專利名稱：：抗生素制劑、單位劑量、試劑盒以及方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本申請(qǐng)根據(jù)35U.S.C.§119(e)要求2005年9月29日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第60/722，564號(hào)的優(yōu)先權(quán)，這里通過引用將其全部?jī)?nèi)容并入本文。本發(fā)明涉及抗感染藥，例如抗生素制劑、單位劑量、試劑盒和方法，特別是氨基糖苷制劑、單位劑量、試劑盒和方法。
背景技術(shù)：
：對(duì)患者有效治療性治療的需求已導(dǎo)致多種藥物制劑遞送技術(shù)的開發(fā)。一種傳統(tǒng)技術(shù)包括口服遞送丸劑、膠嚢劑、酏劑等形式的藥物制劑。但是，口服遞送在有些情況下可能是不理想的。例如，許多藥物制劑在身體能夠有效地吸收它們之前在消化道內(nèi)可被降解?？晌胨幬镞f送，即患者通過口或鼻吸入煙霧化的藥物制劑以便將該制劑遞送至患者的呼吸道，也可能是有效的和/或理想的。在一種吸入技術(shù)中，煙霧化的藥物制劑對(duì)于部分呼吸道例如肺提供了局部治療性治療和/或預(yù)防，以治療呼吸道疾病例如哮喘和肺氣腫和/或以治療局部肺部感染，例如真菌感染和嚢性纖維化。在另一種吸入技術(shù)中，藥物制劑被深入地遞送至患者的肺部?jī)?nèi)，在這里，它可被吸收至血流用于全身性遞送從而使得該制劑遍布身體。存在許多類型的煙霧化裝置，包括含有儲(chǔ)藏其中的藥物制劑或帶有推進(jìn)劑的裝置、煙霧化粉末的裝置、使用壓縮氣體或其它機(jī)理以煙霧化液體藥物制劑的裝置，以及類似的裝置。一種已知的煙霧化裝置通常被稱作霧化器。霧化器賦予液體藥物制劑能量以煙霧化該液體，并且允許遞送至患者的肺部系統(tǒng)例如肺。霧化器包括液體遞送系統(tǒng)，例如具有包含液體藥物制劑的儲(chǔ)庫(kù)的容器。液體藥物制劑通常包括在溶液中或者懸浮于液體介質(zhì)內(nèi)的活性劑。在一種類型的霧化器(通常稱作噴射霧化器)中，壓縮氣體被壓迫通過容器中的孔。壓縮氣體迫使待抽取的液體通過噴嘴，并且被抽取的液體與流動(dòng)的氣體混合形成氣溶膠液滴。然后，將液滴云團(tuán)施用于患者呼吸道。在另一種類型的霧化器(通常稱作振動(dòng)篩網(wǎng)霧化器)中，能量如機(jī)械能振動(dòng)篩網(wǎng)。篩網(wǎng)的這種振動(dòng)煙霧化了液體藥物制劑，從而產(chǎn)生施用于患者肺部的氣溶膠云團(tuán)。在另外一種類型的霧化器中，產(chǎn)生超聲波以直接振動(dòng)并且煙霧化藥物制劑。霧化器通常用于遞送(l)煙霧化的藥物制劑至住院或臥床的患者；(2)大劑量的煙霧化的活性劑；和/或(3)煙霧化的藥物制劑至兒童或者不能接受干粉或基于推進(jìn)劑的藥物制劑的其他患者。霧化器用于遞送煙霧化的藥物制劑至借助于呼吸機(jī)呼吸的患者呼吸道。但是，存在與煙霧化的藥物制劑引入呼吸機(jī)管路相關(guān)的問題。例如，通過將煙霧化的藥物制劑引入呼吸機(jī)的吸氣管，會(huì)在引入點(diǎn)與患者肺部之間存在顯著的滯留體積。因此，需要大量的煙霧化的藥物制劑并且很多制劑會(huì)損失至呼氣管。當(dāng)霧化器與具有連續(xù)偏流的呼吸機(jī)聯(lián)合使用時(shí)，這種問題加劇。此外，在呼吸機(jī)管中的大量滯留體積可一定程度上稀釋煙霧化的藥物制劑，因而在該情況中遞送給患者的量難以一貫地重現(xiàn)。美國(guó)已公布的申請(qǐng)第2004/0011358、2004/0035490和2004/0035413號(hào)公開了用于乾向支氣管內(nèi)治療的方法、裝置以及制劑，這里通過引用將它們的全部?jī)?nèi)容并入本文。煙霧化的抗生素被輸送至呼吸機(jī)管路內(nèi)。氣溶膠發(fā)生器，例如霧化器，可置于Y型管的下部，例如，Y的遠(yuǎn)端，以接近患者氣道和/或氣管導(dǎo)管。美國(guó)專利第5，508，269和6，890，907號(hào)公開了用于霧化的氨基糖苷溶液，這里通過引用將它們的全部?jī)?nèi)容并入本文。，269號(hào)專利披露了，如果溶液接近妥布霉素溶解度——160mg/ral，預(yù)計(jì)在儲(chǔ)存中沉淀。，269號(hào)專利還披露了，比臨床上所需更高濃度的妥布霉素在經(jīng)濟(jì)上是不利的。，269號(hào)專利進(jìn)一步披露了，更高濃度的溶液會(huì)增加溶液的重量克分子滲透濃度(osmolality)，因此應(yīng)用噴射和超聲霧化器來降低制劑的排出量。，269號(hào)專利披露了，選擇在更小總體積中的更高濃度的溶液也是不利的。，269號(hào)專利進(jìn)一步披露了，大多數(shù)霧化器都有1ml的死腔體積，即最后1ml的溶液會(huì)被浪費(fèi)，因?yàn)殪F化器無法實(shí)現(xiàn)。因此，當(dāng)舉例時(shí)，2ml溶液會(huì)有50%的浪費(fèi)，5ml溶液(霧化器的容量)只有20%浪費(fèi)。此外，，269號(hào)專利披露了，由于藥物沒有充分煙霧化成小粒子，大粒子或作為溶液的藥物沉積于上呼吸道并且誘發(fā)咳嗽，還可引起支氣管痙攣。根據(jù)，269號(hào)專利，大的氣溶膠粒子還限制了藥物的遞送。盡管如此，仍然存在對(duì)于改進(jìn)的抗生素制劑例如用于霧化的抗生素制劑的需求。還存在對(duì)抗生素制劑改進(jìn)的單位劑量和試劑盒的需求。因此，還存在對(duì)制造和/或使用這種抗生素制劑的改進(jìn)的方法的需求。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案滿足了這些需求中的一種或多種。因此，本發(fā)明提供了抗生素制劑，例如用于霧化的抗生素制劑。本發(fā)明還提供了抗生素制劑的單位劑量和試劑盒。本發(fā)明進(jìn)一步提供了制造和/或使用這種抗生素制劑的方法。本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點(diǎn)將列于本發(fā)明隨后的描述中，并且根據(jù)描述，所述其他特征和優(yōu)點(diǎn)在某種程度上是顯而易見的或者可通過本發(fā)明的實(shí)施而掌握。通過裝置和方法，特別是成文的說明書及其權(quán)利要求書中所指出的裝置和方法，可以實(shí)現(xiàn)且獲得本發(fā)明。一方面，一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案涉及含水組合物，所述含水組合物包括以治療有效的(包括預(yù)防有效的)量存在的抗生素或其鹽。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，該治療有效的量是基于對(duì)肺部系統(tǒng)的煙霧化給藥。一方面，一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案涉及含水組合物，所述含水組合物包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽，存在的量范圍為約90mg/ml至約300mg/ml。另一方面，一種含水組合物，其包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽，以及任選的支氣管擴(kuò)張劑。另一方面，一種含水組合物，其包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽，存在的濃度范圍為該抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽在25。C和1.O個(gè)大氣壓下的水溶性限度的約O.6至約0.9。另一方面，一種單位劑量，其包括容器和含水組合物，所述含水組合物包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽，存在的濃度范圍為約IOOmg/ml至約200mg/ml。另外一個(gè)方面，一種試劑盒，其包括含有第一水溶液的第一容器；和含有第二水溶液的第二容器，所述第一水溶液包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽，所述第二水溶液包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽。第一水溶液的濃度或量或兩者不同于第二水溶液的濃度或量或兩者。另一個(gè)方面，一種試劑盒，其包括含有第一水溶液的笫一容器；和含有笫二水溶液的第二容器，所述第一水溶液包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽，所述第二水溶液包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽。另一方面，一種單位劑量，其包括容器和含有抗生素或其鹽的粉末，其中該粉末存在的量范圍為約550mg至約900mg。另一方面，一種單位劑量，其包括容器和含有抗生素或其鹽的粉末，其中該粉末存在的量范圍為約150mg至約450mg。另一個(gè)方面，一種試劑盒，其包括含有第一組合物的第一容器；和含有笫二組合物的第二容器，所述第一組合物包括抗革蘭氏陽性菌或抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽，所述第二組合物包括水。該第一組合物和/或第二組合物包括重量克分子滲透濃度調(diào)節(jié)劑。另一方面，一種試劑盒，其包括含有粉末的第一容器，該粉末包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽；和含有粉末的第二容器，所迷粉末包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽。第一容器中抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽的濃度或量或兩者不同于第二容器中抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽的濃度或量或兩者。另一方面，一種試劑盒，其包括含有溶液的第一容器，所述溶液包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽；和含有粉末的第二容器，該粉末包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽。另一個(gè)方面，一種對(duì)需要其的患者施用抗生素制劑的方法，其包括煙霧化所述抗生素制劑以對(duì)所述患者的肺部施用所述抗生素制劑?？股刂苿┚哂械目股鼗蚱潲}的濃度范圍為約90mg/ml至約300mg/ml。另一方面，一種對(duì)需要其的患者施用抗生素制劑的方法，其包括將導(dǎo)管插入患者的氣管中。該方法還包括煙霧化抗生素制劑以對(duì)所述患者的肺部施用所述抗生素制劑。該抗生素制劑基本上是由抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽以及水組成。另一個(gè)方面，一種對(duì)需要其的患者施用抗生素制劑的方法，其包括煙霧化抗生素制劑以對(duì)所述患者的肺部施用所述抗生素制劑。所述抗生素制劑包括抗生素或其鹽，濃度范圍為該抗生素或其鹽在25'C和1.O個(gè)大氣壓下的水溶性限度的約O.7至約0.9。另一個(gè)方面，一種對(duì)需要其的患者施用抗生素制劑的方法，其包括將抗生素或其鹽溶于溶劑中以形成抗生素制劑，其中所述的抗生素或其鹽存在的濃度范圍為該抗生素或其鹽在25X:和1.Q個(gè)大氣壓下的水溶性限度的約O.6至約0.9。所述的方法還包括煙霧化所述抗生素制劑以對(duì)所述患者的肺部施用所述抗生素制劑。另一個(gè)方面，一種對(duì)需要其的患者施用抗生素制劑的方法，其包括將抗生素或其鹽溶于溶劑中以形成抗生素制劑。所述的方法還包括煙霧化所述抗生素制劑以對(duì)所述患者的肺部施用所述抗生素制劑，其中所述的煙霧化是在溶解約16小時(shí)內(nèi)進(jìn)行的。另一方面，一種方法，其包括形成含有抗生素或其鹽的粉末。該方法包括將抗生素或其鹽溶于溶劑中以形成具有的濃度范圍為約60mg/ml至約120mg/ml的溶液。該方法還包括凍干所述溶液以形成所述粉末。另一個(gè)方面，一種方法，其包括形成含有抗生素或其鹽的粉末。該方法包括將抗生素或其鹽溶于溶劑中以形成具有的體積范圍為約4.5ml至約5.5ml的溶液。該方法還包括凍干所述溶液以形成干燥粉末。另一個(gè)方面，任何包括形成粉末的方法，還可包括復(fù)溶(reconstituting)粉末以形成液體的方法。類似地，任何包括形成含有抗生素液體(例如溶液)的方法，還可包括除去液體以得到粉末的方法。另一個(gè)方面，將任何的前述特征、不同方面或?qū)嵤┓桨钢械娜我鈨煞N或多種進(jìn)行組合。除非另有說明，所提及的化合物或組份包括了該化合物或組份本身，以及與其他化合物或組份的組合，例如化合物的混合物。如這里所用的，單數(shù)形式的"一"("a")、"一"("an")和"該"("the")包括復(fù)數(shù)的涵義，除非上下文另有明確地規(guī)定。這里提及的"一個(gè)實(shí)施方案"、"一種類型"或"一個(gè)方面"應(yīng)當(dāng)包括一個(gè)或多個(gè)這樣的實(shí)施方案、類型或方面，除非上下文明確指明。"質(zhì)量中位數(shù)直徑"或"MMD"是平均粒度的度量，因?yàn)楸景l(fā)明的粉末通常是多分散的(即，由一系列的粒度組成)。這里所報(bào)道的MMD值是由離心沉降法測(cè)定的，盡管可以使用任意數(shù)量的常用技術(shù)來測(cè)量平均粒度。"質(zhì)量中位數(shù)氣動(dòng)直徑"或"固AD"是被分散粒子的氣動(dòng)粒度的度量。使用氣動(dòng)直徑來對(duì)煙霧化粉末的沉降行為方面進(jìn)行描述，并且所述氣動(dòng)直徑是單位密度球體的直徑，該單位密度球體作為粒子通常在空氣中具有相同的沉降速率。氣動(dòng)直徑包括了粒子形狀、密度以及粒子的物理大小。如這里所用的，MMAD是指由多段沖擊(cascadeimpaction)測(cè)定的、煙霧化粉末氣動(dòng)粒度分布的中點(diǎn)或中位數(shù)?？垢锾m氏陰性菌和抗革蘭氏陰性菌的抗生素可互換地使用來表示具有抗革蘭氏陰性菌功效的抗生素活性劑(以及含有這種活性劑的制劑)。同樣地，抗革蘭氏陽性菌和抗革蘭氏陽性菌的抗生素可互換地使用來表示具有抗革蘭氏陽性菌功效的抗生素活性劑(以及含有這種活性劑的制劑)。此外，"抗生素，，包括抗感染藥，例如抗病毒藥和抗真菌藥，以及抗生素藥，除非上下文另有指示。"藥物制劑"和"組合物"有時(shí)可互換地使用來表示含有抗生素的制劑?？傊?，在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，含水組合物包括抗革蘭氏陰性菌和/或抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽，存在的量范圍為約ioomg/ml至約200mg/ml。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，含水組合物包括抗生素或其鹽，以及支氣管擴(kuò)張劑。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，含水組合物包括抗生素或其鹽，存在的濃度范圍為該抗生素或其鹽在25X:和LQ個(gè)大氣壓下的水溶性限度的約O.6至約0.9。