專利名稱：低聚物-蛋白酶抑制劑偶聯(lián)物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了化學(xué)修飾的小分子蛋白酶抑制劑，其具有超過(guò)缺少該化學(xué)修飾的小分子蛋白酶抑制劑的某些優(yōu)勢(shì)。本文描述的化學(xué)修飾的小分子蛋白酶抑制劑涉及并/或應(yīng)用于(除其他以外)藥物開(kāi)發(fā)、藥物療法、生理學(xué)、有機(jī)化學(xué)和高分子化學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
自從1981年報(bào)告了獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的第一個(gè)病例，人類(lèi)免疫缺陷病毒的感染已經(jīng)增長(zhǎng)到大流行的比例，導(dǎo)致估計(jì)有6500萬(wàn)感染以及2500萬(wàn)死亡。參見(jiàn)2006年8月11日MMWR迪(31) :841-844(疾病控制和預(yù)防中心)。蛋白酶抑制劑代表了用于治療HIV感染的個(gè)體的重要的一類(lèi)化合物，盡管這些化合物還可治療患有其他病毒感染(例如丙肝)的個(gè)體。就HIV而言,蛋白酶抑制劑用于抑制病毒蛋白酶,該病毒蛋白酶是gag和gag/pol融合多肽的蛋白酶切所需的，而gag和gag/pol融合多肽是感染性病毒顆粒產(chǎn)生所需的。因此，通過(guò)抑制這一蛋白酶切，蛋白酶抑制劑降低了較大HIV-融合多肽前體形成有效病毒復(fù)制所需的蛋白質(zhì)的成熟形式的能力。McQuade等人(1990) ScienceMZ(4941) :454-456。基于蛋白酶抑制劑的治療被認(rèn)為是對(duì)表現(xiàn)出有癥狀的HIV疾病的患者以及CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)低于350/ii L但高于200/ii L的水平的無(wú)癥狀的患者的初始治療。Hammer等人(2006)JAMA296(7) : 827-843。在這種情況下，基于蛋白酶抑制劑的方案將包括蛋白酶抑制齊IJ(通常用利托那韋促進(jìn))連同兩種核苷(或核苷酸)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的組合。同上。盡管蛋白酶抑制劑在治療患有HIV的患者中起到重要的作用，但它們的使用已經(jīng)被與(除其他事情外)極差的水溶性和強(qiáng)代謝(extensive metabolism)相關(guān)的困難所妨礙。為解決這些缺點(diǎn)而提出的一種方法包括制備蛋白酶抑制劑的前藥形式，諸如含有酰基和氨基甲?；?carbamotoyl)葡萄糖的前藥(Rouquayrol等人(2001)Carbohydr.Res. 336:161-180)和相對(duì)大的基于 PEG 的前藥(Gunaseelan 等人(2004)BioconjugateChem.垃:1322-1333)。盡管前藥方法可能解決與蛋白酶抑制劑相關(guān)的缺點(diǎn)中的一些，但該方法必然導(dǎo)致原始分子的還原(return)，通常伴隨著其相關(guān)的缺點(diǎn)。例如，認(rèn)為前藥方法不會(huì)充分地解決通常用蛋白酶抑制劑所觀察到的與強(qiáng)代謝相關(guān)的問(wèn)題。本發(fā)明試圖解決本領(lǐng)域的這一需求和其他需求
發(fā)明內(nèi)容
在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種化合物，該化合物包含直接或通過(guò)一個(gè)或多個(gè)原子經(jīng)穩(wěn)定的鍵合共價(jià)連接于水溶性非肽低聚物的蛋白酶抑制劑的殘基。 在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種化合物，該化合物包含直接或通過(guò)一個(gè)或多個(gè)原子經(jīng)穩(wěn)定的鍵合共價(jià)連接于水溶性非肽低聚物的蛋白酶抑制劑的殘基，其中所述蛋白酶抑制劑由式I涵蓋。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種化合物，該化合物包含直接或通過(guò)一個(gè)或多個(gè)原子經(jīng)穩(wěn)定的鍵合共價(jià)連接于水溶性非肽低聚物的蛋白酶抑制劑的殘基，其中所述蛋白酶抑制劑由式II涵蓋。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種化合物，該化合物包含直接或通過(guò)一個(gè)或多個(gè)原子經(jīng)穩(wěn)定的鍵合共價(jià)連接于水溶性非肽低聚物的蛋白酶抑制劑的殘基，其中所述蛋 白酶抑制劑由式III涵蓋。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種化合物，該化合物包含直接或通過(guò)一個(gè)或多個(gè)原子經(jīng)穩(wěn)定的鍵合共價(jià)連接于水溶性非肽低聚物的蛋白酶抑制劑的殘基，其中所述蛋白酶抑制劑由式IV涵蓋。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種化合物，該化合物包含直接或通過(guò)一個(gè)或多個(gè)原子經(jīng)穩(wěn)定的鍵合共價(jià)連接于水溶性非肽低聚物的蛋白酶抑制劑的殘基，其中所述蛋白酶抑制劑由式V涵蓋。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種化合物，該化合物包含直接或通過(guò)一個(gè)或多個(gè)原子經(jīng)穩(wěn)定的鍵合共價(jià)連接于水溶性非肽低聚物的蛋白酶抑制劑的殘基，其中所述蛋白酶抑制劑由式VI涵蓋。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種化合物，該化合物包含直接或通過(guò)一個(gè)或多個(gè)原子經(jīng)穩(wěn)定的鍵合共價(jià)連接于水溶性非肽低聚物的蛋白酶抑制劑的殘基，其中所述蛋白酶抑制劑由式VII涵蓋。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種化合物，該化合物具有以下結(jié)構(gòu)
