專利名稱：高劑量鹽酸氨溴索凍干制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及一種高劑量鹽酸氨溴索凍干制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸氨溴索的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如I 其為祛痰藥物。在臨床上廣泛用于伴有呼吸道異常分泌的急慢性支氣管炎，喘息性支氣管哮喘的治療。該藥的首篇專利是由德國BoehringIngelhelm公司申請的，有關(guān)內(nèi)容參見美國專利3,536,713(1970年)。在1984年，該藥以鹽酸鹽的形式用于臨床。到目前為止，鹽酸氨溴索的制劑類型主要是各種口服制劑和低劑量的水針劑。水針劑的包裝和規(guī)格為2毫升棕色安瓿瓶裝的水溶液，每瓶含鹽酸氨溴索15毫克。2002年4月29日，本申請人提交了“一種快速溶解型氨溴索鹽酸鹽及制備方法”的專利申請，專利號為ZL02111561.3。該專利公開了每瓶含鹽酸氨溴索30毫克的凍干制劑。
鹽酸氨溴索除作為祛痰藥外，在大劑量使用時還具有增加肺表面活性物質(zhì)生成，抑制超氧化物和過氧化物生成的作用，在臨床上廣泛用于新生兒呼吸窘迫綜合征和急性呼吸窘迫綜合征，以及急性肺損傷的治療。為了適應(yīng)臨床需要，須生產(chǎn)高劑量規(guī)格的鹽酸氨溴索針劑。由于鹽酸氨溴索的水溶液不夠穩(wěn)定，特別是遇光易降解，另一方面，鹽酸氨溴索在水中的溶解度不夠大，在室溫下，1毫升水僅能溶解約15毫克的鹽酸氨溴索，因此，按常規(guī)方法制備高劑量規(guī)格的鹽酸氨溴索針劑，特別是穩(wěn)定性高的凍干制劑十分困難。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于通過增加鹽酸氨溴索的溶解性，以及抑制鹽酸氨溴索在冷凍干燥過程中析出晶體，發(fā)明了高劑量鹽酸氨溴索凍干制劑及制備方法。
考慮到鹽酸氨溴索的有效劑量和適合的裝藥容器體積，以及凍干時間，估計鹽酸氨溴索在0℃時的溶解度應(yīng)在50毫克/毫升。
為了改進鹽酸氨溴索的溶解性，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過向溶液中加入助溶劑以及pH調(diào)節(jié)劑可實現(xiàn)上述目的。所述助溶劑是例如天冬氨酸、檸檬酸、檸檬酸鹽、磷酸或磷酸鹽，所述pH調(diào)節(jié)劑是例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或鹽酸。當(dāng)鹽酸氨溴索凍干制劑的溶液的pH在4.0～6.0，最佳為4.5～5.5時，鹽酸氨溴索獲的最大的溶解度。當(dāng)添加的天冬氨酸、檸檬酸或檸檬酸鹽、磷酸或磷酸鹽的量增加時，鹽酸氨溴索的溶解度快速增大。
在制備凍干制劑時，為了獲得飽滿外觀及調(diào)節(jié)復(fù)配后溶液的滲透壓，常加入賦形劑，本發(fā)明的凍干產(chǎn)品中可加入木糖醇、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、果糖、麥芽糖、氯化鈉都是適合的。其用量不超過鹽酸氨溴索重量的5倍。不添加賦形劑也能獲得很好的凍干制劑，但凍干產(chǎn)品在加注射用水溶解時所需時間稍長一些。
