一種鹽酸吉西他濱凍干組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體公開(kāi)了一種鹽酸吉西他濱凍干組合物及其制備方法。所述組合物由鹽酸吉西他濱、甘露醇和蘋果酸鹽組成，其中鹽酸吉西他濱按吉西他濱計(jì)與甘露醇的重量配比為1：0.5~2，鹽酸吉西他濱按吉西他濱計(jì)與蘋果酸鹽的重量配比為1：0.05~0.2，所述組合物的pH值為2.7~3.3。本發(fā)明以蘋果酸鹽作為pH值調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑，可提高鹽酸吉西他濱的穩(wěn)定性。此外，本組合物的制備工藝簡(jiǎn)單、成本低，適用于工業(yè)化生產(chǎn)，臨床使用安全。
【專利說(shuō)明】一種鹽酸吉西他濱凍干組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，更具體涉及一種鹽酸吉西他濱凍干組合物，同時(shí)還涉及一種鹽酸吉西他濱凍干組合物的制備方法。本發(fā)明產(chǎn)品適用于非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、宮頸癌、卵巢癌等多種惡性腫瘤患者的治療。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸吉西他濱(Gemcitabine hydrochloride)是1983年禮來(lái)公司研制的一種新型二氟核苷類抗代謝抗腫瘤藥，主要?dú)鸇NA合成(S期)細(xì)胞，也可以阻斷細(xì)胞由G1向S期進(jìn)展。其在細(xì)胞內(nèi)由核苷激酶轉(zhuǎn)化為具有活性的二磷酸鹽(dFd⑶P)和三磷酸鹽(dFdCTP)，抑制DNA的合成。一方面，dFd⑶P抑制核糖核苷酸還原酶，使合成DNA必需的脫氧三磷酸核苷(包括dCTP在內(nèi))生成減少。另一方面，dFd⑶P與dCTP競(jìng)爭(zhēng)摻入DNA分子中，而細(xì)胞內(nèi)dCTP濃度的降低更加促進(jìn)dFdCTP向DNA的摻入。dFdCTP摻入DNA后，由于DNA聚合酶ε不能去除摻入的dFdCTP而修復(fù)延伸中DNA鏈，在延伸鏈中摻入的dFdCTP可進(jìn)一步抑制DNA合成。此外，其可使CEM (慢性紅系骨髓增生癥)的T成淋巴細(xì)胞樣細(xì)胞核內(nèi)DNA呈碎片樣改變，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。
[0003]1995年南非、瑞典、荷蘭、澳大利亞等國(guó)家批準(zhǔn)注射用鹽酸吉西他濱上市，1996年FDA批準(zhǔn)臨床用于治療非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌的一線治療，1999年我國(guó)批準(zhǔn)進(jìn)口 Lilly公司的注射用鹽酸吉西他濱。吉西他濱是治療非小細(xì)胞肺癌最有效的一線藥物之一，具有作用機(jī)制獨(dú)特、抗瘤譜廣、 高緩解率、延長(zhǎng)生存期和毒性反應(yīng)低等優(yōu)點(diǎn)，與其他化療藥物無(wú)交叉耐藥且毒性反應(yīng)無(wú)疊加等特點(diǎn)，特別是其能有效延長(zhǎng)病人的生命，提高病人生存質(zhì)量。目前，注射用鹽酸吉西他濱已在100多個(gè)國(guó)家得到廣泛臨床應(yīng)用。
[0004]1998年，禮來(lái)公司首次在FDA網(wǎng)站公布了其上市產(chǎn)品注射用鹽酸吉西他濱的產(chǎn)品說(shuō)明書，并公開(kāi)了產(chǎn)品的配方:每瓶含200mg鹽酸吉西他濱(以自由堿表示)，200mg甘露醇和12.5mg醋酸鈉，制備成無(wú)菌凍干粉末。