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，單位劑量包括容器和含水組合物，所述含水組合物包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽，濃度范圍為約IOOmg/ml至約200mg/ml。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，試劑盒包括含有第一水溶液的第一容器；和含有第二水溶液的第二容器，所述第一水溶液包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽，所述第二水溶液包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽。第一水溶液的濃度或量或兩者不同于第二水溶液的濃度或量或兩者。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，試劑盒包括含有第一水溶液的第一容器；和含有第二水溶液的第二容器，所述第一水溶液包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽，所述第二水溶液包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，單位劑量包括容器和含有抗生素或其頁鹽的粉末，其中該粉末存在的量范圍為約550mg至約900mg。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，單位劑量包括容器和含有抗生素或其鹽的粉末，其中該粉末存在的量范圍為約150mg至約450mg。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，試劑盒包括含有第一組合物的第一容器；和含有笫二組合物的第二容器，所述第一組合物包括抗革蘭氏陽性菌或抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽，所述第二組合物包括水。該第一組合物和/或第二組合物包括重量克分子滲透濃度調(diào)節(jié)劑。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，試劑盒包括含有粉末的第一容器，該粉末包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽；和含有粉末的第二容器，所述粉末包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽。第一容器中抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽的濃度或量或兩者不同于第二容器中抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽的濃度或量或兩者。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，試劑盒包括含有溶液的第一容器，所述溶液包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽；和含有粉末的第二容器，該粉末包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)需要其的患者施用抗生素制劑的方法包括煙霧化抗生素制劑以對(duì)所述患者的肺部系統(tǒng)施用所述抗生素制劑。所述抗生素制劑具有的抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽的濃度范圍為約IOOmg/ml至約200mg/ml。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)需要其的患者施用抗生素制劑的方法包括將導(dǎo)管插入患者的氣管中。該方法還包括煙霧化抗生素制劑以對(duì)所述患者的肺部系統(tǒng)施用所述抗生素制劑。該抗生素制劑基本上是由抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽以及水組成。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)需要其的患者施用抗生素制劑的方法包括煙霧化抗生素制劑以對(duì)所述患者的肺部系統(tǒng)施用所述抗生素制劑。所述抗生素制劑包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽，濃度范圍為該抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽在25'C和1.O個(gè)大氣壓下的水溶性限度的約O.7至約0.9。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)需要其的患者施用抗生素制劑的方法包括使用振動(dòng)篩網(wǎng)霧化器來煙霧化抗生素制劑，和通過氣管導(dǎo)管對(duì)所述患者的肺部系統(tǒng)施用所述抗生素制劑，其中該霧化器定位于氣管導(dǎo)管的近鄰處。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)需要其的患者施用抗生素制劑的方法包括將抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽溶于溶劑中以形成抗生素制劑，其中所述的抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽存在的濃度范圍為該抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽在25。C和1.O個(gè)大氣壓下的水溶性限度的約O.6至約0.9。所述的方法還包括煙霧化所述抗生素制劑以對(duì)所述患者的肺部系統(tǒng)施用所述抗生素制劑。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)需要其的患者施用抗生素制劑的方法包括將抗生素或其鹽溶于溶劑中以形成抗生素制劑。所述的方法還包括煙霧化所述抗生素制劑以對(duì)所述患者的肺部系統(tǒng)施用所述抗生素制劑，其中所述的煙霧化是在溶解約16小時(shí)內(nèi)進(jìn)行的。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，方法包括形成含有抗生素或其鹽的粉末。該方法包括將抗生素或其鹽溶于溶劑中以形成具有的濃度范圍為約60mg/ml至約120mg/ml的溶液。該方法還包括凍干所述溶液以形成所述粉末。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，方法包括形成含有抗生素或其鹽的粉末。該方法包括將抗生素或其鹽溶于溶劑中以形成具有的體積范圍為約4.5ml至約5.5ml的溶液。該方法還包括凍干所述溶液以形成干燥粉末。因此，在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括濃的抗生素制劑。該抗生素制劑可包括抗生素或其鹽的含水組合物，所述抗生素或其鹽存在的濃度范圍為該抗生素或其鹽在25。C和1.O個(gè)大氣壓下的水溶性限度的約O.6至約0.9，例如約O.7至約0.8。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，抗生素的濃度根據(jù)效價(jià)修正，范圍為約40mg/ml至約200mg/ml，例如約60mg/ml至約14Qmg/ral，或約80mg/ml至約120mg/ml。例如，對(duì)于抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽的情況，根據(jù)效價(jià)修正的濃度范圍為約40mg/ml至約200mg/ml，例如約90mg/ml至約200mg/ml,約IIOmg/ml至約150mg/ml，或約120mg/ml至約140mg/ral。作為另一個(gè)實(shí)例，對(duì)于抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽的情況，根據(jù)效價(jià)修正的濃度范圍為約60mg/inl至約14()ing/ml，例如約80mg/ral至約120mg/ml。含水組合物一般具有與生理給藥例如肺部給藥相容的pH。例如，含水組合物可具有的pH范圍為約3至約7，例如約4至約6。此外，含水組合物一般具有與生理給藥例如肺部給藥相容的重量克分子滲透濃度。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，含水組合物可具有的重量克分子滲透濃度范圍為約90mOsmol/kg至約500mOsmol/kg，例如120mOsmol/kg至約500mOsmol/kg，或約150mOsmol/kg至約300mOsmol/kg。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，含水組合物是穩(wěn)定的。例如，在某些情況下，當(dāng)該含水組合物在25。C儲(chǔ)存了1年或甚至2年時(shí)，在該含水組合物中沒有沉淀物形成?？股鼗蚱潲}的效價(jià)范圍可以是約500)ug/mg至約1100pg/fflg。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽例如慶大霉素的效價(jià)范圍一般是約500lag/mg至約1100ng/mg，例如約600pg/rag至約IOOOlag/mg，或約70Q(ag/mg至約80Gjig/mg。抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽例如萬古霉素的效價(jià)范圍一般是約900ng/mg至約1100Hg/mg，例如約950ng/mg至約1050jag/mg?？股鼗蚱潲}的色鐠純度水平一般大于約80%,例如大于約85%，大于約90%，或大于約95%。在這方面，主要的雜質(zhì)通常不超過約10%,例如不超過約5%或不超過約2%。例如，重金屬的量通常小于約O.005wt%，諸如小于約O.004wt%,小于約Q.003wt%,小于約O.002wt%,或小于約O.001wt%。對(duì)于慶大霉素的情況，組合物通常具有的慶大霉素C的含量范圍基于慶大霉素的總量為約25°/至約50%，例如約30%至約55%，約35%至約50%，或約40%至約45%。組合物通常具有的慶大霉素Ch的含量范圍基于慶大霉素的總量為約10%至約35%，例如約15%至約30%，約20%至約25%。組合物通常具有的慶大霉素C2和Ch的含量范圍基于慶大霉素的總量為約25wty。至約55wt%，例如約30%至約50%，約30%至約45%,或約35%至約40%。在本發(fā)明包括阿米卡星的實(shí)施方案中，組合物通常具有的阿米卡星的含量范圍基于阿米卡星的總量為約25%至約50%，例如約30%至約55%,約35%至約50%，或約40%至約45%。幾乎可使用任意的抗革蘭氏陰性菌、抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其組合。此外，抗生素可包括具有廣譜效能、或混合語效能的那些?？拐婢鷦?，例如多烯物質(zhì)，特別是兩性霉素B，也適于這里使用。抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽的實(shí)例包括，但不限于氨基糖苷或其鹽。氨基糖苷或其鹽的實(shí)例包括慶大霉素、阿米卡星、卡那霉素、鏈霉素、新霉素、奈替米星、草履蟲素、妥布霉素、它們的鹽，及其組合。例如，硫酸慶大霉素是由絳紅色小單孢菌OJ/2'co邁o/oy/70"/wr/i/rea)生長(zhǎng)而產(chǎn)生的抗生素物質(zhì)的硫酸鹽，或者這種鹽的混合物。硫酸慶大霉素(USP)可從中國(guó)福州的福建福抗藥業(yè)股份有限公司(FujianFukangPharmaceuticalCo.，LTD)獲得。阿米卡星通常以硫酸鹽供貨，并且可從例如百時(shí)美施貴寶(Bristol-MyersSquibb)獲得。阿米卡星可包括相關(guān)物質(zhì)例如卡那霉素?？垢锾m氏陽性菌的抗生素或其鹽的實(shí)例包括，但不限于大環(huán)內(nèi)酯或其鹽。大環(huán)內(nèi)酯或其鹽的實(shí)例包括，但不限于萬古霉素、紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、它們的鹽，及其組合。例如，鹽酸萬古霉素是萬古霉素的鹽酸鹽，是一種由東方擬無枝酸菌(」邁/co7Wo;^"or/e/^a/Zs)—之前稱作東方鏈霉菌(5Yr一o歷7ces。r/e邊7/s)的某種菌林產(chǎn)生的抗生素。鹽酸萬古霉素是相關(guān)物質(zhì)的混合物，主要是由萬古霉素B的單鹽酸鹽組成。類似于所有的糖肽抗生素，鹽酸萬古霉素包括核心的七肽。鹽酸萬古霉素(USP)可從丹麥哥本哈根的Alpharma獲得。在一些實(shí)施方案中，組合物包括抗生素和一種或多種其他的活性劑。這里所述的其他活性劑包括提供一些藥理作用的(通常為有益的)試劑、藥物或化合物。這包括食品、食品添加劑、營(yíng)養(yǎng)劑、藥物、疫苗、維生素及其他有益的試劑。如這里所用的，該術(shù)語進(jìn)一步包括在患者中產(chǎn)生局部或系統(tǒng)作用的任意生理學(xué)上或藥理學(xué)上的活性物質(zhì)。引入這里所述的藥物制劑中的活性劑可以是無機(jī)的或有機(jī)的化合物，其包括但不限于作用于下列的藥物外周神經(jīng)、腎上腺素能受體、膽石威能受體、骨骼肌、心血管系統(tǒng)、平滑肌、血液循環(huán)系統(tǒng)、synoptic部位(synopticsites)、神經(jīng)效應(yīng)器連接部位、內(nèi)分泌和激素系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、自體活性物質(zhì)系統(tǒng)、消化和排泄系統(tǒng)、組胺系統(tǒng)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。其他活性劑的實(shí)例包括，但不限于抗炎劑、支氣管擴(kuò)張劑及其組合。支氣管擴(kuò)張劑.的實(shí)例包括，但不限于P-激動(dòng)劑、抗毒蕈堿劑、類固醇及其組合。例如，該類固醇可包括沙丁胺醇，例如石克酸沙丁胺醇?；钚詣┛砂?，例如，催眠劑和鎮(zhèn)靜劑、精神興奮劑、安定劑、呼吸系統(tǒng)藥物、抗驚厥劑、肌松劑、抗帕金森劑(多巴胺拮抗劑(antagnonists))、鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、抗焦慮藥物(抗焦慮劑)、食欲抑制劑、抗偏頭痛劑、肌肉收縮劑、其他的抗感染藥(抗病毒藥、抗真菌藥、疫苗)、抗關(guān)節(jié)炎藥、抗痗藥、止吐藥、抗癲癇藥(anepileptics)、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、抗癌劑、抗血栓劑、抗高血壓藥、心血管藥物、抗心律失常藥、抗氧化劑(antioxicants)、抗哮喘藥、激素藥包括避孕藥、擬交感神經(jīng)藥、利尿藥、調(diào)血脂藥、抗雄性激素劑、抗寄生蟲藥、抗凝血藥、腫瘤藥、抗腫瘤藥、降血糖藥、營(yíng)養(yǎng)劑和補(bǔ)充劑、生長(zhǎng)補(bǔ)充劑、抗腸炎藥、疫苗、抗體、診斷劑以及造影劑。該活性劑，當(dāng)通過吸入給藥時(shí)，可局部地或系統(tǒng)地發(fā)揮作用。