高劑量鹽酸氨溴索凍干制劑的制備方法是將一種或幾種增溶劑，如天冬氨酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、磷酸、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸鈉或磷酸鉀；一種pH調(diào)節(jié)劑，如氫氧化鈉、氫氧化鉀或鹽酸；一種或無賦形劑，如木糖醇、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、果糖、麥芽糖或氯化鈉溶于注射用水中，攪拌，溶解。向溶液中加入微粉化的鹽酸氨溴索，加熱至70℃，使溶解。注射用水的用量為鹽酸氨溴索重量的15～65倍。所得溶液的鹽酸氨溴索濃度為15毫克/毫升～64毫克/毫升，pH為4.0～6.0。此溶液經(jīng)無菌處理，分裝到管制抗生素瓶中，冷凍干燥，最高干燥溫度可達45℃，最后經(jīng)壓塞、扎蓋，得高劑量鹽酸氨溴索凍干制劑。
為了篩選鹽酸氨溴索的增溶劑，本發(fā)明人研究了不同種類的增溶劑在不同pH條件下對鹽酸氨溴索溶解度的影響，以及抑制鹽酸氨溴索在冷凍過程中析出結(jié)晶的作用。所選用的增溶劑有三元酸檸檬酸、磷酸。二元酸酒石酸、馬來酸、富馬酸和天冬氨酸。一元酸乳酸、甘氨酸。將上述增溶劑分別制成0.5％的水溶液，分成兩份，一份用20％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至4.5，另一份用20％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至5.5。在各溶液中均加入微粉化的鹽酸氨溴索，加入量為每5毫升加入0.2克鹽酸氨溴索，攪拌，加熱至70℃，使溶解，冷卻到室溫。取各溶液5毫升兩份，一份置5℃冷藏，另一份置-35℃冷凍。全部樣品在24小時后進行分析評價，5℃冷藏樣品立即取樣過濾，濾液用HPLC法分析濃度；-35℃冷凍在室溫下自然升溫，一旦冰全部融化后，就過濾，濾液用HPLC法分析濃度。實驗結(jié)果如表1和表2。
表1在pH＝4.5的溶液中，不同增溶劑對對鹽酸氨溴索溶解度的影響，以及抑制鹽酸氨溴索在冷凍過程中析出結(jié)晶的作用

注未加增溶劑的樣品的pH＝5.2
表2在pH＝5.5的溶液中，不同增溶劑對對鹽酸氨溴索溶解度的影響，以及抑制鹽酸氨溴索在冷凍過程中析出結(jié)晶的作用

由表1和表2的數(shù)據(jù)可發(fā)現(xiàn)，同種增溶劑在pH＝4.5和pH＝5.5的時對鹽酸氨溴索溶解度的增溶效果相近，其中檸檬酸、磷酸和天冬氨酸的增溶作用十分突出。通過比較5℃冷藏樣品母液和-35℃冷凍樣品母液中鹽酸氨溴索的濃度，可以發(fā)現(xiàn)同種增溶劑在pH＝4.5和pH＝5.5時對抑制鹽酸氨溴索在冷凍過程中析出結(jié)晶的作用相近，其中檸檬酸、磷酸和天冬氨酸的抑制鹽酸氨溴索析出結(jié)晶作用最為明顯。
為了確定凍干制劑中增溶劑的用量，本發(fā)明人按照上述篩選增溶劑的研究方法，研究了不同用量的檸檬酸、磷酸和天冬氨酸在pH＝5.0時對鹽酸氨溴索溶解度的影響，以及抑制鹽酸氨溴索在冷凍過程中析出結(jié)晶的作用。實驗結(jié)果如表3、表4和表5。
表3在pH＝5.0的溶液中，不同用量的檸檬酸對鹽酸氨溴索溶解度的影響，以及抑制鹽酸氨溴索在冷凍過程中析出結(jié)晶的作用

注加入微粉化的鹽酸氨溴索的量為每5毫升加入0.32克鹽酸氨溴索。
表4在pH＝5.0的溶液中，不同用量的磷酸對鹽酸氨溴索溶解度的影響，以及抑制鹽酸氨溴索在冷凍過程中析出結(jié)晶的作用

注加入微粉化的鹽酸氨溴索的量為每5毫升加入0.32克鹽酸氨溴索。
表5在pH＝5.0的溶液中，不同用量的天冬氨酸對鹽酸氨溴索溶解度的影響，以及抑制鹽酸氨溴索在冷凍過程中析出結(jié)晶的作用

注加入微粉化的鹽酸氨溴索的量為每5毫升加入0.32克鹽酸氨溴索。
由表3、表4和表5的數(shù)據(jù)可發(fā)現(xiàn)，三種增溶劑檸檬酸、磷酸和天冬氨酸在pH＝5.0時對鹽酸氨溴索溶解度的增溶效果呈明顯的濃度依賴性。檸檬酸的用量為0.25％以上時對鹽酸氨溴索溶解度有顯著的增溶效果。磷酸和天冬氨酸的用量為0.5％以上時對鹽酸氨溴索溶解度有顯著的增溶效果。三種增溶劑在0.05％～2％濃度范圍內(nèi)對抑制鹽酸氨溴索在冷凍過程中析出結(jié)晶的作用均十分明顯。
