專利名稱：一種含有鹽酸吉西他濱凍干藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸吉西他濱的凍干粉針制劑及其制備方法，屬醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸吉西他濱，是ー種破壞細(xì)胞復(fù)制的ニ氟核苷類抗代謝物抗癌藥，是去氧胞苷的水溶性類似物，對核糖核苷酸還原酶是ー種抑制性的酶作用物的替代物，這種酶在DNA合成和修復(fù)過程中，對所需要的脫氧核苷酸的生成是至關(guān)重要的。吉西他濱作為一種前藥在細(xì)胞內(nèi)是脫氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下轉(zhuǎn)化成下列代謝物吉西他濱ー磷酸鹽(dFdCMP)、吉西他濱ニ磷酸鹽(dFd⑶P)和吉西他濱三磷酸鹽(dFdCTP)其中dFd⑶P和dFdCTP為活性產(chǎn)物。dFd⑶P抑制核糖核苷酸還原酶，從而減少了 DNA合成的修復(fù)所需的脫氧核苷酸的量(尤其是dCTP)，低水平的dCTP逆轉(zhuǎn)了脫 氧苷激酶正常的負(fù)反饋抑制，導(dǎo)致dFdCTP更多的積聚。同時dFdCDP抑制了 dCTP誘導(dǎo)的脫氧胞氨酶對dFdCMP的脫氨作用，且dFdCTP直接抑制脫氧胞苷脫酶，從而使更多的dFdCMP轉(zhuǎn)化成活性代謝物dFdCMP的脫氨作用，且dFdCTP直接抑制脫氧胞苷脫氨酶，從而使更多的dFdCMP轉(zhuǎn)化成活性代謝物dFdCDP，dFd-CTP而dFdCTP則與dCTP競爭結(jié)合進(jìn)入DNA鏈，插入至DNA鏈中脫氧胞苷的位點(diǎn)，并允許鳥苷與其配對，吉西他濱分子就彼此鳥苷“掩蔽”使其免受核糖核酸外切酶的移除修復(fù)，然后DNA鏈合成停止，進(jìn)而DNA斷裂、細(xì)胞死亡。鹽酸吉西他濱進(jìn)入人體，很快分布到體內(nèi)各組織，輸注時間越長，分布體積就越廣、越深入，半衰期也就越長。在短時間的輸注下，其tl/2約為32 94min ;在結(jié)束輸注5min內(nèi)，血衆(zhòng)峰濃度為3. 2 45. 5 y g/ml;鹽酸吉西他濱僅有少數(shù)與蛋白質(zhì)結(jié)合,能被胞苷脫氨酸在肝臟、腎、血液和其他組織中快速、完全的代謝，只有不到10%的原藥與代謝物從尿中排泄；它的總清除率為29. 2 92. 2L/(h. m2)與性別、年齡有夫。已經(jīng)上市的鹽酸吉西他濱注射劑為冷凍干燥粉針劑，其配方為鹽酸吉西他濱、甘露醇、醋酸鈉，其中的醋酸鈉是為了使鹽酸吉西他濱穩(wěn)定，甘露醇作為凍干支持劑，使藥物松散，易于溶解，但臨床上配制鹽酸吉西他濱溶液時，其凍干粉末的溶解速度仍然較慢，有時需要2分鐘以上才能充分溶解，這讓醫(yī)護(hù)人員感到不便，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，將配方中的醋酸鈉用量減少，同時用磷酸氫ニ鈉-檸檬酸緩沖液作為溶剤；制備的凍干粉針，其溶解速度大大提尚。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供ー種含有鹽酸吉西他濱化合物的藥物組合物，是以鹽酸吉西他濱為活性成分的注射用凍干藥物制劑。本發(fā)明所述鹽酸吉西他濱注射劑，由以下成分加工制成配方(1000支注射劑)鹽酸吉西他濱1135. Ig ;甘露醇500g;