活性劑可分入大量結(jié)構(gòu)類別中的其中一種，包括但不限于小分子、肽、多肽、蛋白質(zhì)、多糖、類固醇、能引起生理作用的蛋白質(zhì)、核苷酸、寡核苷酸、聚核苷酸、脂肪、電解質(zhì)等。適于本發(fā)明中使用的活性劑實(shí)例包括，但不限于以下的一種或多種降鈣素、兩性霉素B、促紅細(xì)胞生成素(EP0)、因子VIII、因子IX、ceredase、伊米苷酶(cerezyme)、環(huán)孢菌素、粒細(xì)胞集落刺激因子(GCSF)、血小板生成素(TP0)、a-l蛋白酶抑制劑、依降鈣素、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GMCSF)、生長(zhǎng)激素、人生長(zhǎng)激素(HGH)、生長(zhǎng)激素釋放激素(GHRH)、肝素、低分子量肝素(LMWH)、干擾素oc、干擾素P、干擾素y、白介素-l受體、白介素-2、白介素-l受體拮抗劑、白介素-3、白介素-4、白介素-6、黃體生成素釋放激素(LHRH)、因子IX、胰島素、胰島素原、胰島素類似物(例如美國(guó)專利第5，922，675號(hào)中所描述的單乙?；葝u素，這里通過引用將其全部?jī)?nèi)容并入本文)、糊精、C-肽、促生長(zhǎng)激素抑制素、促生長(zhǎng)激素抑制素類似物包括奧曲肽、血管加壓素、促卵泡激素(FSH)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)、胰島素調(diào)理素(insulintropin)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、組織生長(zhǎng)因子、角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子(KGF)、膠質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子(GGF)、腫瘤壞死因子(TNF)、內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、甲狀旁腺激素(PTH)、胰高血糖素樣肽胸腺素ocl、nb/IIIa抑制劑、a-l抗胰蛋白酶、磷酸二酯酶(PDE)化合物、VLA-4抑制劑、雙膦酸酯(bisphosponates)、呼吸道合月包病毒抗體、嚢性纖維化跨膜調(diào)節(jié)子(CFTR)基因、脫氧核糖核酸酶(deoxyreibonuclease)(Dnase)、殺菌性/滲透性增強(qiáng)蛋白(BPI)、抗-CMV抗體、13-順視黃酸、竹桃霉素、醋竹桃霉素、羅紅霉素、克拉霉素、達(dá)發(fā)新(davercin)、阿奇霉素、氟紅霉素、地紅霉素、交沙霉素、螺旋霉素、麥迪霉素、白霉素、美歐卡霉素、羅他霉素、阿奇霉素和swinolideA;氟喹諾酮類，例如環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星、阿拉曲伐沙星、莫西沙星(moxifloxicin)、諾氟沙星、依諾沙星、格帕沙星、加替沙星、洛美沙星、司帕沙星、替馬沙星、培氟沙星、氨氟沙星、氟羅沙星、妥舒沙星、普盧利沙星、伊洛沙星、帕珠沙星、克林沙星以及西他沙星，替考拉寧、雷莫拉寧(rampolanin)、麥地拉寧、粘桿菌素、達(dá)托霉素、短桿菌肽、多粘菌素E甲磺酸鹽(colistimethate)，多粘菌素類，例如多粘菌素B、巻曲霉素、桿菌肽、青霉烯；青霉素，包括青霉素酶(penicllinase)敏感的試劑如青霉素G、青霉素V，青霉素酶抗性的試劑如甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林、萘夫西林；革蘭氏陰性微生物活性的試劑如氨節(jié)西林、阿莫西林以及海他西林、西林和酞氨西林(galampicillin);抗假單月包菌青霉素如羧千西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林以及哌拉西林；頭孢菌素如頭孢泊將、頭孢丙烯、頭孢布烯(ceftbuten)、頭孢唑?qū)ⅰ㈩^孢曲松、頭孢蓬吩、頭孢匹林、頭孢氨千、頭孢拉定(cephradrine)、頭孢西丁、頭孢孟多、頭孢唑啉、頭孢噻啶、頭孢克洛、頭孢羥氨節(jié)、頭孢來星、頭孢呋辛、頭孢雷特、頭孢噻肟、頭孢曲溱、頭孢乙腈、頭孢吡肟、頭孢克肟、頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢替坦、頭孢美唑、頭孢他定、氯碳頭孢以及拉氧頭孢，單環(huán)p-內(nèi)酰胺類如氨曲南；和碳青霉烯類如亞胺培南、美羅培南，依西酸噴他脒、利多卡因、疏酸異丙喘寧、二丙酸倍氯米松(beclomethasonediprepionate)、曲安西龍乙醜胺(triamcinoloneacetamide)、布地奈德丙酉同4匕物(budesonideacetonide)、氟替卡;^、異丙托溴銨、氟尼縮松、色甘酸鈉、酒石酸麥角胺，以及可適用時(shí)，上述的類似物、激動(dòng)劑、拮抗劑、抑制劑，以及藥學(xué)上可接受的鹽形式。關(guān)于肽和蛋白質(zhì)，本發(fā)明意欲包括合成的、天然的、糖基化的、未糖基化的、PEG化的形式，及其生物學(xué)上活性的片段、衍生物和類似物。用于本發(fā)明的活性劑進(jìn)一步包括核酸，如棵露的核酸分子、栽體、相關(guān)的病毒微粒、質(zhì)粒DNA或RNA或適于細(xì)胞轉(zhuǎn)染或轉(zhuǎn)化(即適于基因治療，包括反義)的其他核酸結(jié)構(gòu)類型。此外，活性劑可包括適于用作疫苗的活力減弱的病毒或被殺滅的病毒。其他有用的藥物包括《醫(yī)師桌上手冊(cè)》(Physician'sDeskReference)(最新版)中所列出的那些，這里通過引用將其全部?jī)?nèi)容并入本文。藥物制劑中抗生素或其它活性劑的量為遞送治療上或預(yù)防上該活性劑每個(gè)單位劑量的有效量以獲得想要的結(jié)果所需的量。實(shí)際上，這會(huì)依賴于特定的試劑、它的活性、待治療病況的嚴(yán)重性、患者人群、用藥要求以及期望的治療效果而發(fā)生大的改變。組合物通常會(huì)包含約1w"/。至約99wty。范圍任意值的活性劑，例如約2wt。/。至約95wt%，或約5wt。/。至85wt。/。，而且還取決于組合物中所含添加劑的相對(duì)量。本發(fā)明的組合物特別地適用于這樣的活性劑，其遞送的劑量為O.001mg/天至100mg/天,例如劑量為O.01mg/天至75mg/天，或者劑量為O.10mg/天至50mg/天。應(yīng)當(dāng)理解的是，可將超過一種的活性劑加入這里所述的制劑，而且術(shù)語"試劑"的使用并不排除兩種或多種這種試劑的使用。一般而言，組合物不含額外的賦形劑。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，含水組合物基本上是由抗革蘭氏陰性菌的抗生素，例如阿米卡星或慶大霉素或兩者，和/或其鹽以及水組成。此外，在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，含水組合物不含防腐劑。在這方面上，含水組合物可以不含羥苯甲酸甲酯和/或不含幾苯甲酸丙酯。而且，含水組合物可以不含鹽水。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，組合物包括抗感染藥以及賦形劑。組合物可以包括藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體，該賦形劑或載體被攝入肺中而對(duì)受治療者，特別是受治療者的肺部沒有顯著毒副作用。除了活性劑，藥物制劑可任選地包括一種或多種適于肺部給藥的藥物賦形劑。這些賦形劑，當(dāng)存在時(shí)，通常存在于組合物的量足以實(shí)現(xiàn)它們預(yù)期的功能，例如穩(wěn)定性、表面改性、提高功效或組合物的遞送等。因此，當(dāng)存在時(shí)，賦形劑范圍可以是約O.01wt。/。至約95wt%，例如約O.5w"/。至約80wt%，約lwty。至約60wt%。優(yōu)選地，這種賦形劑可以部分地用于進(jìn)一步改善活性劑組合物的特性，例如通過提供更有效和可重現(xiàn)的活性劑遞送和/或便于制造。當(dāng)需要降低制劑中活性劑的濃度時(shí)，還可提供一種或多種賦形劑來用作填充劑。例如，組合物可包括一種或多種重量克分子滲透濃度調(diào)節(jié)劑，例如氯化鈉。例如，可將氯化鈉加至鹽酸萬古霉素溶液，以調(diào)節(jié)溶液的重量克分子滲透濃度。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，含水組合物基本上是由抗革蘭氏陽性菌的抗生素如鹽酸萬古霉素、重量克分子滲透濃度調(diào)節(jié)劑和水組成。用于本發(fā)明藥物制劑的藥物賦形劑和添加劑包括，但不限于氨基酸、肽、蛋白質(zhì)、非生物的聚合物、生物聚合物、碳水化物如糖，衍生化糖如糖醇、醛糖酸、酯化糖以及糖聚合物，它們可單獨(dú)地或者組合地存在。示例性蛋白質(zhì)賦形劑包括白蛋白，如人血清白蛋白(HSA)、重組人白蛋白(rHA)、明膠、酪蛋白、血紅蛋白等等。還可以在緩沖能力中發(fā)揮作用的適合的氨基酸(除本發(fā)明的雙亮氨酰-肽之外)包括丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、甜菜堿、組氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、曱硫氨酸、苯丙氨酸、天冬甜素、酪氨酸、色氨酸等等。優(yōu)選的是發(fā)揮分散劑功能的氨基酸和多肽。屬于這種類型的氨基酸包括疏水性氨基酸，如亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸、色氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、組氨酸和脯氨酸。適于用于本發(fā)明的碳水化物賦形劑包括，例如，單糖如果糖、麥芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等；二糖，例如乳糖、蔗糖、海藻糖、纖維二糖等；多糖，例如棉子糖、松三糖、麥芽糖糊精、右旋糖酐、淀粉等；和糖醇，例如甘露糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、木糖醇山梨醇(葡糖醇)、吡喃糖基山梨醇、肌醇等等。藥物制劑還可包括緩沖劑或pH調(diào)節(jié)劑，一般是從有機(jī)酸或堿制備的鹽。代表性緩沖劑包括檸檬酸、抗壞血酸、'葡萄糖酸、碳酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸或鄰苯二甲酸的有機(jī)酸鹽，Tris、鹽酸緩血酸胺或磷酸鹽緩沖劑。藥物制劑還可包括聚合的賦形劑/添加劑，例如，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素以及衍生化纖維素如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙甲纖維素，F(xiàn)icolls(—種聚合的糖)，羥乙基淀粉，葡萄糖結(jié)合物(例如，環(huán)糊精，如2-羥丙基-p-環(huán)糊精和磺丁基醚-p-環(huán)糊精)，聚乙二醇，以及果膠。藥物制劑可以進(jìn)一步包括調(diào)味劑、遮味劑、無機(jī)鹽(例如氯化鈉)、抗微生物劑(例如苯扎氯銨)、甜味劑、抗氧化劑、抗靜電劑、表面活性劑(例如聚山梨酯，如"TWEEN20"和"TWEEN80")、山梨糖醇酐酯、脂質(zhì)(例如磷脂，如卵磷脂和其他的磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺)、脂肪酸和脂肪酯、類固醇(例如膽固醇)，和螯合劑(例如EDTA、鋅和其它此類適合的陽離子)。適合用于根據(jù)本發(fā)明組合物的其j也藥物賦形劑和/或添力口劑，歹寸于"Remington:TheScience&PracticeofPharmacy"，第19版.，Williams&Williams,(1995)和《醫(yī)師桌上手冊(cè)》(Physician'sDeskReference)，第52版，MedicalEconomics,Montvale，NJ(1998)，通過引用將兩者的全部?jī)?nèi)容并入本文。對(duì)于MDI應(yīng)用，還可將藥物制劑處理以便于它具有高度穩(wěn)定性。已經(jīng)研究了幾種通過提高表面活性劑在HFA推進(jìn)劑中溶解度而改善懸浮液的穩(wěn)定性的嘗試。為此，美國(guó)專利第5,118，494號(hào)、WO91/11173和W092/00107披露了應(yīng)用HFA可溶的氟化表面活性劑來改善懸浮液的穩(wěn)定性。如在WO91/04011中，還披露了HFA推進(jìn)劑與其他全氟化共溶劑的混合物。關(guān)于穩(wěn)定化的其他嘗試包括非氟化表面活性劑的包合。在此方面，美國(guó)專利第5，492，688號(hào)公開了一些親水性表面活性劑(具有大于或等于9.6的親水/親脂平衡值)，它們?cè)贖FA中具有充分的溶解度以穩(wěn)定藥物懸浮液。另據(jù)報(bào)道，使用共溶劑如乙醇可以取得常規(guī)非氟化MDI表面活性劑(例如油酸、卵磷脂)溶解度的提高，如在美國(guó)專利第5，683，677和5，605，674號(hào)中以及在WO95/17195中所提出的。特別有用的一類MDI是使用氫氟烷(HFA)推進(jìn)劑的那些。HFA推進(jìn)劑還相當(dāng)特別地適于與活性劑的穩(wěn)定化分散體例如氨基糖苷抗生素的制劑和組合物一起使用。適合的推進(jìn)劑、制劑、分散體、方法、裝置和系統(tǒng)包括在US6，309，623中公開的那些，通過引用將其所公開的全部?jī)?nèi)容并入。通過引用將上面提到的所有參考文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容并入這里。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，組合物包括氣溶膠，所述氣溶膠所具有的粒度或液滴大小經(jīng)選擇允許滲透至肺泡中，例如，質(zhì)量中位數(shù)氣動(dòng)直徑小于約IO)am、小于約7.5nm、小于約5|im，并且通常處于約0.1jLim至約5jum的范圍中。法和技術(shù)中的任何一種來制造。在這方面，操作步驟如凍干抗生素以制造粉末和/或?qū)⒖股厝苡谌軇┦潜绢I(lǐng)域已知的。例如，可應(yīng)用下面的操作步驟來制造抗生素例如硫酸阿米卡星或硫酸慶大霉素的溶液。通常，制造設(shè)備在使用前進(jìn)行滅菌?？蓪⑷軇?如注射用水)的最終體積的一部分(如70%)加入適當(dāng)?shù)娜萜髦?。然后加入抗生素或其鹽。混合抗生素或其鹽直至溶解。加入額外的溶劑以補(bǔ)足最終的批量體積。例如，通過O.2^un的過濾器將該批料過濾進(jìn)入已滅菌的接受容器中。在用于將批料灌裝至瓶子例如IOml瓶子之前，可將灌裝的組份滅菌。作為實(shí)例，上述的滅菌可包括下列的各項(xiàng)。將5升1型玻璃瓶和蓋子置于高壓滅菌器袋中，并且在升溫下滅菌，例如使用高壓滅菌器121。C、15分鐘。同樣地，可將瓶子置于適宜的支架中，插入高壓滅菌器袋中，并且在升溫下滅菌，例如使用高壓滅菌器121。C、15分鐘。照樣，可將塞子置入高壓滅菌器袋中，并在升溫下滅菌，例如使用高壓滅菌器121。C、15分鐘。