為了確定pH值對鹽酸氨溴索溶解度的影響，以及抑制鹽酸氨溴索在冷凍過程中析出結(jié)晶的作用，本發(fā)明人按照上述篩選增溶劑的研究方法，研究了0.5％的檸檬酸在不同pH值下對鹽酸氨溴索溶解度的影響，以及抑制鹽酸氨溴索在冷凍過程中析出結(jié)晶的作用。實驗結(jié)果如表6。
表6檸檬酸在不同pH值下對鹽酸氨溴索溶解度的影響，以及抑制鹽酸氨溴索在冷凍過程中析出結(jié)晶的作用

注加入微粉化的鹽酸氨溴索的量為每5毫升加入0.25克鹽酸氨溴索。
由表6可見，在pH小于4.0時，0.5％的檸檬酸對鹽酸氨溴索增溶效果不大，通過比較5℃冷藏樣品母液和-35℃冷凍樣品母液中鹽酸氨溴索的濃度，可以發(fā)現(xiàn)對抑制鹽酸氨溴索在冷凍過程中析出結(jié)晶的作用較差。在pH＝4.0～6.0范圍內(nèi)，0.5％的檸檬酸對鹽酸氨溴索增溶效果明顯，對抑制鹽酸氨溴索在冷凍過程中析出結(jié)晶的作用也很有效。
具體實施例方式
實施例1 每瓶含鹽酸氨溴索250mg凍干制劑的制備每瓶含鹽酸氨溴索250mg的制劑的組成鹽酸氨溴索 250g木糖醇 150g無水檸檬酸 50g氫氧化鈉 20g注射用水溶解并定容至 5000ml1000瓶在注射用水中，加入木糖醇、無水檸檬酸、氫氧化鈉，攪拌，溶解。向溶液中加入微粉化的鹽酸氨溴索，加熱至70℃，使溶解，冷卻，用注射用水定容至5000ml，所得溶液的pH為5.0。用活性炭脫色，經(jīng)0.22μm的微孔膜無菌過濾，取5ml分裝于西林瓶中，冷凍干燥，最高干燥溫度可達45℃，得每瓶含鹽酸氨溴索250mg凍干產(chǎn)品。在本品中加10ml注射用水，約25秒鐘即全溶，溶液澄清，pH＝5.0。
實施例2 每瓶含鹽酸氨溴索200mg凍干制劑的制備每瓶含鹽酸氨溴索200mg的制劑的組成鹽酸氨溴索 200g甘露醇 200g磷酸二氫鈉 50g氫氧化鈉 2g注射用水溶解并定容至 5000ml1000瓶在注射用水中，加入甘露醇、無水檸檬酸、氫氧化鈉，攪拌，溶解。向溶液中加入微粉化的鹽酸氨溴索，加熱至70℃，使溶解，冷卻，用注射用水定容至5000ml，所得溶液的pH為4.5。后繼過程與實施例1相同。得每瓶含鹽酸氨溴索200mg凍干產(chǎn)品。在本品中加10ml注射用水，約20秒鐘即全溶，溶液澄清，pH ＝4.6。
實施例3 每瓶含鹽酸氨溴索200mg凍干制劑的制備每瓶含鹽酸氨溴索200mg的制劑的組成鹽酸氨溴索 200g木糖醇 150g無水檸檬酸 38g氫氧化鈉 16g注射用水溶解并定容至 5000ml1000瓶制備過程與實施例1相同。定容后的溶液pH為5.0。在本品中加10ml注射用水，約20秒鐘即全溶，溶液澄清，pH＝5.1。
實施例4 每瓶含鹽酸氨溴索200mg凍干制劑的制備每瓶含鹽酸氨溴索200mg的制劑的組成鹽酸氨溴索 200g木糖醇 150g檸檬酸鈉 45g濃鹽酸 20ml注射用水溶解并定容至 5000ml1000瓶在注射用水中，加入木糖醇、檸檬酸鈉、濃鹽酸，攪拌，溶解。向溶液中加入微粉化的鹽酸氨溴索，加熱至70℃，使溶解，冷卻，用注射用水定容至5000ml，所得溶液的pH為5.0。后繼過程與實施例1相同。得每瓶含鹽酸氨溴索200mg凍干產(chǎn)品。在本品中加10ml注射用水，約20秒鐘即全溶，溶液澄清。
實施例5 每瓶含鹽酸氨溴索200mg凍干制劑的制備每瓶含鹽酸氨溴索200mg的制劑的組成鹽酸氨溴索 200g山梨醇 200g無水檸檬酸 20g磷酸二氫鈉 10g氫氧化鈉 10g注射用水溶解并定容至 5000ml1000瓶在注射用水中，加入山梨醇、無水檸檬酸、磷酸二氫鈉、氫氧化鈉，攪拌，溶解。向溶液中加入微粉化的鹽酸氨溴索，加熱至70℃，使溶解，冷卻，用注射用水定容至5000ml，所得溶液的pH為5.5。后繼過程與實施例1相同。得每瓶含鹽酸氨溴索200mg凍干產(chǎn)品。在本品中加10ml注射用水，約20秒鐘即全溶，溶液澄清，pH＝5.5。