[0005]中國(guó)專利CN102302462B公開(kāi)了一種鹽酸吉西他濱凍干制劑，由鹽酸吉西他濱、凍干保護(hù)劑和抗氧化劑組成，其中:鹽酸吉西他濱占20~70重量份，凍干保護(hù)劑占15~60重量份，抗氧劑占0.005~0.5重量份。加入抗氧化劑的目的在于進(jìn)一步提高藥物的穩(wěn)定性，該專利中所選擇的抗氧劑為焦亞硫酸氫鈉、枸櫞酸、維生素C、L-半胱氨酸中的任意一種。焦亞硫酸氫鈉對(duì)人體是有害的，目前臨床上已報(bào)道諸多不良反應(yīng)，最常見(jiàn)的是亞硫酸鹽過(guò)敏(尤其是哮喘病人)，癥狀是支氣管痙攣、喘鳴、呼吸困難、惡性喉部水腫，低血壓、休克甚至死亡。此外，還有一些研究報(bào)道，亞硫酸鹽可能對(duì)染色體及DNA造成損傷，以及蛋白質(zhì)中雙硫鍵的不可逆反應(yīng)等。
[0006]中國(guó)專利CN102144981A公開(kāi)了一種鹽酸吉西他濱凍干粉針劑及其制備方法。該粉針劑包括鹽酸吉西他濱20-30份、甘露醇5-9份、醋酸鈉3-10份、乳糖5_9份。該凍干粉針劑雖然具有工藝路線簡(jiǎn)單，凍干時(shí)間短，操作方便的優(yōu)點(diǎn)，然而由于增加了乳糖作為附加劑，乳糖容易引起“乳糖不耐受癥”，尤其多發(fā)于亞洲地區(qū)。此外，還可能引入殘余蛋白和雜糖等有關(guān)物質(zhì)帶來(lái)的過(guò)敏原，臨床應(yīng)用可能存在一定風(fēng)險(xiǎn)。
[0007]中國(guó)專利CN101564381A公開(kāi)了一種鹽酸吉西他濱凍干粉針劑，由鹽酸吉西他濱、甘露醇和醋酸鈉組成，其中鹽酸吉西他濱與甘露醇重量配比是1: 0.5~5，鹽酸吉西他濱與醋酸鈉重量配比是1: 0.01~0.1。
[0008]通過(guò)研究我們發(fā)現(xiàn)，蘋果酸鹽比醋酸鹽對(duì)鹽酸吉西他濱的穩(wěn)定性效果更好，其作為pH值調(diào)節(jié)劑的同時(shí)，還可作為穩(wěn)定劑，此外，還可能具有優(yōu)于醋酸鈉的生理作用:A、和抗癌藥物聯(lián)合使用時(shí)，可降低抗癌藥物對(duì)正常細(xì)胞的侵害，臨床上多用于癌癥放、化療后的輔助藥物。B、和氨基酸制劑聯(lián)合使用時(shí)，可提高氨基酸的生物利用度。C、可促進(jìn)氨代謝，降低血氨濃度，對(duì)肝臟有保護(hù)作用，是治療肝功能不全、肝衰竭、肝癌尤其是肝功能障礙導(dǎo)致的高血氨癥的良藥。D、可作為治療心臟病基礎(chǔ)液成分之一，用于K+、Mg2+的補(bǔ)充，保持心肌的能量代謝，對(duì)心肌梗塞的缺血性心肌層起到保護(hù)作用。E、可以改善腦組織的能量代謝，調(diào)整腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)，有利于學(xué)習(xí)記憶功能的恢復(fù)，對(duì)學(xué)習(xí)記憶有明顯的改善作用。F、可用于治療貧血、免疫力低下、尿毒癥、高血壓等疾病。
[0009]經(jīng)破壞性試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸吉西他濱在光照、酸、堿、高溫及氧化條件下均有不同程度的破壞，以氧化破壞降解最為明顯，其次是高溫和堿破壞，光照及酸破壞降解較小。因此，研究開(kāi)發(fā)一種穩(wěn)定性好、安全性高且利于工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸吉西他濱凍干粉針劑顯得尤為重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明的目的是在于提供了一種鹽酸吉西他濱凍干組合物，配方合理，使用方便，該組合物在2年有效期內(nèi)的產(chǎn)品質(zhì)量明顯優(yōu)于目前已上市的注射用鹽酸吉西他濱制劑。