滅菌前，可將滅菌的過濾器連接至管道，例如2mra長(zhǎng)的7鵬x13mm硅酮管道。通過置于高壓滅菌器袋并在升溫下滅菌，例如使用高壓滅菌器121。C、15分鐘可制備灌裝線。上述的過濾可包括過濾至層流工作區(qū)?？稍趯恿鞴ぷ鲄^(qū)中設(shè)立接收瓶和過濾器。上述的灌裝還可在層流保護(hù)下進(jìn)行。可將灌裝線打開并置于接收瓶?jī)?nèi)。在層流保護(hù)下，打開滅菌的瓶子和塞子。灌裝每個(gè)瓶子，例如，至目標(biāo)灌裝量5.940g，并加蓋?？蓪?duì)每個(gè)瓶子應(yīng)用按壓墊圏(flipoffcollar)。檢查密封瓶子的瓶滲漏、正確的封蓋(overseals)和裂紋。作為另一個(gè)實(shí)例，一種或多種抗生素例如萬古霉素、慶大霉素或阿米卡星和/或其鹽，可通過凍干該抗生素而制備形成用于儲(chǔ)存的粉末。然后，在使用前，將該粉末復(fù)溶。當(dāng)抗生素在溶液中不穩(wěn)定時(shí)，可使用這種技術(shù)。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，粉末制造工藝可隨著形成待凍干的溶液而開始。例如，將抗生素或其鹽，例如阿米卡星、慶大霉素或萬古霉素和/或其鹽，溶于溶劑中以形成溶液，該溶液具有的抗生素濃度范圍為約80mg/ml至約150mg/ml，例如約90mg/ral至約130mg/ml，或約IOOmg/ml至約124mg/ml。待凍干的溶液可具有的體積范圍為約4.5mi至約5.5ml，例如約5ml。在其他的實(shí)施方案中，粉末制造工藝可隨著形成抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽(例如阿米卡星或其鹽)的溶液而開始。可將抗生素和/或鹽溶于溶劑以形成濃度范圍為約80mg/ml至約130mg/ml，例如約90mg/ml至約120mg/ml,或約IOOmg/ml至約llQmg/ml的'溶'液。待凍干的溶液可具有的體積范圍為約4.5ml至約5.5ml，例如約5ml。用于待凍干溶液的溶劑可包括水。溶液可以是不含賦形劑的。例如，溶液可以是不含防凍劑的。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，在氮?dú)夤呐菹拢瑢⑦m宜量(例如120g/升最終溶液)的藥物物質(zhì)(例如鹽酸萬古霉素)溶于例如理論總量約75%的注射用水中。記錄溶解的時(shí)間并評(píng)價(jià)外觀。然后，以注射用水進(jìn)行至最終體積的稀釋。檢查最終的體積。在無菌過濾之前和之后，檢測(cè)密度、pH、內(nèi)毒素、生物負(fù)荷以及經(jīng)UV的含量。在凍干前，可過濾溶液。例如，在灌裝前，進(jìn)行雙重O.22^n過濾。在過濾之前和之后，檢驗(yàn)過濾器的完整性和泡點(diǎn)。使用自動(dòng)灌裝線，將之前已沖洗和高壓滅菌的瓶子無菌地灌裝至目標(biāo)每瓶5ml，然后部分加蓋。在工序中，通過每15分鐘檢查灌裝重量來進(jìn)行灌裝體積的檢查。凍干通常是在溶解約72小時(shí)內(nèi)進(jìn)行的，例如是在約8小時(shí)內(nèi)或約4小時(shí)內(nèi)進(jìn)行的。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，凍干包括將溶液冷凍以形成凍結(jié)的溶液。該凍結(jié)的溶液一般保持于初始溫度，范圍為約-40。C至約-50。C，例如約-45。C。在初始溫度期間，凍結(jié)溶液周圍的壓力一般是大氣壓力。初始溫度期間范圍一般是約1小時(shí)至約4小時(shí)，例如約1.5小時(shí)至約3小時(shí)，或約2小時(shí)。凍干可進(jìn)一步包括升高凍結(jié)溶液的溫度至第一預(yù)定溫度，其范圍為約10。C至約20。C，例如約15。C。從初始溫度至首次預(yù)定溫度的加熱斜坡(ramp)時(shí)間范圍一般為約6小時(shí)至約10小時(shí)，例如約7小時(shí)至約9小時(shí)。在第一預(yù)定溫度期間，溶液周圍的壓力范圍一般為約100微巴至約250微巴，例如約150微巴至約225微巴。溶液保持于第一預(yù)定溫度下的周期范圍為約20小時(shí)至約30小時(shí)，例如約24小時(shí)。凍干還可進(jìn)一步包括升高溶液的溫度至第二預(yù)定溫度，其范圍為約"。C至約3S。C,例如約30。C。在第二預(yù)定溫度期間，在凍結(jié)溶液周圍的壓力范圍一般為約100微巴至約250微巴，例如約150微巴至約225微巴。溶液于第二預(yù)定溫度下可保持的周期范圍為約10小時(shí)至約20小時(shí)。綜上所述，凍千周期可包括冷凍斜坡，例如在65分鐘內(nèi)從20。C至-45。C，然后冷凍滲入(freezesoak),例如-45°C、2小時(shí)?？梢允褂眉訜嵝逼?例如在8小時(shí)內(nèi)從-45。C至15。C)，隨后保持溫度(例如在200微巴壓力下于15。C24小時(shí))來實(shí)現(xiàn)初次干燥。可以使用加熱斜坡(例如在15分鐘內(nèi)從15。C至30。C)，隨后于200微巴壓力下保持溫度于30。C15小時(shí)來實(shí)現(xiàn)二次干燥。在凍干周期結(jié)束時(shí)，用無菌氮?dú)馄普婵眨⒆詣?dòng)地將瓶子加蓋。粉末例如萬古霉素粉末或阿米卡星粉末的水含量，一般小于約7wt%，例如小于約5wt9/。，小于約4wt9/。，小于約3w"，或者小于約2wt^或lwt%。粉末例如萬古霉素粉末或阿米卡星粉末的色語純度水平一般大于約80%，例如大于約90%，大于約95%，或者大于約97%。在這方面，通常存在的主要雜質(zhì)不超過約10%，例如不超過約7°/。或不超過約5°/。。例如，重金屬的量一般小于約O.005wtM，例如小于約0.004wt。/a，小于約0.003wt%,小于約O.002wt%，或者小于約O.001wt%。粉末在25。C和1.O個(gè)大氣壓以及人工攪拌下，能夠與水在小于約60秒內(nèi)，例如小于約30秒內(nèi)，小于約15秒內(nèi)，或者小于約10秒內(nèi)復(fù)溶。粉末一般具有大的利于復(fù)溶的比表面積。比表面積范圍一般為約5mVg至約20mVg，例如約8mVg至15mVg，或約IOmVg至12mVg。經(jīng)過與水復(fù)溶后，抗生素溶液(例如萬古霉素或阿米卡星)一般具有的pH范圍為約2.5至約7，諸如約3至約6。阿米卡星特別具有的pH為約5.5至約6.3。除了將制劑用于霧化之外，本發(fā)明的制劑可以其他途徑給藥，例如胃腸外給藥。一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案包括用于治療或預(yù)防動(dòng)物(尤其包括人)的肺部感染(包括醫(yī)院內(nèi)感染)的方法。該方法通常包括對(duì)需要其的動(dòng)物受治療者或人類患者施用作為氣溶膠的治療上或預(yù)防上有效量的抗生素或其鹽。幾種抗生素可以根據(jù)本發(fā)明的組合或逐個(gè)地遞送。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)以這樣的量一一被遞送至氣道的量系統(tǒng)性遞送時(shí)，不足以是治療上有效的而且當(dāng)然不足以誘導(dǎo)毒性。同時(shí)，在這種實(shí)施方案中，這樣的量可導(dǎo)致抗生素的唾液水平超過最低抑菌濃度("MIC，，)約10-100倍。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，藥物制劑包括用于給藥至被通氣患者的抗生素，以治療或預(yù)防呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)和/或醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)和/或社區(qū)獲得性肺炎(CAP)以及其他形式的肺炎，和其他呼吸道感染或病況。這樣的給藥描述于美國(guó)專利申請(qǐng)第10/430，658;10/430,765;和10/991，092號(hào)，以及美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第60/378,475;60/380,783;60/420,429;60/439,894;60/442,785;60/682，099號(hào)，以及美國(guó)專利申請(qǐng)公布第2005/021766號(hào)，通過引用將所有這些的全部?jī)?nèi)容并入本文。一方面，防止煙霧化粒子經(jīng)受明顯的吸濕增大，西為被水包裹的粒子將傾向于在壁上凝結(jié)。例如，所述方法可包括在霧化開始之前用預(yù)定量來降低呼吸機(jī)管路中的濕度。在這個(gè)實(shí)施方案中，濕度可促使MMAD小于約3nm或小于約1.5jira。在另一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)氣溶膠粒子以基本上抗吸濕(anhygroscopic)的包封物(envelope)包裹著進(jìn)行遞送。當(dāng)然，可以使用直徑更大的實(shí)施方案。而且，在某些情況下，本發(fā)明考慮到了對(duì)粒子或壁上的表面電荷的調(diào)節(jié)。例如，假設(shè)裝置上的表面電荷是重要的，則本發(fā)明考慮了其中裝置連接器的組件是用金屬(或至少涂有金屬)制造的實(shí)施方案?？蛇x地，可用試劑(例如，濕潤(rùn)劑、洗滌劑、肥皂)處理所述組件以調(diào)節(jié)表面電荷。一方面，所述方法包括將該裝置的氣溶膠遞送端插入所述患者的氣管內(nèi)以制造定位的裝置。在這種條件下，將抗生素組合物煙霧化，使得所述組合物被遞送通過所述裝置的氣溶膠遞送端到達(dá)患者，其中氣溶膠首先接觸患者的氣管(籍此繞過口咽)。所述方法可包括施用抗生素混合物，而且特別適合于插管的患者。另一方面，施用的方法包括通過用于煙霧化藥物給藥的氣溶膠發(fā)生器裝置和/或系統(tǒng)對(duì)自由呼吸患者給藥，例如披露于美國(guó)專利申請(qǐng)公布第20050235987、20050211253、20050211245、20040035413和20040011358號(hào)的那些，通過引用將它們所披露的全部?jī)?nèi)容并入本文。這種裝置可以分相(phasically)或不分相地遞送藥物。另外或者可選地，這種裝置可引入室或儲(chǔ)器，以累積并定期地分配煙霧化的藥物。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，煙霧化的藥物包括阿米卡星。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，施用抗生素制劑的方法包括將抗生素或其鹽溶于溶劑以形成抗生素制劑。煙霧化在溶解約16小時(shí)內(nèi)，例如約12小時(shí)內(nèi)，或約8小時(shí)內(nèi)進(jìn)行。另一個(gè)方面，特別是關(guān)于"恒流"呼吸機(jī)，本發(fā)明考慮到如果可能的話，以降低的流速將遞送活動(dòng)限定于呼吸機(jī)循環(huán)的吸氣階段。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，煙霧化啟動(dòng)于(或固定聯(lián)系至)呼吸循環(huán)的吸氣階段過程中。并不預(yù)期將本發(fā)明限定于特定的劑量。另一方面，這里所述氣溶膠系統(tǒng)和方法的有效性允許待遞送的量特別小，以至于如果系統(tǒng)性給藥時(shí)一般是無效的，但是，當(dāng)以適宜的和藥學(xué)上可接受的制劑直接給藥至氣道時(shí)，它仍然是有效的量。重要地，當(dāng)有效性可被增加時(shí)，在一些實(shí)施方案中，有效性并沒有依靠對(duì)劑量的控制而增加。因此，當(dāng)遞送更可能重現(xiàn)時(shí)，優(yōu)選考慮較低的有效性。并不預(yù)期將本發(fā)明限定于僅殺滅特定有機(jī)體的抗微生物劑。本發(fā)明考慮到了解決多種有機(jī)體的藥物和藥物組合。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明考慮到了在治療下列引起的感染中是有效的藥物或藥物組合除了別的以外，有綠膿桿菌(尸.aer^//70^)、金黃色葡萄球菌aiLrez;s)、流感嗜血桿菌(￡/"/7j;e/2za)和肺炎鏈3求菌(51./7/7ew/BO/7/ae)和/或抗生素抗性的細(xì)菌菌林，例如甲氧西林抗性的金黃色葡萄球菌(義aureiAS)和不動(dòng)桿菌(爿ce〃/幽"er)屬。此外，雖然本發(fā)明的某些實(shí)施方案存在于插管患者的情況中，但是也可考慮用本發(fā)明的組合物、方法和裝置來治療處于感染風(fēng)險(xiǎn)的其他患者。例如，年長(zhǎng)者(尤其在護(hù)理室中的那些)、竟賽(表演和比賽動(dòng)物)中的馬、狗和貓、經(jīng)常游歷的動(dòng)物(例如，馬戲團(tuán)動(dòng)物)、在封閉住所(例如，動(dòng)物園或農(nóng)場(chǎng))中的動(dòng)物、人和一般的動(dòng)物都處于肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明考慮到預(yù)防性(即癥狀前)和在急性病況下(即癥狀后)將氣溶膠遞送至這樣的個(gè)體的氣管和/或肺部深層，其中所述的氣溶膠包括抗微生物劑，并且特別是上述抗生素的混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明考慮到對(duì)診斷患有ARDS或慢性阻塞性肺部疾病(C0PD)的患者施用適當(dāng)?shù)乃幬?。一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案涉及包括容器和組合物的單位劑量。容器的實(shí)例包括，但不限于瓶子、注射器、安瓿和吹灌封(blowfillseal)。例如，瓶子可以是無色I(xiàn)型硼硅酸鹽玻璃ISO6R10mL瓶子，帶有氯丁橡膠硅化處理的塞子以及帶有有色塑料罩的剝離(rip-off)型鋁蓋。在單位劑量中組合物的量范圍一般是約2ml至約l5ml，例如約3ml至約10ml，約4ml至約8ral，或約5ml至約6ml。在單位劑量中抗生素的量，根據(jù)效價(jià)調(diào)整，其范圍一般是約lSOmg至約900mg，例如約400mg至約750mg。例如，抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽的量范圍是約400mg至約750mg。如另一個(gè)實(shí)例，抗革蘭氏陽性菌的抗菌素或其鹽的量范圍是約150mg至約450mg，或約550rag至約900mg。一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案涉及試劑盒。例如，試劑盒可包括含有第一水溶液的第一容器；和含有第二水溶液的第二容器，所述第一水溶液包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽，所述第二水溶液包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽。笫一水溶液的濃度或量或兩者不同于第二水溶液的濃度或量或兩者。例如，第一水溶液的量范圍可以是約2ml至約5ml，而第二水溶液的量范圍可以是約5ml至約8ml。