實施例6 每瓶含鹽酸氨溴索150mg凍干制劑的制備每瓶含鹽酸氨溴索150mg的制劑的組成鹽酸氨溴索 200g葡萄糖 150g磷酸二氫鉀 20g氫氧化鉀 2.5g注射用水溶解并定容至 5000ml1000瓶在注射用水中，加入葡萄糖、磷酸二氫鉀、氫氧化鉀，攪拌，溶解。向溶液中加入微粉化的鹽酸氨溴索，加熱至70℃，使溶解，冷卻，用注射用水定容至5000ml，所得溶液的pH為6.0。后繼過程與實施例1相同。得每瓶含鹽酸氨溴索150mg凍干產(chǎn)品。在本品中加10ml注射用水，約25秒鐘即全溶，溶液澄清，pH＝6.0。
實施例7 每瓶含鹽酸氨溴索150mg凍干制劑的制備每瓶含鹽酸氨溴索150mg的制劑的組成鹽酸氨溴索 150g甘露醇 100g天冬氨酸 20g氫氧化鈉 1.5g注射用水溶解并定容至 5000ml1000瓶在注射用水中，加入甘露醇、天冬氨酸、氫氧化鈉，攪拌，溶解。向溶液中加入微粉化的鹽酸氨溴索，加熱至70℃，使溶解，冷卻，用注射用水定容至5000ml，所得溶液的pH為5.1。后繼過程與實施例1相同。得每瓶含鹽酸氨溴索150mg凍干產(chǎn)品。在本品中加10ml注射用水，約25秒鐘即全溶，溶液澄清，pH＝5.0。
實施例8 每瓶含鹽酸氨溴索150mg凍干制劑的制備每瓶含鹽酸氨溴索150mg的制劑的組成
鹽酸氨溴索 75g甘露醇 375g無水檸檬酸 10g氫氧化鈉4.2g注射用水溶解并定容至5000ml500瓶制備過程與實施例1相同。定容后的溶液pH為5.0，分裝10ml溶液冷凍干燥，得每瓶含鹽酸氨溴索150mg凍干產(chǎn)品。在本品中加10ml注射用水，約15秒鐘即全溶，溶液澄清，pH＝5.0。
實施例9 每瓶含鹽酸氨溴索500mg凍干制劑的制備按照實施例1制得無菌溶液，取10ml分裝到西林瓶中，冷凍干燥，最高干燥溫度可達45℃，得每瓶含鹽酸氨溴索500mg凍干產(chǎn)品。在本品中加20ml注射用水，約30秒鐘即全溶，溶液澄清。
實施例10 每瓶含鹽酸氨溴索400mg凍干制劑的制備按照實施例2制得無菌溶液，取10ml分裝到西林瓶中，冷凍干燥，最高干燥溫度可達45℃，得每瓶含鹽酸氨溴索400mg凍干產(chǎn)品。在本品中20ml注射用水，約30秒鐘即全溶，溶液澄清。
實施例11 每瓶含鹽酸氨溴索300mg凍干制劑的制備按照實施例7制得無菌溶液，取10ml分裝到西林瓶中，冷凍干燥，最高干燥溫度可達45℃，得每瓶含鹽酸氨溴索300mg凍干產(chǎn)品。在本品中加20ml注射用水，約25秒鐘即全溶，溶液澄清。
實施例12 每瓶含鹽酸氨溴索200mg凍干制劑的制備每瓶含鹽酸氨溴索200mg的制劑的組成
鹽酸氨溴索 200g木糖醇 150g無水檸檬酸 50g氫氧化鈉12g注射用水溶解并定容至5000ml1000瓶在注射用水中，加入木糖醇、無水檸檬酸、氫氧化鈉，攪拌，溶解。向溶液中加入微粉化的鹽酸氨溴索，加熱至70℃，使溶解，冷卻，用注射用水定容至5000ml，所得溶液的pH為4.0。后繼過程與實施例1相同。得每瓶含鹽酸氨溴索200mg凍干產(chǎn)品。在本品中加10ml注射用水，約50秒鐘即全溶，溶液澄清，pH＝4.0。
實施例13 每瓶含鹽酸氨溴索200mg凍干制劑的制備每瓶含鹽酸氨溴索200mg的制劑的組成鹽酸氨溴索 200g木糖醇 150g磷酸二氫鈉 25g氫氧化鈉 2g注射用水溶解并定容至 5000ml1000瓶在注射用水中，加入木糖醇、磷酸二氫鈉、氫氧化鈉，攪拌，溶解。向溶液中加入微粉化的鹽酸氨溴索，加熱至70℃，使溶解，冷卻，用注射用水定容至5000ml，所得溶液的pH為5.5。后繼過程與實施例1相同。得每瓶含鹽酸氨溴索200mg凍干產(chǎn)品。在本品中加10ml注射用水，約60秒鐘即全溶，溶液澄清，pH＝5.5。