[0011]本發(fā)明的另一個(gè)目的是在于提供了一種上述鹽酸吉西他濱凍干組合物的制備方法，方法易行，操作簡(jiǎn)便，組合物外形飽滿美觀，成品收率高達(dá)99%，此外，與同類生產(chǎn)廠家相t匕，凍干時(shí)間明顯縮短，大大節(jié)約了生產(chǎn)成本。
[0012]為了實(shí)現(xiàn)上述的目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)措施:
[0013]一種鹽酸吉西他濱凍干組合物，它由以下原料制備而成:
[0014]
鹽酸吉西他鑛(s吉a他濱計(jì))loo重5:份，
甘露醇50~200重.?份，
蘋果酸鹽5-20爾量?K
注射用水加至2000-4000體積份，
[0015]所述重量份的單位/所述體積份的單位=g/mL ；
[0016]例如:當(dāng)所述重量份的單位為g時(shí)，所述體積份的單位為mL ；
[0017]當(dāng)所述重量份的單位為kg時(shí)，所述體積份的單位為L(zhǎng) ；
[0018]原料組成中，鹽酸吉西他濱(按吉西他濱計(jì))與甘露醇的重量配比為1:0.5~2，鹽酸吉西他濱(按吉西他濱計(jì))與蘋果酸鹽的重量配比為1:0.05~0.2，所述組合物的pH值為 2.7 ~3.3。[0019]本發(fā)明的特征在于使用蘋果酸鹽作為pH值調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑，蘋果酸鹽應(yīng)該是可溶性鹽，金屬離子不應(yīng)是重金屬或鐵、鈣、鎂等，優(yōu)選蘋果酸鈉、蘋果酸鉀。
[0020]一種鹽酸吉西他濱凍干組合物，它由以下原料制備而成(優(yōu)選范圍):
[0021]
ifcii ,1I曲―他濱(按占曲―他濱計(jì))wo重a份，
甘?醇75-150 ?量份》
蘋果酸ft5.5-15.f: ft#,
汴射川水加個(gè):2000-4000體枳份；
[0022]一種鹽酸吉西他濱凍干組合物，它由以下原料制備而成(更優(yōu)選范圍):
[0023]
鹽酸占西他濱(按3西他濱計(jì))100重塊份，


85-120 +?量份，
蘋果酸Ife6-12 Sil份，
注射用水加至2000-4000體積份；
[0024]一種鹽酸吉西他濱凍干組合物，它由以下原料制備而成(最佳范圍):
[0025]
鹽酸H西他濱(按*西他濱H.)100 ?R _份，
甘謠醇90-110重ft份，
蘋果酸鹽6.5_10ΦΜ份，
注射用水加至20004000體積份:
[0026]一 種鹽酸吉西他濱凍干組合物，它由以下原料制備而成(最佳值):
[0027]
Ifc酸卩?曲'他濱(按卩?曲'他濱汁)100 份，
甘碎||I ◎◎
蘋果酸鹽7 IfiEt份，
注射用水加至2000-4000體積份；
[0028]本發(fā)明所述鹽酸吉西他濱凍干組合物的制備工藝，其特征在于包括溶解、活性炭吸附或超濾除細(xì)菌內(nèi)毒素、除菌過(guò)濾、灌裝、半加塞、凍干、壓塞、出箱、軋蓋、燈檢、貼簽和包
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[0029]一種上述鹽酸吉西他濱凍干組合物的制備方法，其具體步驟是:
[0030]1、取配方量70-90%的注射用水，溫度為40±5°C，伴隨著攪拌依次加入配方量的甘露醇和蘋果酸鹽至溶解；稱取配方量的鹽酸吉西他濱，邊加邊攪拌使完全溶解，取樣檢測(cè)藥液PH值在2.7~3.3范圍內(nèi)；按照配方的總體積，取0.1%的藥用活性炭，用少量注射用水濕潤(rùn)后加入配制液中，加注射用水至全量，攪拌混勻；將配制液在40±5°C保溫?cái)嚢?0分鐘，然后冷卻至室溫，用0.45 μ m微孔濾膜過(guò)濾脫碳，再用0.22 μ m的微孔濾膜過(guò)濾除菌，濾液收集至密封的無(wú)菌容器中。
[0031]2、將溶液灌裝于適宜大小的管制注射劑瓶中，半加塞后送入凍干箱，凍干程序如下:
[0032]A、預(yù)凍:首先將溶液降溫至_12°C~-14°C，然后將導(dǎo)熱油以1°C / (8-12) min的速度降至-18~_22°C，保溫2~3h，待制品溫度降至-16~_20°C后，將導(dǎo)熱油在30min內(nèi)降溫至-40 ± 2 °C，保溫4~5h ;
[0033]B、升華干燥:箱體內(nèi)抽真空至7~12Pa，以I~2°C /h的速度對(duì)導(dǎo)熱油進(jìn)行升溫，當(dāng)導(dǎo)熱油溫度升至0°c后保溫，保溫時(shí)間不少于30h，樣品和導(dǎo)熱油的溫差小于15~20°C ；
[0034]C、解析干燥:以每1°C /8~12min的速度對(duì)導(dǎo)熱油升溫，將制品升溫至40±2°C，保溫3~5h。
[0035]3、凍干過(guò)程完成后，壓塞、出箱、軋蓋、燈檢、貼簽、包裝后即得本發(fā)明物。
[0036]鹽酸吉西他濱在光照、酸、堿、高溫及氧化條件下均有不同程度的破壞，以氧化破壞降解最為明顯，其次是高溫和堿破壞。加入蘋果酸鹽，一方面調(diào)節(jié)溶液PH值在2.7~3.3范圍內(nèi)，另一方面與吉西他濱中不穩(wěn)定的基團(tuán)發(fā)生作用而產(chǎn)生穩(wěn)定劑作用。
[0037]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的組合物及其制備方法的優(yōu)點(diǎn)和有益效果在于:
[0038]1、蘋果酸鹽既可以作為pH值調(diào)節(jié)劑，還可與吉西他濱中不穩(wěn)定的基團(tuán)發(fā)生作用而產(chǎn)生穩(wěn)定劑作用。此外，蘋果酸鹽還有優(yōu)于醋酸鹽的多種生理作用。
[0039]2、配方合理，使用方便，2年有效期內(nèi)的產(chǎn)品質(zhì)量明顯優(yōu)于目前已上市的其他注射用鹽酸吉西他濱制劑。
[0040]3、制備方法操作簡(jiǎn)便，與同類生產(chǎn)廠家相比，凍干時(shí)間明顯縮短，大大節(jié)約了生產(chǎn)成本，且成品收率高達(dá)99%。
[0041]4、組合物外形飽滿美觀，復(fù)溶性良好。
【具體實(shí)施方式】
[0042]下面 申請(qǐng)人:將結(jié)合具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明方法做進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。
[0043]實(shí)施例1:
[0044]一種鹽酸吉西他濱凍干組合物，它由以下原料制成:
[0045]
【權(quán)利要求】
1.一種鹽酸吉西他濱凍干組合物，它由以下原料制備而成: 鹽酸吉西他濱按吉西他濱計(jì)100重量份， 甘露醇50-200重量份， 蘋果酸鹽5~20重量份， 注射用水加至2000-4000體積份， 所述重量份的單位/所述體積份的單位=g/mL ； 所述組合物的PH值為2.7~3.3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸吉西他濱凍干組合物，其特征在于:所述蘋果酸鹽是可溶性鹽，所述蘋果酸鹽的金屬離子不是重金屬或鐵、鈣、鎂。