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，試劑盒包括含有第一水溶液的第一容器，該第一水溶液包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽。第二容器含有第二水溶液，該第二水溶液包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽?？垢锾m氏陰性菌的抗生素或鹽與抗革蘭氏陽性菌的抗生素或鹽的濃度和/或量可以相同或不同。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，試劑盒包括含有笫一組合物的第一容器，該第一組合物包括抗生素或其鹽。第二容器含有包括水的第二組合物。第一組合物和/或第二組合物包括重量克分子滲透濃度調(diào)節(jié)劑。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，試劑盒包括含有粉末的第一容器，該粉末包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽。第二容器含有包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽的粉末。第一容器中抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽的濃度或量或兩者不同于第二容器中抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽的濃度或量或兩者。例如，第一容器中抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽的量范圍可以是約400mg至600mg。第二容器中抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽的量范圍可以是約600mg至約800mg。另一方面，試劑盒可包括含有溶液的第一容器，該溶液包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽。第二容器可含有包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽的粉末?？蛇x地，抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽是粉末，而抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽是溶液或分散體。抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽的量范圍通常是約150mg至約900mg。試劑盒可進(jìn)一步包括包裝，例如袋子，包含了第一容器和第二容器。試劑盒可進(jìn)一步包括煙霧化器具。該煙霧化器具可以是能產(chǎn)生適于呼吸的粒子或液滴的任意類型?？蛇x地，可將抗生素溶于或懸浮于液體推進(jìn)劑中，如美國(guó)專利第5，225，183;5,681,545;5，683，677;5，474，759;5,508,023;6，309，623;或5，655，520號(hào)所描述的，通過引用將所有這些的全部?jī)?nèi)容并入本文。在這種情況下，煙霧化器具可包括計(jì)量劑量吸入器(MDI)。可選擇地或者另外地，藥物制劑可以是液體形式，并且可使用霧化器煙霧化，如WO2004/071368中所描述的，通過引用將其全部?jī)?nèi)容并入本文，以及美國(guó)公布的申請(qǐng)第2004/0011358和2004/0035413號(hào)，通過引用將兩者的全部?jī)?nèi)容都并入本文。霧化器的其他實(shí)例包括，但不限于Aeroneb⑧Go或Aeroneb⑧Pro霧化器，可獲得自Aerogen公司，MountainView,CA;PARIeFlow和其他的PARI霧化器，可獲得自PARIRespiratoryEquipment,Inc.，Midlothian,VA;Luraiscope⑧霧化器6600或6610，可獲得自L認(rèn)iscopeCompany,Inc.,EastBrunswick,NJ;和OmronNE-U22，可獲得自O(shè)mronHealthcare,Inc.，京都，曰本。已發(fā)現(xiàn)振動(dòng)篩網(wǎng)型霧化器，例如形成液滴無需使用壓縮氣體那種(如Aeroneb⑧Pro)在用藥有效性和一致性方面提供了預(yù)料不到的改進(jìn)。通過使用振動(dòng)的多孔或無孔膜而不是通過引入壓縮空氣來生成精細(xì)的液滴，煙霧化藥物制劑可被引入呼吸機(jī)管路中，基本上不影響管路內(nèi)的流動(dòng)特性且基本上無需重選呼吸機(jī)的設(shè)定。此外，當(dāng)使用這種類型的霧化器時(shí)，生成的液滴以低速引入，因此降低了液滴被驅(qū)動(dòng)至呼吸機(jī)管路不期望的區(qū)域的可能性。而且，液滴形成霧化器與所描述的氣溶膠導(dǎo)引器的組合是有益的，這樣，當(dāng)呼吸機(jī)使用不同潮氣量時(shí)，降低了劑量的可變性，因而使得該系統(tǒng)更為通用。使用如美國(guó)申請(qǐng)第10/991，092號(hào)和/或美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第60/682，099號(hào)和/或美國(guó)申請(qǐng)公布第2005/0217666號(hào)所公開的轉(zhuǎn)接件(adaptor)、裝置或系統(tǒng)結(jié)合煙霧化抗生素的給藥，提供了大量的益處，通過引用將所有這些的全部?jī)?nèi)容并入本文。例如，當(dāng)使用這種轉(zhuǎn)接件時(shí)，基本上很少的藥物制劑被損失至環(huán)境中，結(jié)果是細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥性的減少。另外，所述轉(zhuǎn)接件、裝置或系統(tǒng)能夠遞送更一致的劑量，這對(duì)于抗生素治療是特別有用的。圖1A顯示了一種用于氣溶膠遞送藥物的轉(zhuǎn)接件或系統(tǒng)的實(shí)施方案，包括適合與本發(fā)明一起使用的肺部藥物遞送系統(tǒng)("PDDS")100。PDDS100可包括霧化器102(也稱作煙霧器)，其煙霧化儲(chǔ)存于儲(chǔ)器104中的液體藥物。存在于霧化器102中的氣溶膠可首先進(jìn)入將霧化器102連接至呼吸機(jī)管路的T-轉(zhuǎn)接件106。T-轉(zhuǎn)接件106還被連接至具有分枝呼吸機(jī)臂110和112的Y形體管路108。空氣壓力反饋單元114可被連接至呼吸機(jī)臂110或112的其中之一，其使臂中的壓力與空氣壓力反饋管道116相等，管道116被連接至控制模塊118。在所示的實(shí)施方案中，反饋單元114具有可操作來容納呼吸機(jī)臂112的陰(female)連接端(例如，ISO22mm陰配合)，和可操作來插入呼吸才幾的對(duì)面的陽(male)連接端(例如，ISO22mm陽配合)。反饋單元還可操作來容納過濾器115，該過濾器捕獲企圖在呼吸機(jī)管路與管道116之間穿行的微粒和細(xì)菌。控制模塊118可經(jīng)由管道116監(jiān)控呼吸機(jī)臂中的壓力，并且使用該信息通過系統(tǒng)電纜120來控制霧化器102。在其他的實(shí)施方案(未示出)中，控制模塊118通過發(fā)射無線信號(hào)至霧化器102上的無線控制模塊，可控制氣溶膠的生成。在患者呼吸循環(huán)的吸入階段中，進(jìn)入T-轉(zhuǎn)接件106的煙霧化藥物，可與來自吸氣的呼吸機(jī)臂112的呼吸氣體混合，流向患者的鼻和/或肺。在所示的實(shí)施方案中，氣溶膠和呼吸氣體流過鼻部件(nosepiece)122并進(jìn)入患者呼吸道的鼻道。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，還考慮了圖1A中所示Y形體管路108的其他實(shí)施方案。參照?qǐng)D1B,霧化器85,其可具有頂端部分93，通過頂端部分93可提供液體，該霧化器85可結(jié)合至通氣患者的呼吸機(jī)呼吸管路。呼吸管路可包括"Y，，連接器88，所述"Y，，連接器88又有入口部分89、氣管導(dǎo)管部分90和出口部分91。入口部分89運(yùn)載由呼吸機(jī)92提供的空氣到患者。Y連接器88的氣管導(dǎo)管部分90運(yùn)載進(jìn)入的空氣至患者的呼吸道；這個(gè)方向用箭頭"a，，表示。氣管導(dǎo)管部分90還運(yùn)載患者呼出氣至Y連接器88的出口部分91，而且該出口部分導(dǎo)向排氣，以箭頭"b"表示，以便于從系統(tǒng)中除去患者的呼出氣。本發(fā)明煙霧化元件的霧化器85產(chǎn)生氣溶膠云團(tuán)94，當(dāng)沒有吸入空氣流過入口部分時(shí)，所述氣溶膠云團(tuán)94基本上保留在Y連接器88的入口部分89內(nèi)，如上所述，利用該煙霧化元件，產(chǎn)生了低速煙霧。在這種方式中，當(dāng)沒有吸入空氣提供時(shí)，所生成的氣溶膠不會(huì)實(shí)現(xiàn)通過Y連接器的出口部分91并損失至周圍環(huán)境。因此，一劑煙霧化藥物可被預(yù)裝，即在通過呼吸機(jī)92送出的吸入階段之前產(chǎn)生并基本上置于出口部分89內(nèi)。在這種方式中，這種藥物在吸入循環(huán)剛開始就可被掃入患者的呼吸系統(tǒng)。對(duì)于新生兒患者而言，這是特別有益的，而在其他的實(shí)例中，其中只有吸入階段的初始?xì)饬骺傻竭_(dá)呼吸系統(tǒng)的靶部分。在備選的實(shí)施方案中，呼吸機(jī)可產(chǎn)生通過呼吸機(jī)管路的連續(xù)氣體偏流。偏流可推動(dòng)一些煙霧化藥物通過出口部分91，但是還是全面地受益于使煙霧化藥物預(yù)裝通過呼吸機(jī)管路。現(xiàn)在參照?qǐng)D2A，顯示的是用于肺部遞送的轉(zhuǎn)接件和/或系統(tǒng)的未連接呼吸機(jī)的構(gòu)造的實(shí)施方案。在圖2A中，轉(zhuǎn)接件400預(yù)期用于未連接呼吸機(jī)使用，并包括連接至霧化器404和Y形體406的末端件402。霧化器404可包括儲(chǔ)器408,所述儲(chǔ)器408供應(yīng)被煙霧化至連接器410內(nèi)的液體藥物。連接器410能夠提供用于煙霧化藥物和氣體從Y形體406穿行至末端件402，然后進(jìn)入患者口和/或鼻的管道。第一個(gè)Y形體臂"卩可被連接至泵或加壓呼吸氣體源(未示出)，該加壓呼吸氣體流過Y形體臂412至末端件402。還可將單向閥413置于臂412中，以防止呼吸氣體回流進(jìn)入泵或氣源。臂412還可包括連接至氣壓反饋單元(未示出)的壓力反饋端口414。在所示的實(shí)施方案中，反饋過濾器416連接在端口414與反饋單元之間。未連接呼吸機(jī)的轉(zhuǎn)接件400還可包括第二Y形體臂420，所述Y形體臂420包括過濾器422和單向閥424，在呼出氣循環(huán)中氣體通過它們可流通。過濾器422可濾掉患者呼出的煙霧化藥物以及傳染性物質(zhì)，以防止這些物質(zhì)逃逸至周圍大氣中。單向閥424可防止周圍空氣回流進(jìn)入轉(zhuǎn)接件400。圖2B中顯示的是通用形式的煙霧化組合物遞送系統(tǒng)1100。煙霧化組合物遞送系統(tǒng)1100遞送煙霧化組合物至使用者呼吸道的一部分，例如使用者肺部。煙霧化組合物遞送系統(tǒng)1100用于將煙霧化組合物遞送至用呼吸機(jī)1105輔助呼吸的患者，但是還可以配置成用于對(duì)非通氣患者遞送組合物。圖2B中用圖解法顯示呼吸機(jī)管路1110。自呼吸機(jī)1105延伸的是吸氣管線1115和呼氣管線1120。吸氣管線1115和呼氣管線1120都是由管道組成，所述管道具有氣流內(nèi)腔延伸通過。吸氣管線1115和呼氣管線1120會(huì)合于遠(yuǎn)離呼吸機(jī)1105的轉(zhuǎn)接件11W處。在轉(zhuǎn)接件1145處，吸氣管線1115的內(nèi)腔與呼氣管線1120的內(nèi)腔相通，而且兩者的內(nèi)腔與患者管線1130相通。患者管線1130包括延伸至氣管導(dǎo)管或氣管切開導(dǎo)管1135(插入患者)內(nèi)腔的內(nèi)腔。導(dǎo)管1135具有可延伸至或接近使用者肺部的相對(duì)端。因此，在使用中，用呼吸機(jī)iios將充氧空氣引入吸氣管線1115。充氧空氣穿過吸氣管線1115內(nèi)腔，進(jìn)入患者管線1130,通過導(dǎo)管1135內(nèi)腔，并進(jìn)入患者肺部。然后，患者自然地或通過應(yīng)用來自呼吸機(jī)的負(fù)壓呼氣，而且呼出的空氣穿過導(dǎo)管1135，通過患者管線1130，并且通過呼氣管線1120至呼吸機(jī)1105。該循環(huán)被連續(xù)地重復(fù)，以幫助患者的呼吸或全部地控制患者的呼吸。轉(zhuǎn)接件1145將煙霧化組合物引入呼吸機(jī)管路1110。通過轉(zhuǎn)接件1145引入的氣溶膠是由煙霧化器具1150產(chǎn)生的，該器具包括包含組合物的儲(chǔ)器。因此，在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，通過能源1160對(duì)煙霧化裝置供應(yīng)煙霧化能量，以產(chǎn)生煙霧化組合物。煙霧化藥物制劑穿過通道1165至轉(zhuǎn)接件1145，在轉(zhuǎn)接件1145處，該煙霧化藥物制劑被引入呼吸機(jī)管路iiio。煙霧化器具iiso可以是，例如，噴射霧化器，其能源是壓縮空氣；振動(dòng)篩網(wǎng)霧化器，其能源是波能；超聲波霧化器；或計(jì)量劑量吸入器，其能源是室溫條件下沸騰的推進(jìn)劑。用于引入煙霧化藥物制劑的轉(zhuǎn)接件1145的實(shí)例被披露于2004年11月17日提交的美國(guó)申請(qǐng)第10/991,092號(hào)和美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第60/682，099號(hào)，通過引用將這些申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容并入本文。在轉(zhuǎn)接件1145處引入煙霧化藥物制劑與將氣溶膠引入吸氣管線1115或呼吸機(jī)1105內(nèi)的系統(tǒng)相比，在許多方面是有利的。例如，通過在轉(zhuǎn)接件1145處引入煙霧化藥物制劑，從引入點(diǎn)至患者肺部的呼吸機(jī)管路體積基本上是減小的。因此，煙霧化藥物制劑更濃且更少地?cái)U(kuò)散貫穿呼吸機(jī)管路1110。此外，如果將制劑加入吸氣管線1115中，大量的制劑被抽入呼氣管線1120,進(jìn)而限制了給藥的效率。由于這種擴(kuò)散和降低的效率，在已知的系統(tǒng)內(nèi)難以控制劑量的一致性。而且，存在大量未給藥至患者肺部的煙霧化藥物制劑是所不希望的，因?yàn)榇罅康臍馊苣z可被引入環(huán)境中，可被醫(yī)護(hù)工作者或其他人員吸入。因此，已設(shè)計(jì)了本發(fā)明的轉(zhuǎn)接件1145,以便于用改進(jìn)的方式引入煙霧化藥物制劑，來提高效率和/或劑量的一致性。轉(zhuǎn)接件1145用于減少被抽入呼吸機(jī)管路1120的呼氣管線1120的煙霧化藥物制劑量。本發(fā)明的轉(zhuǎn)接件當(dāng)用于呼吸機(jī)管路時(shí)常常能夠重現(xiàn)并且有效地遞送藥物制劑。