不限于，烷基，亞烷基，稀 基，亞烯基，炔基，亞炔基，環(huán)烷基，亞環(huán)烷基，環(huán)烯基，亞環(huán)烯基，環(huán)炔基，和亞環(huán)炔基部分。 術(shù)語(yǔ)"烷基"或"亞烷基"是指飽和的、直鏈或支鏈的烴部分，如甲基，亞甲基，乙基，亞乙 基，丙基，亞丙基，丁基，亞丁基，戊基，亞戊基，己基，亞己基，庚基，亞庚基，辛基，亞辛基，壬 基，亞壬基，癸基，亞癸基，i^一烷基，亞i^一烷基，十二烷基，亞十二烷基，十三烷基，亞十三 烷基，十四烷基，亞十四烷基，十五烷基，亞十五烷基，十八烷基，亞十八烷基，十七烷基，亞 十七烷基，十八烷基，亞十八烷基，十九烷基，亞十九烷基，^十烷基（icosyl)，亞二十烷基 (icosylene)，三十烷基（triacontyl)，和亞三十烷基（triacotylene)。術(shù)語(yǔ)"烯基"或"亞 烯基"是指含有至少一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈d烴部分，如-CH=CH-CHjP-CH=CH-CH2_。 術(shù)語(yǔ)"炔基"或"亞炔基"是指含有至少一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈的烴部分，如_C=c-ch3 和-C =C-CH2-。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"或"亞環(huán)烷基"是指飽和的、環(huán)狀的烴部分，如環(huán)己基和亞 環(huán)己基。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烯基"或"亞環(huán)烯基"是指含有至少一個(gè)雙鍵的非芳香族的、環(huán)狀的烴部 分，如環(huán)己烯基、亞環(huán)己烯基。術(shù)語(yǔ)"環(huán)炔基"或"亞環(huán)炔基"是指含有至少一個(gè)三鍵的非芳 香族的、環(huán)狀的烴部分，環(huán)辛炔基和亞環(huán)辛炔基。
[0015]本文中術(shù)語(yǔ)"雜脂肪經(jīng)基（heteroaliphatic) "是指含有至少一個(gè)選自N、0、P、B、 3、51、513 31、51138、56和66的雜原子的脂肪（族）部分。
[0016]本文中術(shù)語(yǔ)"氧基脂肪烴基（oxyaliphatic) "是指-0-脂肪烴基。氧基脂肪烴基 的實(shí)例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧 基。
[0017]本文中術(shù)語(yǔ)"芳基（芳香烴基，aryl) "是指C6單環(huán)、Ci。二環(huán)、C14三環(huán)、C2。四環(huán)或C24五環(huán)的芳香環(huán)體系。芳基的實(shí)例包括苯基，亞苯基，萘基，亞萘基，蒽基，亞蒽基，芘基和亞 花基。本文中術(shù)語(yǔ)"雜芳基（雜芳香經(jīng)基，heteroaryl)"是指具有一個(gè)或多個(gè)雜原子（如 0,N，S或Se)的芳香族5-8元單環(huán)、8-12元雙環(huán)、11-14元三環(huán)和15-20元四環(huán)的環(huán)體系。 雜芳基的實(shí)例包括呋喃基，亞呋喃基，芴基，亞芴基，吡咯基，亞吡咯基，噻吩基，亞噻吩基， 丨1惡唑基，亞卩惡唑基，咪唑基，亞咪唑基，苯并咪唑基，亞苯并咪唑基，噻唑基，亞噻唑基，吡啶 基，亞吡啶基，嘧啶基，亞嘧啶基，喹唑啉基，亞喹唑啉基，喹啉基，亞喹啉基，異喹啉基，異亞 P奎琳基，π引噪基和亞吲噪基。
[0018] 除非另有說(shuō)明，本文提到的脂肪烴基，雜脂肪烴基，氧基脂肪烴基，烷基，亞烷基， 烯基，亞烯基，炔基，亞炔基，環(huán)烷基，亞環(huán)烷基，環(huán)烯基，亞環(huán)烯基，環(huán)炔基，亞環(huán)炔基，雜環(huán) 烷基，亞雜環(huán)烷基，雜環(huán)烯基，亞雜環(huán)烯基，芳基和雜芳基包括取代和未取代的部分二者。環(huán) 烷基，亞環(huán)烷基，環(huán)烯基，亞環(huán)烯基，環(huán)炔基，亞環(huán)炔基，雜環(huán)烷基，亞雜環(huán)烷基，雜環(huán)烯基， 亞雜環(huán)烯基，芳基和雜芳基上的可能取代基包括，但不限于，Ci-Ci。烷基，C^-Ci。烯基，c2-c1Q 炔基，c3-c2。環(huán)烷基，c3-c2。環(huán)烯基，c3-c2。雜環(huán)烷基，c3-c2。雜環(huán)烯基，CfQ。烷氧基，芳基， 芳氧基，雜芳基，雜芳氧基，氨基，CfQ。烷基氨基，c2-c2。二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨 基，CfCi。烷基磺酰氨基（CfCnjalkylsulfonamino)，芳基磺酰氨基（arylsulfonamino)， 。烷基亞氨基，芳基亞氨基，C 。烷基磺酰亞氨基，芳基磺酰亞氨基，羥基，鹵代，硫代 (thio)，CfQ。烷硫基，芳硫基，CfQ。烷基磺?；?，芳基磺?；?，酰基氨基，氨基?；?，氨基 硫代?；╝minothioacyl)，酰胺基，脒基，胍，脲基，硫脲基，氰基，硝基，亞硝基，疊氮基，酰 基，硫代?；?，?；趸?，羧基，和羧酸酯。另一方面，脂肪烴基，雜脂肪烴基，氧基脂肪烴基， 烷基，亞烷基，烯基，亞烯基，炔基和亞炔基上的可能取代基包括以上列出的所有取代基，除 了 。烷基。環(huán)烷基，亞環(huán)烷基，環(huán)烯基，亞環(huán)烯基，雜環(huán)烷基，亞雜環(huán)烷基，雜環(huán)烯基，亞 雜環(huán)烯基，芳基和雜芳基還可以彼此稠合。
[0019] 如果適用，上述的脂質(zhì)樣化合物包括化合物本身以及它們的鹽和溶劑化物。例如， 鹽可以在陰離子和脂質(zhì)樣化合物上的帶正電荷基團(tuán)（例如，氨基）之間形成。合適的陰離子 包括氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、乙 酸根、蘋果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富馬酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、乳酸根、戊二酸 根和馬來(lái)酸根。同樣，鹽也可以在陽(yáng)離子和脂質(zhì)樣化合物上帶負(fù)電荷基團(tuán)（例如，羧酸酯） 之間形成。適當(dāng)?shù)年?yáng)離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子和銨陽(yáng)離子如四甲基銨離子。 脂質(zhì)樣化合物還包括那些含有季氮原子的鹽。溶劑化物是指在脂質(zhì)樣化合物和藥用溶劑之 間形成的復(fù)合物。藥用溶劑的實(shí)例包括水、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
[0020] 本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物含有藥用載體以及由 上述脂化合物中的一種和藥劑形成的納米復(fù)合物（nanocomplex)。在該組合物中，所述納米 復(fù)合物具有50至500nm(例如，50至300nm和50至180nm)的粒度；所述