IImm蒼昌酶評(píng)碼顧I-" 一 X-POLYILI a其中j蛋白酶抑制■是小分子蛋白酶抑制劑的殘基;(a)是值為I到3的整數(shù)，包含I和3 ;X每次出現(xiàn)時(shí)，是穩(wěn)定的鍵合；且POLY每次出現(xiàn)時(shí)，是水溶性非肽低聚物。在本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種組合物，該組合物包含化合物，其包含直接或通過(guò)一個(gè)或多個(gè)原子經(jīng)穩(wěn)定的鍵合共價(jià)連接于水溶性非肽低聚物的蛋白酶抑制劑的殘基；和任選地，藥學(xué)上可接受的賦形劑。在本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種組合物，該組合物包含(i)具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
權(quán)利要求
1.一種化合物，其包含小分子蛋白酶抑制劑的殘基，該殘基共價(jià)連接于水溶性非肽低聚物，其中所述小分子蛋白酶抑制劑來(lái)自氮雜己烷衍生物類(lèi)的小分子蛋白酶抑制劑。
2.權(quán)利要求I所述的化合物，其中所述小分子蛋白酶抑制劑是阿扎那韋。
3.權(quán)利要求I和2中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述水溶性非肽低聚物是聚(環(huán)氧燒)。
4.權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述聚(環(huán)氧烷)是聚(環(huán)氧乙烷)。
5.權(quán)利要求1、2、3和4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述水溶性非肽低聚物由I 30個(gè)單體組成。
6.權(quán)利要求5所述的化合物，其中所述水溶性非肽低聚物由I 10個(gè)單體組成。
7.權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述聚(環(huán)氧烷)包括烷氧基或羥基封端部分。
8.權(quán)利要求1、2、3和4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中單個(gè)水溶性非肽低聚物共價(jià)地連接于所述小分子蛋白酶抑制劑的殘基。
9.權(quán)利要求1、2、3和4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中多于一個(gè)水溶性非肽低聚物共價(jià)地連接于所述小分子蛋白酶抑制劑的殘基。
10.權(quán)利要求1、2、3和4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述小分子蛋白酶抑制劑的殘基經(jīng)穩(wěn)定的鍵合共價(jià)地連接。
11.權(quán)利要求1、2、3和4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述小分子蛋白酶抑制劑的殘基經(jīng)可降解的鍵合共價(jià)地連接。
12.權(quán)利要求I所述的化合物，其中所述小分子蛋白酶抑制劑的殘基經(jīng)醚鍵合共價(jià)地連接于所述水溶性非肽低聚物。
13.權(quán)利要求I所述的化合物，其中所述小分子蛋白酶抑制劑的殘基經(jīng)酰胺鍵合共價(jià)地連接于所述水溶性非肽低聚物。
14.權(quán)利要求I所述的化合物，其中所述小分子蛋白酶抑制劑的殘基經(jīng)氨基甲酸酯鍵合共價(jià)地連接于所述水溶性非肽低聚物。
15.權(quán)利要求I所述的化合物，其中所述小分子蛋白酶抑制劑的殘基經(jīng)胺鍵合共價(jià)地連接于所述水溶性非肽低聚物。
16.權(quán)利要求I所述的化合物，其具有如下結(jié)構(gòu)0 t(ch3)3 oh9 IT I οH3CO 人 fCHYNHY^N、NH 人 CH,NH YO-(CH2CH2O)n-CH3C(CH3)3 ° 其中η是2 30的整數(shù)。
17.權(quán)利要求16所述的化合物，其中η是2 7。
18.權(quán)利要求I所述的化合物，其具有如下結(jié)構(gòu)
19.權(quán)利要求18所述的化合物，其中η是2 7。
20.權(quán)利要求I所述的化合物，其具有如下結(jié)構(gòu)
21.權(quán)利要求20所述的化合物，其中η是2 7。
22.—種組合物，其包含權(quán)利要求I 21任一項(xiàng)所述的化合物，以及任選地，藥學(xué)上可接受的賦形劑。
23.—種物質(zhì)組合物，其包含權(quán)利要求I 21任一項(xiàng)所述的化合物，其中該物質(zhì)組合物以一種劑型存在。
全文摘要
本發(fā)明涉及低聚物-蛋白酶抑制劑偶聯(lián)物。本發(fā)明的偶聯(lián)物當(dāng)通過(guò)許多施用途徑中的任何一種來(lái)施用時(shí)，顯示出不同于沒(méi)有連接到水溶性低聚物的小分子的特征。
文檔編號(hào)A61K47/48GK102816111SQ20121025765
公開(kāi)日2012年12月12日 申請(qǐng)日期2008年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月12日
發(fā)明者J·里吉斯-索希爾, 成林, T·X·維加斯, X·顧, F·J·杜阿特, 張文 申請(qǐng)人:尼克塔治療公司