例如，本發(fā)明一般能重現(xiàn)地遞送總標(biāo)稱劑量的約±10%、±8%、±6%、±4%、±2%或±1%以內(nèi)的劑量。本發(fā)明常常能夠取得遞送效率的至少約30%，例如至少約40%，至少約50%，至少約60%,至少約70%，至少約80%，或至少約90%。本發(fā)明的轉(zhuǎn)接件一般對(duì)患者與呼吸機(jī)界面具有最小的影響。該最小的影響使得呼吸機(jī)對(duì)患者更有效地反應(yīng)。排列轉(zhuǎn)接件和閥，使得在氣流速度為60L/min時(shí)，在轉(zhuǎn)接件第一端部與第二端部之間的壓降通常小于約50eraH20，例如小于約30cmH20、小于約5cmH20、小于約4cmH20、小于約3cmH20、小于約2H20、小于約lcmH20、小于約0.5cmH20或小于約0.1cmH20,和范圍為約O.05cniH20至約10cmH20、約lcm&0至約5cmH20，或約2cm仏0至約4cmH20。在氣流速度為30L/min時(shí)，在轉(zhuǎn)接件第一端部與第二端部之間的壓降范圍一般為約lcm1120至約2cmH20。轉(zhuǎn)接件可用透明、半透明或不透明材料制成。使用透明材料是有利的，因?yàn)槭褂谜吣苣恳暀z查轉(zhuǎn)接件的功能。用于轉(zhuǎn)接件的材料實(shí)例包括，但不限于聚合物，例如聚丙烯、SAN(苯乙烯丙烯腈共聚物)、ABS(丙烯腈-丁二烯-苯乙烯)、聚碳酸酯、丙烯酸聚砜、K-resin⑧苯乙烯-丁二烯-共聚物(可獲得自ChevronPhillipsChemical)、聚乙烯、PVC(聚氯乙烯)、聚苯乙烯等等。對(duì)于振動(dòng)篩網(wǎng)霧化器，例如AeronebPro和PARIeFlow，可重現(xiàn)地給藥源于較小的第一通道體積。例如，已確定與振動(dòng)篩網(wǎng)霧化器一起使用的轉(zhuǎn)接件1145的第一通道體積可以是大于約10ml的任意體積，例如約IOml至約1000ml，約50ml至約200ml，或約90ml。儲(chǔ)存的體積和閥調(diào)節(jié)都影響本發(fā)明的性能。裝置和方法的另外實(shí)例披露于2006年5月18日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)第11/436，329號(hào)，"用于支氣管內(nèi)治療的閥、裝置和方法"，通過引用將其全部?jī)?nèi)容并入本文。當(dāng)使用上述的組合物、裝置和方法時(shí)，本發(fā)明不限于任何精確想要的結(jié)果。但是，可以相信，本發(fā)明的組合物、裝置和方法可導(dǎo)致插管患者死亡率的降低、耐藥性的發(fā)生減少(或者至少耐藥性沒有增加)，因?yàn)橥ㄟ^局部給藥引起系統(tǒng)性抗生素曝露的減少以及在肺部靶粘膜表面曝露的增多。如上所述，考慮到本發(fā)明的組合物、裝置和方法是用于治療肺炎(以及是比系統(tǒng)性治療更有效的-或者至少是一種有用的輔助)?？梢哉J(rèn)為，相關(guān)的感染還是可預(yù)防或減少的(例如，預(yù)防敗血癥，抑制尿道感染，等)。當(dāng)然，因?yàn)楸景l(fā)明的組合物、裝置和方法的有效性，系統(tǒng)性抗生素減少的使用導(dǎo)致成本減低、在IV管線上的時(shí)間減少，和/或在中心管線的時(shí)間減少)。此外，這種減少降低了抗生素的毒性(如所測(cè)量的，降低腹瀉和艱難梭菌(C.力777^'^)感染的發(fā)生，較好的營(yíng)養(yǎng)，等)?？梢哉J(rèn)為，本發(fā)明的組合物、裝置和方法局部地導(dǎo)致ET/Trach導(dǎo)管生物膜的減少。反過來，這除掉了分泌物，降低了氣道阻力，和/或減少了呼吸的勞動(dòng)。后者使患者脫離呼吸機(jī)的過程更容易。本發(fā)明考慮到了可代替通常使用的呼吸機(jī)系統(tǒng)元件的、特定的實(shí)施方案。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明考慮到可連接至呼吸機(jī)管路和氣管導(dǎo)管的轉(zhuǎn)接件，其中該轉(zhuǎn)接件包括氣溶膠發(fā)生器。盡管不限于任何精確想要的結(jié)果，但是考慮到了具有完整發(fā)生器的轉(zhuǎn)接件會(huì)減少在所有常規(guī)氣溶膠系統(tǒng)(噴射、超聲和MDI)上的呼吸機(jī)的作用，同時(shí)改善了裝置如AerogenTMpro的優(yōu)良品質(zhì)。此外，盡管不限于任何精確想要的結(jié)果，但是考慮到了具有完整發(fā)生器的轉(zhuǎn)接件會(huì)(1)減少在遞送中的變化性(降低了潤(rùn)濕、偏流、連續(xù)與呼吸啟動(dòng)的影響)從而取得相同的遞送(無論使用何種商業(yè)呼吸機(jī)系統(tǒng))；(2)允許呼吸啟動(dòng)的最大作用；以及(3)允許使用無死體積的霧化器來提高霧化器效率的最大作用。本發(fā)明不限于管路的精確構(gòu)造或性質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的管路是封閉的管路。在另一實(shí)施方案中，所述的管路是敞開的管路。此外，本發(fā)明不限于特定的通氣構(gòu)造。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的吸氣管線和所述的呼氣管線被連接至機(jī)械呼吸機(jī)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的機(jī)械呼吸機(jī)控制呼吸周期，所述的周期包括吸氣階段。在一個(gè)實(shí)施方案中，在呼吸周期的吸氣階段過程中將氣溶膠給藥。盡管已就本發(fā)明的某些類型對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了非常詳細(xì)地描述，但是其他類型也是可能的，而且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，通過閱讀說明書和研究附圖，所示類型的變更、置換和等同是顯而易見的。例如，在煙霧化裝置中的元件相對(duì)位置是可變的，并且柔韌性部件可換成更為剛性的部件，所述剛性的部件是絞合的或者以其他方式活動(dòng)的部件，以模擬柔韌性部件的動(dòng)作。此外，通道未必基本上是線性的，如附圖所示，例如，可以是彎曲的或成角度的。而且，這里類型的各種特征可以各種方式組合以提供本發(fā)明另外的類型。此外，所用的某些術(shù)語是用于描述清楚的目的，而不是限定本發(fā)明。因此，所附的任何權(quán)利要求不限于這里所包含的優(yōu)選類型的描述，并且包括落入本發(fā)明實(shí)際精神和范圍內(nèi)的所有這樣的變更、置換以及等同。通過參考下面的實(shí)施例能夠更全面地理解上述的描述。盡管如此，這些實(shí)施例僅為實(shí)施本發(fā)明一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案的代表性方法，而且不應(yīng)當(dāng)理解為限制本發(fā)明的范圍。在本發(fā)明下面的說明中，參照已注釋的多個(gè)非限定性附圖，進(jìn)一步描述了本發(fā)明，其中圖1A示出了根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的肺部藥物遞送系統(tǒng)的部件。圖1B顯示一種實(shí)施方案的裝置，其能夠用于根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的肺部藥物遞送系統(tǒng)。圖2A顯示根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的肺部藥物遞送系統(tǒng)的未連接呼吸機(jī)的示例性構(gòu)造。圖2B是本發(fā)明用于煙霧化藥物遞送的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案的藥物遞送裝置示意圖。圖3顯示作為灌裝質(zhì)量和溶液濃度函數(shù)的慶大霉素總回收藥物(霧化器+過濾器)。圖4a-b顯示在霧化后15分鐘(圖4a)和30分鐘(圖4)作為溶液濃度和灌裝體積函數(shù)的慶大霉素噴射劑量。圖5顯示保留在霧化器中的作為灌裝體積和溶液濃度函數(shù)的慶大霉素殘留劑量。圖6顯示作為灌裝體積函數(shù)的霧化萬古霉素(在生理鹽水中的60mg/ml溶液)的分布。圖7顯示在0.45%鹽水中的萬古霉素溶液的情況下，作為溶液濃度和灌裝體積函數(shù)的噴射劑量。圖8顯示在注射用水(WFI)中的萬古霉素溶液的情況下，作為溶液濃度和灌裝體積函數(shù)的噴射劑量。圖9顯示作為溶液濃度和灌裝體積函數(shù)的霧化慶大霉素的體積中位數(shù)直徑。圖10顯示在不同溶液濃度和霧化器灌裝體積下慶大霉素的累積粒度分布。圖ll顯示作為溶液濃度和灌裝體積函數(shù)的霧化萬古霉素(在注射用水中的溶液)的體積中位數(shù)直徑。圖12顯示在不同溶液濃度和霧化器灌裝體積下霧化萬古霉素(在注射用水中的溶液)的累積粒度分布。圖13顯示作為霧化器灌裝體積函數(shù)的霧化萬古霉素(在生理鹽水中的60mg/ml溶液)的體積中位數(shù)直徑。圖14顯示作為溶液濃度和灌裝體積函數(shù)的霧化萬古霉素(在0.45%鹽水中的溶液)的體積中位數(shù)直徑。圖15顯示抗生素藥物和空白對(duì)照劑溶液的體積中位數(shù)直徑。圖16是顯示根據(jù)本發(fā)明一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案的制劑的阿米卡星經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性曲線圖，其中該制劑在三種不同儲(chǔ)存條件下儲(chǔ)存。具體實(shí)施例方式實(shí)施例l本實(shí)施例涉及測(cè)定硫酸慶大霉素在水和鹽水中溶解度。所需的濃度初始設(shè)定在20rag/ml、40mg/ml和高達(dá)200rag/ml。水溶性的測(cè)定通過目測(cè)評(píng)估測(cè)定水中的溶解度。還測(cè)定了重量克分子滲透濃度和pH。用于溶解度測(cè)定研究的所有制造溶液的批量大小為10ml。制造方法包括稱取適量硫酸慶大霉素，然后用水配至最終體積。應(yīng)當(dāng)注意的是，尤其對(duì)于更高的濃度，首先用手搖動(dòng)溶液，然后置于磁攪拌器上以確保完全溶解。表l列出由硫酸慶大霉素注射用水(WFI)溶液獲得的pH和重量克分子滲透濃度的數(shù)值，濃度范圍為20rag/ffll至40Qrag/ral。表l.慶大霉素WFI溶液的檢驗(yàn)矩陣<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>(*)硫酸慶大霉素活性=58.8%,因此轉(zhuǎn)化系數(shù)-l.701,NR:無結(jié)果，樣品未冷凍。如表1中所示，所有溶液具有的pH高于4，對(duì)于藥物遞送至肺部而言，這被認(rèn)為是可以接受的。但是，對(duì)于重量克分子滲透濃度讀數(shù)，劑量高于200mg/ml超出了目標(biāo)范圍。硫酸慶大霉素的O.9%鹽水溶液測(cè)定用O.9%鹽水溶液制備的硫酸慶大霉素溶液的溶解度、pH和重量克分子滲透濃度。用目測(cè)評(píng)估測(cè)定溶解度。僅研究了三個(gè)濃度的慶大霉素(20,40，和80mg/ml)。表2列出所測(cè)量的慶大霉素溶液的參數(shù)和制造過程中記錄的觀察值。表2.硫酸慶大霉素Q.9。/。鹽水溶液的重量克分子滲透濃度和pH<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>實(shí)施例2本實(shí)施例涉及研究用于HC1萬古霉素凍干粉(lyophilisate)臨床制造的冷凍-干燥周期。進(jìn)行了120mg，240mg和480mgHC1萬古霉素/瓶濃度的研究。材料/設(shè)備材料*鹽酸萬古霉素，USP,Alpharma-丹麥*ISO6R透明I型玻璃瓶，Nuova,0mpi-意大利參20mm凍干塞子，WestPharmaceuticalService-USA*20mm按壓蓋，CapsulitS.p.A.—意大利*13mm凍干塞子,WestPharmaceuticalService-USA13mm按壓蓋，WestPharmaceuticalService-USA設(shè)備過濾萬古霉素溶液前后的玻璃儀器(瓶)*壓力容器，Sartorius-德國(guó)*檢查灌裝重量的天平(10mg靈敏度)，Sartorius-德國(guó)*數(shù)字pH計(jì)，MettlerToledo-瑞士KarlFischer自動(dòng)滴定儀DL38，MettlerToledo-瑞士0.22pm滅菌PVDF過濾器，Pall攀人王力口藥器，Hirschmarm*隔離器，E.Co.Tec-意大利凍干機(jī)，B0CEdwardsLyoflex04(或Minifast8000)，其特征如下0.4m2(或O.8m2)擱板面積；溫度范圍-50。C至50°C;PT100溫度傳感器；用于真空度監(jiān)測(cè)的Pirani量表；冰凍能力為8kg的蛇管冷凝器；冷凝器蛇管入口溫度為-60°C，厚度約2醒的不銹鋼托盤；半自動(dòng)巻曲機(jī)(Flexseal-丹麥)。參DSCPyrisDiamond-USA組合物溶解度研究為了確定適合的制劑以獲得滿足用作藥物形式所要求的全部標(biāo)準(zhǔn)的最終凍干產(chǎn)品，已評(píng)估了HCl萬古霉素的溶解度。為了聚焦于用來更好地研究?jī)龈芍芷诘倪m合的最終制劑，第一步是與不同濃度HC1萬古霉素溶液pH評(píng)價(jià)相結(jié)合的溶解度評(píng)估。通過攪拌下將活性劑加入溶劑，制備HC1萬古霉素注射用水的飽和溶液。首先，溶液是澄清的，帶有成塊的懸浮固體；在固體作為晶核發(fā)揮作用后，產(chǎn)生新的沉淀；因此溶液變成白色且更粘稠，原因是固體部分溶脹。攪拌懸浮液48小時(shí)，以便達(dá)到溶解的平衡條件。首先通過紙過濾器過濾懸浮液，然后通過Q.45umPVDF過濾器，棄掉已被稀釋的溶液前幾滴，因?yàn)楫a(chǎn)品會(huì)結(jié)合至薄膜。將經(jīng)兩次過濾后獲得的最終溶液在2-8。C儲(chǔ)存，以便評(píng)價(jià)是否產(chǎn)生固體的沉淀。稀釋來自各飽和溶液的HC1萬古霉素過濾水溶液至最終的濃度，獲得該濃度在nra時(shí)的吸收值，計(jì)入校準(zhǔn)曲線。使用UV在入-280nm處，分析每個(gè)稀釋的溶液，重復(fù)三次。對(duì)于每個(gè)溶液，以吸收值作為中間媒介并在各自校準(zhǔn)曲線方程中代替最終數(shù)值以計(jì)算濃度。HC1萬古霉素在水中的最大溶解度為140.9mg/ml。HCl萬古霉素在水中溶液的pH除了溶解度評(píng)價(jià)，還測(cè)量了HC1萬古霉素溶液在不同濃度下的pH和密度，對(duì)于研究制劑和冷凍周期需要考慮這些。<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>對(duì)于每個(gè)濃度，pH在有限范圍內(nèi)變化，而且在140mg/mL和100mg/mL內(nèi)總的pH是穩(wěn)定的，在酸值左右。制劑將鹽酸萬古霉素溶于注射用水中，形成l.00ml和1.20ml量的100mg/ml的制劑，如下所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>DSC研究以準(zhǔn)備灌裝的濃度為IOOrag/ml和120mg/ml的溶液進(jìn)行DSC。