醋酸鈉25g;pH值為5. 0的磷酸氫ニ鈉-檸檬酸緩沖液15000ml ；制備方法取鹽酸吉西他濱，甘露醇和醋酸鈉混合，加入緩沖液進(jìn)行溶解，經(jīng)小0. 22 ii m的微孔濾膜過濾，，澄明度合格后，灌裝，半壓塞，進(jìn)箱冷凍干燥，壓塞包裝，即得。本發(fā)明使用了 PH值5. 0的磷酸氫ニ鈉-檸檬酸緩沖液使本發(fā)明的得到的溶液PH值保持在4. 8-5. 0，波動范圍極小，保證其穩(wěn)定性。其中，磷酸氫ニ鈉-檸檬酸緩沖液的配制方法如下 配制磷酸氫ニ鈉溶液，0. 2mol/L的磷酸氫ニ鈉的配置方法Na2HP0428. 4g 加雙蒸水至 IOOOml。配制檸檬酸溶液，0. lmol/L的檸檬酸的配置方法梓檬酸(C6H8O7H2O)21. Olg 加蒸餾水至 1000ml。按I :1體積比混合上述兩種溶液，得到的磷酸氫ニ鈉檸檬酸緩沖液。PH值為5. O。本發(fā)明的制劑，最優(yōu)選的配方組成，參見實(shí)施例I。本發(fā)明的配方組成是經(jīng)過篩選獲得的，篩選過程如下表I :以溶解時間為指標(biāo)的配方篩選實(shí)驗
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Afc酸,V W他浪Aft*古兩他濱故酸,V叫他濱IMS ,VI辦他濱Ifc變,V同他浪&酸,1ii l他濱 1135. I g； I I 35. I g； I I 35. I g； I I 35. I g； I 135, I g； 1135. I g；
II—i紐 : 50()g; 1j—高醇 500g; 111 N'/ 500g； [ 500g I500g； I \"MWf 5(J0g；
醋酸鈉70g:醋'酸鈉25g: ■著鈉70g: SI酸鈉25g; PIIffl 5.0的磷PH ffi 7. 0的磷 水為洛劑水為溶劑 PH値5.0的瞵PH値5.0的_酸^1ニ鈉-It 酸^ ニ*-ft
■ニ If ■ニ醫(yī):嫁酸緩沖液為嫁酸級沖液為檬酸緩沖鐵為檬酸緩沖鐵為溶劑溶劑
清劃溶麵
I.05分鐘 0. 95分鐘 0. 75分鐘 0, .15分鐘 0, 85分鐘 0, 85分鐘實(shí)驗方法以上配方的藥物，配成溶液，裝入容量為30ml的西林瓶，以實(shí)施例I的方法制備成凍干制劑，進(jìn)行再溶解實(shí)驗。樣品每個配方的樣品各10瓶，每瓶加入注射用氯化鈉溶液15ml，用手搖動。溶解指標(biāo)肉眼看無絮狀物存在為全部溶解。表2 :各配方藥物的溶解速度表(分鐘)
權(quán)利要求
1.一種含有鹽酸吉西他濱的藥物組合物，是凍干藥物制劑，每1000支注射劑，各組分組成如下 配方 鹽酸吉西他濱1135. Ig ； 甘露醇500g ； 醋酸鈉25g ； pH值為5. O的磷酸氫二鈉-檸檬酸緩沖液15000ml ； 制備方法 鹽酸吉西他濱，甘露醇，醋酸鈉加緩沖液溶解，經(jīng)Φ0. 22 μ m的微孔濾膜過濾，澄明度合格后，灌裝，半壓塞，進(jìn)箱冷凍干燥，壓塞包裝，即得。
2.一種含有鹽酸吉西他濱的藥物組合物，是凍干藥物制劑，每1000支注射劑，各組分組成如下 鹽酸吉西他濱227. 02g 甘露醇IOOg 醋酸鈉5g pH值為5. O的磷酸氫二鈉-檸檬酸緩沖液5000ml ； 制備方法 鹽酸吉西他濱，甘露醇，醋酸鈉加緩沖液溶解，經(jīng)Φ0. 22 μ m的微孔濾膜過濾，澄明度合格后，灌裝，半壓塞，進(jìn)箱冷凍干燥，壓塞包裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸吉西他濱的凍干粉針制劑及其制備方法，屬醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明所述的注射劑包括以下成分鹽酸吉西他濱，甘露醇，醋酸鈉，磷酸氫二鈉–檸檬酸緩沖液。
文檔編號A61P35/00GK102764241SQ201210203079
公開日2012年11月7日 申請日期2012年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月19日
發(fā)明者于俊青, 吳貴海, 龐睿, 李邦東, 段志強(qiáng), 王偉權(quán), 王 忠, 王晴, 蘇宏建, 鄭立運(yùn), 陳玉軍, 黃健 申請人:哈藥集團(tuán)生物工程有限公司