實施例14-16 每瓶含鹽酸氨溴索200mg凍干制劑的制備按實施例2的制劑的組成和方法制備凍干產(chǎn)品，但將制劑中的甘露醇分別以乳糖、麥芽糖、果糖替代，用量不變，制得含鹽酸氨溴索200mg凍干制劑。其凍干產(chǎn)品的外觀均飽滿，加10ml注射用水，約25秒鐘即全溶，溶液澄清。
實施例17 每瓶含鹽酸氨溴索200mg的凍干制劑的制備按實施例2的制劑的組成和方法制備凍干產(chǎn)品，但將制劑中的甘露醇200g替代成氯化鈉50g，其它不變，制得含鹽酸氨溴索200mg凍干制劑。其凍干產(chǎn)品加10ml注射用水，約20秒鐘即全溶，溶液澄清。
權(quán)利要求
1.一種凍干制劑，所述凍干制劑包含鹽酸氨溴索、助溶劑、pH調(diào)節(jié)劑和賦形劑。
2.權(quán)利要求1的凍干制劑，其中所述助溶劑選自檸檬酸、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、磷酸、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸鈉、磷酸鉀和天冬氨酸。
3.權(quán)利要求2的凍干制劑，其中所述助溶劑的量為對于檸檬酸、檸檬酸鈉和檸檬酸鉀，其用量按無水檸檬酸計為鹽酸氨溴索重量的5～100％；對于磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸鈉和磷酸鉀，其用量按磷酸計為鹽酸氨溴索重量的3～50％；對于天冬氨酸，其用量按天冬氨酸計為鹽酸氨溴索重量的3～50％。
4.權(quán)利要求1或2的凍干制劑，其中所述pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀或鹽酸。
5.權(quán)利要求1的凍干制劑，其中在加入相當(dāng)于凍干制劑體積2倍體積的水溶解后所得溶液的pH為4.0～6.0。
6.權(quán)利要求1的凍干制劑，其中所述賦形劑選自木糖醇、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、果糖、麥芽糖和氯化鈉。
7.權(quán)利要求6的凍干制劑，其中所述賦形劑的用量小于鹽酸氨溴索重量的5倍。
8.權(quán)利要求1的凍干制劑，其中單位劑量的凍干制劑中鹽酸氨溴索的含量最高達500mg。
9.一種制備鹽酸氨溴索凍干制劑的方法，所述方法包括在注射用水中，加入助溶劑、PH調(diào)節(jié)劑和任選賦形劑，攪拌使其全溶，然后加入微粉化的鹽酸氨溴索，加熱使鹽酸氨溴索溶解，冷卻，得澄清溶液，凍干，得到鹽酸氨溴索凍干制劑。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述注射用水的量為鹽酸氨溴索重量的15～65倍。
11.權(quán)利要求9的方法，其中在凍干之前，溶液的鹽酸氨溴索濃度為15毫克/毫升～64毫克/毫升。
12.權(quán)利要求9的方法，其中在凍干之前，溶液的pH為4.0～6.0。
13.權(quán)利要求1-8任一項的凍干制劑在制備用于治療可通過增加肺表面活性物質(zhì)生成、抑制超氧化物和過氧化物生成而得到治療的疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明提供了高劑量鹽酸氨溴索凍干制劑及制備方法。本發(fā)明的凍干制劑每瓶含鹽酸氨溴索最高為500mg；加入注射用水后約30秒即能全溶，溶液澄清。
文檔編號A61K9/19GK1954808SQ20051011851
公開日2007年5月2日 申請日期2005年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月27日
發(fā)明者葛紀(jì)龍, 屠永銳, 葛旭東, 劉建安, 房燕冬, 莊蘇靜 申請人:常州市第四制藥廠有限公司