通過以l。C/分鐘的冷卻速度將樣品冷卻至-50。C，在若干分鐘等溫步驟后以不同的掃描速度將它們加熱回20。C進(jìn)行DSC的運(yùn)行。樣品量的范圍為大約lmg至3mg。計(jì)算全部對(duì)應(yīng)于所檢測(cè)熱事件的峰，作為起始溫度。DSC研究顯示，在冷凍過程中存在結(jié)晶的主要事件，并且沒有更小結(jié)晶事件的證據(jù)。這些現(xiàn)象似乎表明，在冷凍過程中缺少無定形相，萬古霉素晶體結(jié)構(gòu)完全保留，如同各種情況的加熱步驟中缺少玻璃體轉(zhuǎn)化事件所證實(shí)的。如所預(yù)期的，當(dāng)增加樣品的重量或溶液濃度，結(jié)晶峰被轉(zhuǎn)移至較低溫度。但是，在不同濃度中，未檢測(cè)到顯著性差異。檢測(cè)的差異更與樣品的內(nèi)部可變性相關(guān)。選擇冷凍的最終溫度為-45。C以及冷凍速度為l。C/分鐘，可確保在冷凍過程中全部結(jié)晶態(tài)的HC1萬古霉素。因?yàn)樵诔跏际状胃稍镏性试S的最大產(chǎn)品溫度為-25。C，所以在首次干燥過程中壓力為25。C冰的蒸氣壓的1/4至1/2。-25。C冰的蒸氣壓為630微巴。選擇臨界的平均值，230微巴作為首次干燥最大的允許腔室壓力。制造工藝在校正的天平上于玻璃容器中稱出注射用水。攪拌下，加入HC1萬古霉素；攪拌溶液直至萬古霉素完全溶解，并記錄溶解時(shí)間。然后，加入注射用水直至達(dá)到所需的最終量。用最終的溶液，測(cè)量pH和密度并且評(píng)價(jià)外觀。通過O.22pmPVDF薄膜過濾溶液。用蒸餾水沖洗瓶子并在烤箱于120。C干燥2小時(shí)。根據(jù)質(zhì)量進(jìn)行灌裝，并且通過稱量每20瓶已灌裝瓶子來進(jìn)行工藝控制。凍干后，進(jìn)行最終產(chǎn)品的下列分析用KarlFischer滴定測(cè)定水含量；餅的外觀，復(fù)溶，復(fù)溶后的外觀/澄清度，pH。進(jìn)行RP-HPLC以確定加工沒有影響萬古霉素的純度。將二十(20ml)復(fù)溶藥物產(chǎn)品通過無菌檢驗(yàn)薄膜以確定制劑的相容性。實(shí)施例2A在評(píng)價(jià)了DSC結(jié)果之后，計(jì)劃將下列的凍干周期標(biāo)稱參數(shù)，用于100mg/ml溶液中<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>通過設(shè)定凍干程序，縮短冷凍滲入和首次干燥的時(shí)間。事實(shí)上，產(chǎn)品在80分鐘的冷凍滲入步驟后達(dá)到-45°C。將其保持于-45。C一小時(shí)以上，然后在腔室中抽真空來開始首次干燥。在步驟6(首次干燥)中，在450分鐘之后所有產(chǎn)品溫度傳感器達(dá)到擱板溫度(10°C)。在10。C放置產(chǎn)品1小時(shí)；隨后進(jìn)行幾次升壓實(shí)驗(yàn)以評(píng)價(jià)升華速度。允許這些實(shí)驗(yàn)的陽性結(jié)果開始加熱至40。C以進(jìn)行二次干燥。步驟6持續(xù)510分鐘而非840分鐘。周期的總長(zhǎng)度為29小時(shí)。餅具有粘性結(jié)構(gòu)，可防止升華過程中脆性材料從容器損失；實(shí)際上凍干產(chǎn)品并非極優(yōu)，因?yàn)樵陲炛杏幸恍┝鸭y(參見圖片l)。實(shí)施例2B在本實(shí)施例中涉及100mg/ml溶液，應(yīng)用了6R瓶子。在這點(diǎn)上，二十(20)簡(jiǎn)頸的瓶子能比13讓頸的瓶子更快地升華。在首次干燥過程中插入(TC的中間步驟以減慢在升華過程中的水蒸氣流動(dòng)。通過這種方法，在凍干餅中觀察到較少的裂紋。根據(jù)客戶的要求，將二次干燥溫度從4(TC降至30。C。最終的首次干燥溫度從10'C升至15。C,以試圖將周期的總長(zhǎng)度維持在約29小時(shí)。本實(shí)施例的標(biāo)稱凍干參數(shù)如下<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>較低的二次干燥溫度不允許產(chǎn)品保持相對(duì)低的殘留濕度?？偲骄禐?.61wt%，而以前批次的濕度含量為l.71%。實(shí)施例2C在本實(shí)施例中涉及100mg/ml溶液，將腔室中壓力從100微巴提高至200微巴；較高的壓力有利于在氣體/產(chǎn)品界面處的熱交換以及從擱板至托盤的熱傳導(dǎo)性。較大量的熱被輸送至產(chǎn)品將會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品溫度的升高，結(jié)果是更快的水升華。此外，在評(píng)價(jià)了凍干打印輸出結(jié)果之后，從首次干燥中減去4小時(shí)并將其加到二次干燥步驟。本實(shí)施例涉及下列的標(biāo)稱參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>將二次干燥從設(shè)計(jì)的780分鐘縮短為450分鐘。事實(shí)上，產(chǎn)品溫度很快地匹配擱板溫度，原因是在200微巴下干燥熱交換更好。周期的總長(zhǎng)度為24.5小時(shí)。平均濕度含量為l.82%。凍干產(chǎn)品仍然在餅中顯示裂紋。實(shí)施例2D本實(shí)施例涉及12Gmg/ral的灌裝溶液，允許每瓶的劑量為12Grag，240mg和480mg。使用較大灌裝的樣品周期凍干所有的三種灌裝體積，而無需關(guān)注較低灌裝體積樣品可能的過度干燥。通過用差式熱量器進(jìn)行掃描來研究萬古霉素120mg/mL灌裝溶液，并且已證實(shí)主要的熱事件非常接近于在IOOmg/mL灌裝溶液上所檢測(cè)到的熱事件。這意味著，用于IOOmg/mL的相同凍干周期條件可適用于120還在120mg/mL濃度進(jìn)行了新的保持時(shí)間研究。在480mg/瓶成品規(guī)格上檢驗(yàn)了新周期，器具有較高的灌裝體積4mL/瓶。檢驗(yàn)了如下的標(biāo)稱參數(shù)步驟N。<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>經(jīng)KarlFisher滴定，發(fā)現(xiàn)總平均濕度含量值為0.97%。實(shí)施例2E在相對(duì)于擱板溫度評(píng)價(jià)了產(chǎn)品溫度特性之后，在首次干燥步驟中將以下運(yùn)行削減三至四小時(shí)，在二次千燥中削減四小時(shí)。在480mg的周期過程中，將120mg和240mg單位置于凍干機(jī)中，以檢驗(yàn)過度干燥是否會(huì)影響120mg和240mg瓶子的化學(xué)穩(wěn)定性。4mg灌裝的平均殘留濕度為O.97wt%，2ml灌裝為l.23wt%，1ml為l.34wt%。凍干周期具有近42小時(shí)的總長(zhǎng)度。<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>冷凍-干燥藥物產(chǎn)品的檢驗(yàn)工藝步分析檢驗(yàn)結(jié)果驟2A2B2C2D2E最終凍經(jīng)KF的水含量1.713.611.820.97參見下面干物Ww/w]餅的視覺方面一致一致一致一致一致復(fù)溶時(shí)間~30"~30"~30"~5"參見以下復(fù)溶溶液的外觀一致一致一致一致一致(水，50mg/ml)pH3.543.533.543.30參見以下°/HC1萬古霉素93,092,992，992，0參見以下媒7.07.26.98，0參見以下52濕度含量(K.F.)[wt%]<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>鹽酸萬古霉素B的。/。含量(％VMB)<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>相關(guān)物質(zhì)(％雜質(zhì))<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>復(fù)溶時(shí)間進(jìn)行復(fù)溶時(shí)間的測(cè)量，加入-l.OraL的注射用水至120mg/瓶濃度-2.0mL的注射用水至240mg/瓶濃度-4.0mL的注射用水至480mg/瓶濃度相對(duì)于所有檢驗(yàn)的瓶子，在實(shí)施例2E產(chǎn)品中觀察到的復(fù)溶時(shí)間非常短；需要約10秒以完全地復(fù)溶120mg冷凍-干燥藥物產(chǎn)品；需要10-15秒以完全地復(fù)溶240mg/瓶的成品規(guī)格，而需要20秒以完全地復(fù)溶480mg單位。復(fù)溶溶液具有澄清、淡粉色外觀，而且不含粒子。與無菌檢驗(yàn)薄膜的相容性將20mL復(fù)溶藥物產(chǎn)品通過無菌檢驗(yàn)薄膜，以確定制劑的配伍性。溶液通過濾膜，在薄膜下收集20ml的17ml。實(shí)施例3概要本實(shí)施例涉及用于600mgHCl萬古霉素/瓶濃度的冷凍-千燥周期。材料/設(shè)備材料鹽酸萬古霉素，USP,Alpharma-丹麥*ISO6R透明I型玻璃瓶，Nuova,0mpi-意大利*20醒冷凍干燥塞子，WestPharmaceuticalService-USA參20ram按壓蓋，CapsulitS.p.A.—意大矛J*13mm冷凍干燥塞子，WestPharmaceuticalService-USA*13mm按壓蓋，WestPharmaceuticalService-USA設(shè)備*萬古霉素溶液過濾前后的玻璃儀器(瓶)壓力容器，Sartorius—德、國(guó)*檢查灌裝重量的天平(10mg靈敏度)，Sartorius-德國(guó)*數(shù)字pH計(jì)，MettlerToledo-瑞士*KarlFischer自動(dòng)滴定儀DL38,MettlerToledo-瑞士*0.22nm滅菌PVDF過濾器，Pall*半自動(dòng)灌裝機(jī)，F(xiàn)lexiconPF6-丹麥隔離器，E.Co.Tec-意大利*凍干機(jī)，B0CEdwardsLyoflex04(或Minifast8000)，其特征如下0.4m2(或O.8012)擱板面積；擱板溫度范圍是-50。C至+50°C;PT100溫度傳感器；用于真空度監(jiān)測(cè)的Pirani量表；水凍能力為8kg的蛇管冷凝器；冷凝器蛇管入口，溫度達(dá)到-60°C，厚度約2腿的不銹鋼托盤。半自動(dòng)巻曲機(jī)(Flexsea卜丹麥)。制劑將鹽酸萬古霉素溶于注射用水中，以形成120mg/ml制劑，如下所<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>制造工藝在校正的天平上于玻璃容器中稱出注射用水。攪拌下，加入HC1萬古霉素；攪拌溶液直至萬古霉素完全溶解，并記錄溶解時(shí)間。然后，加入注射用水直至達(dá)到所需的最終量。用最終的溶液，測(cè)量pH和密度并且評(píng)價(jià)外觀。通過O.22juraPVDF薄膜過濾溶液。用蒸餾水沖洗瓶子并在烤箱于120。C干燥2小時(shí)。根據(jù)質(zhì)量進(jìn)行灌裝，并且通過稱量每20瓶已灌裝瓶子來進(jìn)行工藝控制。凍干后，進(jìn)行最終產(chǎn)品的下列分析-用KarlFischer滴定測(cè)定水含量，-餅的外觀，-復(fù)溶時(shí)間，-外觀/澄清度，-復(fù)溶后pH。進(jìn)行RP-HPLC以確定加工沒有影響萬古霉素的純度。凍干周期根據(jù)下列標(biāo)稱凍干周期參數(shù)，將產(chǎn)品冷凍-干燥<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>濕度含量U.F.)<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>hplc測(cè)定(y。萬古霉素b)PH<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>復(fù)溶時(shí)間用5.0mL注射用水完全復(fù)溶冷凍-干燥藥物產(chǎn)品需要約30秒。復(fù)溶溶液具有澄清、無色的外觀，并且不含粒子。實(shí)施例4概要評(píng)價(jià)作為溶液濃度、霧化器灌裝體積和鹽水濃度函數(shù)的慶大霉素和萬古霉素溶液的霧化特征。所測(cè)量的關(guān)鍵氣溶膠特性是噴射劑量和粒度分布。所有的實(shí)驗(yàn)是使用Aerotech1I噴射霧化器在8LPM下連續(xù)操作而進(jìn)行的。就慶大霉素注射用水溶液而言，溶液濃度變化范圍是40mg/ml至120mg/ral，并且灌裝的體積為2ml至4ml。經(jīng)30分鐘霧化，發(fā)現(xiàn)所得氣溶膠噴射劑量由40mg變化到300rag以上，該劑量隨著灌裝體積和溶液濃度的增加而成比例地增加。萬古霉素噴射劑量的測(cè)量用生理鹽水、0.45%鹽水和注射用水的溶液進(jìn)行。所檢驗(yàn)的溶液濃度范圍為60mg/ml至140mg/ml。經(jīng)30分鐘霧化，累積的噴射氣溶膠劑量由50mg變化至300mg以上，該劑量隨著溶液濃度和灌裝質(zhì)量而成比例地增力口。使用激光衍射光鐠儀測(cè)量上述藥物溶液的粒度分布。所有檢驗(yàn)溶液的中位數(shù)粒度在2-3pm范圍內(nèi)，恰好在可呼吸的大小范圍內(nèi)。發(fā)現(xiàn)這些抗生素藥物的粒度分布對(duì)溶液的濃度和灌裝體積相對(duì)地不敏感。對(duì)藥物和生理鹽水溶液的隨后測(cè)量表明霧化抗生素的大小分布與生理鹽水溶液的大小分布相當(dāng)。將其結(jié)合，上面的結(jié)果表明通過適當(dāng)?shù)剡x擇霧化器灌裝體積和溶液濃度，可以實(shí)現(xiàn)霧化的萬古霉素和慶大霉素在可呼吸范圍內(nèi)的寬范圍的氣溶膠劑量。目的確定在慶大霉素和萬古霉素溶液霧化過程中所噴射的藥物氣溶膠的數(shù)量，該量為霧化器灌裝體積和溶液濃度的函數(shù)。確定在慶大霉素、萬古霉素和鹽水溶液霧化過程中所產(chǎn)生的氣溶膠的大小分布，大小分布為霧化器灌裝體積和溶液濃度的函數(shù)。導(dǎo)言本實(shí)施例涉及評(píng)價(jià)不同濃度和不同霧化器灌裝體積下抗生素藥物溶液的霧化特征，例如噴射劑量和液滴大小分布。為了遞送所選的目標(biāo)劑量，噴射劑量信息在選擇溶液濃度和灌裝質(zhì)量方面是有用的。在確定所產(chǎn)生的氣溶膠的氣動(dòng)粒度是否在有效肺部沉積所要求的范圍內(nèi)(1—5iam)方面，粒度信息是有用的。還報(bào)道了用于比較的空白對(duì)照劑溶液(即生理鹽水)的結(jié)果。所有的實(shí)驗(yàn)是使用AerotechII噴射霧化器在8LPM標(biāo)稱流速下連續(xù)操作而進(jìn)行的。通過使用過濾器收集霧化器所產(chǎn)生的氣溶膠產(chǎn)量，和測(cè)定藥物沉積量來評(píng)估氣溶膠噴射劑量。應(yīng)用Sympatec激光衍射光譜儀測(cè)量所產(chǎn)生的氣溶膠的粒度分布。研究設(shè)計(jì)噴射劑量的表征對(duì)于慶大霉素水溶液而言，進(jìn)行全因子實(shí)驗(yàn)以表征作為兩因子一一即霧化器灌裝體積和灌裝質(zhì)量函數(shù)的氣溶膠噴射質(zhì)量。選擇溶液濃度和灌裝體積的范圍以用30分鐘霧化時(shí)間提供可實(shí)現(xiàn)的寬范圍的目標(biāo)劑量。本實(shí)驗(yàn)的檢驗(yàn)矩陣列于表1。慶大霉素溶液濃度(基于藥物的質(zhì)量)由40mg/ml變化至120mg/ml，而霧化器灌裝體積由2ml變化至4ml。