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸吉西他濱凍干組合物，其特征在于:所述蘋果酸鹽是蘋果酸鈉或蘋果酸鉀。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一所述的鹽酸吉西他濱凍干組合物，其特征在于:它由以下原料制備而成: 鹽酸吉西他濱按吉西他濱計(jì)100重量份， 甘露醇75-150重量份， 蘋果酸鹽5.5^15重量份， 注射用水加至2000-4000體積份。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的鹽酸吉西他濱凍干組合物，其特征在于:它由以下原料制備而成: 鹽酸吉西他濱按吉西他濱計(jì)100重量份， 甘露醇85-120重量份， 蘋果酸鹽6-12重量份， 注射用水加至2000-4000體積份。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸吉西他濱凍干組合物，其特征在于:它由以下原料制備而成: 鹽酸吉西他濱按吉西他濱計(jì)100重量份， 甘露醇90-110重量份， 蘋果酸鹽6.5-10重量份， 注射用水加至2000-4000體積份。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的鹽酸吉西他濱凍干組合物，其特征在于:它由以下原料制備而成: 鹽酸吉西他濱按吉西他濱計(jì)100重量份，甘露醇100重量份，蘋果酸鹽7重量份， 注射用水加至2000-4000體積份。
8.—種權(quán)利要求1-7中任一所述的鹽酸吉西他濱凍干組合物的制備方法，其步驟是:(I)、取配方量70-90%的注射用水，溫度為40±5°C，伴隨著攪拌依次加入配方量的甘露醇和蘋果酸鹽至溶解；稱取配方量的鹽酸吉西他濱，邊加邊攪拌使完全溶解，取樣檢測(cè)藥液PH值在2.7~3.3范圍內(nèi)；按照配方的總體積，取0.1%的藥用活性炭，用少量注射用水濕潤(rùn)后加入配制液中，加注射用水至全量，攪拌混勻；將配制液在40±5°C保溫?cái)嚢?0分鐘，然后冷卻至室溫，用0.45 μ m微孔濾膜過(guò)濾脫碳，再用0.22 μ m的微孔濾膜過(guò)濾除菌，濾液收集至密封的無(wú)菌容器中； (2)、將溶液灌裝于管制注射劑瓶中，半加塞后送入凍干箱； (3)、凍干過(guò)程完成后，壓塞、出箱、軋蓋、燈檢、貼簽、包裝后即得。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述凍干的程序如下: A、預(yù)凍:首先將溶液降溫至_12°C~-14°C，然后將導(dǎo)熱油以1°C/ (8-12) min的速度降至-18~-22°C，保溫2~3h，待制品溫度降至-16~_20°C后，將導(dǎo)熱油在30min內(nèi)降溫至-40±2°C，保溫4~5h ； B、升華干燥:箱體內(nèi)抽真空至7~12Pa，以I~2V /h的速度對(duì)導(dǎo)熱油進(jìn)行升溫，當(dāng)導(dǎo)熱油溫度升至0°C后保溫，保溫時(shí)間不少于30h，樣品和導(dǎo)熱油的溫差小于15~20°C ； C、解析干燥:以每1° C/8^12min的速度對(duì)導(dǎo)熱油升溫，將制品升溫至40±2°C，保溫3~5h。
【文檔編號(hào)】A61K9/19GK103932994SQ201410100943
【公開(kāi)日】2014年7月23日 申請(qǐng)日期:2014年3月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月18日
【發(fā)明者】李金屏, 甘周陽(yáng) 申請(qǐng)人:湖北一半天制藥有限公司