9個(gè)處理組合中每個(gè)重復(fù)兩次，共運(yùn)行18次。制備慶大霉素注射用水(WFI)溶液，而且其不含防腐劑。對(duì)于萬古霉素而言，表征如下三種情況的氣溶膠噴射質(zhì)量在生理鹽水中的萬古霉素，溶液濃度60rag/ml，霧化器灌裝體積范圍為2-4ml。在O.45%鹽水中的萬古霉素，溶液濃度范圍為60-90mg/ml，霧化器灌裝體積范圍為2-4ml。在注射用水中的萬古霉素，溶液濃度范圍為60-140mg/ml，霧化器灌裝體積范圍為2-4ml。對(duì)于萬古霉素而言，向制劑中加入鹽可調(diào)整溶液性質(zhì)如重量克分子滲透濃度。上述三個(gè)實(shí)驗(yàn)的檢驗(yàn)矩陣列于表2-4。表l.慶大霉素注射用水溶液的檢驗(yàn)矩陣<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>表2.萬古霉素生理鹽水溶液(60mg/ml)的檢驗(yàn)矩陣<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>所有上述實(shí)驗(yàn)的測(cè)量響應(yīng)包括(i)15分鐘內(nèi)遞送的藥物質(zhì)量(ii)30分鐘內(nèi)遞送的藥物累積質(zhì)量，和(iii)操作30分鐘之后，在霧化器中剩余的藥物質(zhì)量。表3.慶大霉素O.4W鹽水溶液的檢驗(yàn)矩陣<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>粒度分布的表征對(duì)于慶大霉素水溶液而言，進(jìn)行全因子實(shí)驗(yàn)以表征作為兩因子一一即霧化器灌裝體積和灌裝質(zhì)量函數(shù)的粒度分布。本實(shí)驗(yàn)的檢驗(yàn)矩陣列于表5。慶大霉素溶液濃度(基于藥物的質(zhì)量)由40mg/ml變化到120mg/ml，而霧化器灌裝體積由2ml變化到4ml。將9個(gè)處理組合以隨機(jī)次序運(yùn)行。每次運(yùn)行使用新的霧化器。使用流速檢驗(yàn)來預(yù)先確定本實(shí)驗(yàn)中霧化器的資格以使檢驗(yàn)結(jié)果的可變性最小。表5.慶大霉素注射用水溶液的檢驗(yàn)矩陣<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>對(duì)于萬古霉素而言，表征如下三種情況的氣溶膠噴射質(zhì)量在生理鹽水中的萬古霉素，溶液濃度60mg/ml，霧化器灌裝體積范圍為2-4ml。在O.45°/。鹽水中的萬古霉素，溶液濃度范圍為60-90mg/ml，霧化器灌裝體積范圍為2-4ml。在注射用水中的萬古霉素，溶液濃度范圍為60-140rag/ml,霧化器灌裝體積范圍為2-4ml。以上三個(gè)實(shí)驗(yàn)的檢驗(yàn)矩陣列于表6-9。每次運(yùn)行都使用新的霧化器。應(yīng)用流速檢驗(yàn)預(yù)篩選這些實(shí)驗(yàn)中的霧化器以使檢驗(yàn)結(jié)果的可變性表6.萬古霉素生理鹽水溶液(60mg/ial)的檢驗(yàn)矩陣<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>表7.慶大霉素O.45%鹽水溶液的檢驗(yàn)矩陣<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>使用n0mg/ml固定溶液濃度和5ml固定灌裝體積的萬古霉素和慶大霉素水溶液進(jìn)行隨后的實(shí)驗(yàn)，以表征所產(chǎn)生的氣溶膠的粒度分布。將藥物氣溶膠的粒度分布與通過霧化5ml灌裝體積的生理鹽水溶液而獲得的粒度分布進(jìn)行比較。這個(gè)隨后實(shí)驗(yàn)的檢驗(yàn)矩陣列于表9。每個(gè)處理重復(fù)3次。表9.用于評(píng)價(jià)藥物和空白對(duì)照劑溶液的檢驗(yàn)矩陣<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>設(shè)備與材料設(shè)備*SympatecHELOSMagicBFS激光衍射光鐠儀，序列號(hào)085質(zhì)量流量計(jì)(TSI4000系列)*轉(zhuǎn)子流量計(jì)*體積式流量計(jì)，DryCal*壓力調(diào)節(jié)器*流量調(diào)節(jié)閥流量截止閥移液管材料*AerotechII霧化器*T型連接器和接口，來自HudsonRCIMicroMist霧化器(CatNo.1882)*吸氣過濾器(PARI駐極體過濾器)過濾器支架*單向閥*50ml離心管*HPLC用水*HPLC用水分配器*HC1萬古霉素*硫酸慶大霉素程序噴射劑量的表征將霧化器連接至標(biāo)準(zhǔn)"T"部件，該部件在一端上被連接至過濾器支架，在另一端被連接至帶有單向閥的流動(dòng)物入口通道。過濾器支架支撐用于收集通過霧化器噴射的氣溶膠劑量的PARI駐極體過濾器。使用來自調(diào)節(jié)至約50psig壓力源的清潔、干燥壓縮空氣操作霧化器。空氣通過霧化器的流速用轉(zhuǎn)子流量計(jì)控制，并設(shè)定至標(biāo)稱流速8LPM。來自霧化器的載藥空氣通過收集過濾器進(jìn)入帶有備用過濾器和流量調(diào)節(jié)閥的排氣管線，并連接至真空源。設(shè)定流量調(diào)節(jié)閥以使真空抽吸流略高于霧化器輸出流。允許少量的清潔補(bǔ)充空氣通過單向閥進(jìn)入以補(bǔ)充流量的虧損。這種配置能夠用過濾器有效地收集霧化器藥物輸出。在8LPM下連續(xù)操作霧化器，總霧化時(shí)間為30分鐘來進(jìn)行噴射劑量實(shí)驗(yàn)。在15分鐘的點(diǎn)上，用新的過濾器/過濾器支架代替過濾器/過濾器支架，以對(duì)在15分鐘和30分鐘處累積的藥物輸出量進(jìn)行評(píng)價(jià)。將過濾器樣品置于離心管中，并用預(yù)定量的HPLC用水(范圍為30-40ml)沖洗。用一些過濾器沖洗液將每個(gè)過濾器殘留藥物也沖洗至相應(yīng)的離心管中。還用預(yù)定量的HPLC用水(范圍為30H0ml)將來自霧化器的殘留藥物沖洗至50ml離心管中。用藥物特異的HPLC測(cè)定來評(píng)估過濾器和霧化器樣品的藥物含量。注意，過濾器和霧化器樣品測(cè)量允許每次運(yùn)行進(jìn)行完全質(zhì)量平衡。粒度分布的表征使用SympatecHELOS激光衍射光諳儀測(cè)量煙霧化藥物和空白對(duì)照劑溶液的液滴大小分布。在運(yùn)行的準(zhǔn)備中，將霧化器連接至壓縮空氣管線，開通氣流并將壓力調(diào)節(jié)器設(shè)定至驅(qū)動(dòng)壓力以產(chǎn)生通過霧化器的8LPM流速。然后，通過關(guān)閉流量截止閥而關(guān)閉氣流。下一步，將霧化器連接至"T"部件，使得一端口塞緊，另一端口連接至接口。然后，用藥物溶液灌裝霧化器，并固定霧化器以使霧化器接口平行于已在光語儀中安裝的Rodos干粉擴(kuò)散器裝置的噴嘴排列。將激光衍射系統(tǒng)設(shè)定為當(dāng)它感知存在霧化器所產(chǎn)生的氣溶膠時(shí)自動(dòng)起動(dòng)。通過打開截止閥向霧化器加壓并產(chǎn)生氣溶膠開始測(cè)量。每次霧化器運(yùn)行總計(jì)進(jìn)行6次粒度分布掃描，然后平均以提供代表性大小分布結(jié)果。結(jié)果與討論噴射劑量的表征圖3-5列出了慶大霉素溶液劑量遞送結(jié)果的總結(jié)。圖3是柱形圖，顯示從霧化器回收的全部藥物，其為霧化器灌裝體積和溶液濃度的函數(shù)。每個(gè)回收值是兩次重復(fù)運(yùn)行的平均值(運(yùn)行次序列于表l)。藥物回收與溶液濃度和灌裝體積非常一致，變化范圍為灌裝質(zhì)量的97.1%-101.2°/。，表明由這些測(cè)量實(shí)現(xiàn)了完全質(zhì)量平衡。圖4a和圖4b列出了分別在15分鐘和30分鐘時(shí)間點(diǎn)，慶大霉素的累積噴射劑量，其為灌裝體積和溶液濃度的函數(shù)。再次，所報(bào)道的每個(gè)數(shù)值都是兩次重復(fù)運(yùn)行的平均值。觀測(cè)到遞送劑量隨著灌裝體積和溶液濃度提高而提高，其與所預(yù)期的一致。這兩個(gè)圖形的比較顯示對(duì)于2ml和3ml灌裝體積而言，在15分鐘收集的劑量與在30分鐘收集的劑量相當(dāng)，表明這些灌裝體積的劑量噴射在15分鐘內(nèi)發(fā)生。對(duì)于4ml灌裝體積而言，在30分鐘所收集的劑量只是略大于在15分鐘的值，表明在15分鐘期間內(nèi)完成了大部分霧化。因此，可以斷定灌裝體積高達(dá)4ml、濃度高達(dá)120mg/ml的慶大霉素溶液在30分鐘內(nèi)可有效地霧化。圖仆還表明通過在所檢測(cè)的范圍內(nèi)適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)溶液濃度和灌裝體積，可從霧化器遞送跨度高達(dá)7倍的慶大霉素氣溶膠劑量。圖5列出在30分鐘末期被霧化器保留的慶大霉素劑量，其為溶液濃度和灌裝體積的函數(shù)。所報(bào)道的數(shù)值是兩次重復(fù)運(yùn)行的平均值。發(fā)現(xiàn)保留劑量隨著溶液濃度和灌裝體積的增加而增加，并觀察到隨著溶液濃度的增加而更急劇地增加。對(duì)于萬古霉素而言，在作為溶液濃度和灌裝體積函數(shù)的噴射劑量方面獲得了同樣的趨勢(shì)。在圖6-8列出了說明性的萬古霉素噴射劑量測(cè)量值。對(duì)于在生理鹽水中的60mg/ml溶液(參見表2)，圖6繪制了在霧化30分鐘之后萬古霉素藥物的分布，其為灌裝體積的函數(shù)。該圖顯示在15分鐘(過濾器l)和30分鐘(過濾器2)時(shí)間點(diǎn)在霧化器中保留的劑量以及收集的劑量。所報(bào)道的數(shù)值是3次重復(fù)運(yùn)行的計(jì)算平均值。如同慶大霉素，發(fā)現(xiàn)劑量噴射在15分鐘內(nèi)大部分完成，并且發(fā)現(xiàn)在30分鐘末期的累積劑量(即過濾器l+過濾器2)隨著灌裝體積而增加。對(duì)于在O.45%鹽水中的萬古霉素溶液(參見表3中檢驗(yàn)矩陣)，圖7繪制了霧化30分鐘之后的累積噴射劑量，其為溶液濃度和灌裝體積函數(shù)。如所預(yù)期的，觀察到遞送劑量隨著增加灌裝體積和溶液濃度而增加。對(duì)于萬古霉素注射用水溶液，圖8繪制了相似的結(jié)果，其由表4中列出的檢驗(yàn)矩陣獲得。通過圖6-8可清楚地看到，通過在檢驗(yàn)的范圍內(nèi)適當(dāng)?shù)卣{(diào)整灌裝體積和溶液濃度，可從霧化器獲得跨度為六倍的萬古霉素氣溶膠劑量。粒度分布的表征在圖9和10中概括了慶大霉素溶液(表5的檢驗(yàn)矩陣)的代表性激光衍射粒度測(cè)量值。圖9繪制了作為灌裝體積和溶液濃度(表5的檢驗(yàn)矩陣)函數(shù)的煙霧化慶大霉素體積中位數(shù)直徑。每個(gè)報(bào)道的數(shù)值都是通過平均每次霧化運(yùn)行的6個(gè)重復(fù)激光衍射測(cè)量值而獲得的。所有慶大霉素溶液的測(cè)量中位數(shù)粒度在2-3nm范圍內(nèi)略微變化，似乎對(duì)灌裝體積或溶液濃度相對(duì)地不敏感。無論如何，中位數(shù)粒子直徑滿足被認(rèn)為適于肺部藥物遞送的"可呼吸大小范圍"(1-5pm)。圖10繪制了所有檢驗(yàn)的溶液濃度和灌裝體積的慶大霉素氣溶膠的累積體積加權(quán)粒度分布?？捎^察到從這些溶液獲得的大小分布相對(duì)于所檢驗(yàn)的灌裝體積和溶液濃度在窄的范圍內(nèi)變化。圖1O還提供了氣溶膠大小分布延伸的測(cè)量值，而且觀察到主要部分的氣溶膠是在可呼吸大小范圍內(nèi)。萬古霉素注射用水溶液的代表性粒度測(cè)量值(圖8中的檢驗(yàn)矩陣)列于圖11和12，并且大致地與慶大霉素溶液所獲得的結(jié)果相當(dāng)。圖ll表明這些萬古霉素溶液的體積加權(quán)中位數(shù)大小基本上是在2-3jum的范圍內(nèi)，也滿足可呼吸的范圍。圖12中所示的氣溶膠大小分布的延伸與霧化慶大霉素所獲得的結(jié)果相似。圖13和14是分別在生理鹽水(表6中的檢驗(yàn)矩陣)和0.45%鹽水(表7中的檢驗(yàn)矩陣)中、在不同溶液濃度和灌裝體積下獲得的萬古霉素溶液的體積中位數(shù)直徑圖。發(fā)現(xiàn)該大小分布與萬古霉素水溶液所獲得的結(jié)果相當(dāng)。一般地，萬古霉素溶液的大小分布很大程度上對(duì)灌裝體積、溶液濃度和鹽水濃度不敏感。最后，用表9中所列檢驗(yàn)矩陣進(jìn)行的后續(xù)粒度研究而得到的結(jié)果列于圖15。該圖繪制了萬古霉素(120mg/ml)、慶大霉素(120mg/ml)溶液和生理鹽水的體積中位數(shù)直徑，全部自5ml灌裝體積的霧化器荻得。就每一種溶液而言，提供了從三個(gè)霧化器運(yùn)行而獲得的結(jié)果。從這個(gè)圖中可以看出所有三種溶液的中值粒度相當(dāng)，并且在2-3pm的范圍內(nèi)，滿足可呼吸大小的范圍。結(jié)論測(cè)量了作為溶液濃度、灌裝體積和鹽水濃度函數(shù)的霧化慶大霉素和萬古霉素的噴射劑量。所有實(shí)驗(yàn)使用AerotechII噴射霧化器，在8LPM下連續(xù)操作進(jìn)行。對(duì)于慶大霉素注射用水溶液，溶液濃度的變化范圍為40mg/ml至120mg/ml，灌裝體積范圍為2ml至4ml。發(fā)現(xiàn)經(jīng)30分鐘霧化所得到的氣溶膠噴射劑量由40mg變化至300mg以上，該劑量隨著灌裝體積和溶液濃度的增加而增加。進(jìn)行了在生理鹽水中、在0.45%鹽水中以及在注射用水中的萬古霉素溶液的噴射劑量測(cè)量。檢驗(yàn)的溶液范圍為60mg/ml至140mg/ml。經(jīng)30分鐘霧化周期的氣溶膠累積噴射劑量由大約50mg變化至300mg以上，該劑量隨著溶液濃度和灌裝質(zhì)量而增力口。使用激光衍射光譜儀測(cè)量了上述藥物溶液的粒度分布。所有檢-瞼溶液的中位數(shù)粒度都在2-3nm范圍內(nèi)，滿足可呼吸的大小范圍。發(fā)現(xiàn)這些抗生素藥物的粒度分布對(duì)溶液濃度和灌裝體積相對(duì)地不敏感。藥物和生理鹽水溶液的隨后測(cè)量表明，霧化抗生素的大小分布與生理鹽水溶液的大小分布相當(dāng)。將其結(jié)合，上述結(jié)果證明，通過適當(dāng)?shù)剡x擇霧化器灌裝體積和溶液濃度可以實(shí)現(xiàn)霧化的萬古霉素和慶大i素在可呼吸范圍內(nèi)的寬范圍的氣溶膠劑量。實(shí)施例5本實(shí)施例涉及對(duì)連續(xù)14天給CD大鼠僅鼻吸入施用鹽酸萬古霉素(萬古霉素)產(chǎn)生的潛在毒性和恢復(fù)的評(píng)價(jià)。在使用前2小時(shí)內(nèi)，通過將鹽酸萬古霉素(可獲得自Alpharraa,哥本哈根，丹麥)溶于無菌注射用水USP(可獲得自B.BraunMedicalInc.:Bethlehem,PA)形成具有120mg/ml(基于整批物料的萬古霉素效價(jià))濃度的萬古霉素霧化器溶液。使用該溶液產(chǎn)生煙霧化萬古霉素，用于所有的萬古霉素暴露組。在放置于鋼架樹脂玻璃(Plexiglas)第二封閉盒內(nèi)的"流動(dòng)-通過，，圓柱形吸入腔室中，進(jìn)行僅鼻腔的暴露。該腔室包括48個(gè)動(dòng)物端口，每個(gè)與單個(gè)僅鼻腔暴露導(dǎo)管、氣溶膠濃度取樣裝置(例如過濾器)、或氧氣監(jiān)測(cè)器相適合。平衡通過暴露系統(tǒng)的總空氣流以實(shí)現(xiàn)個(gè)體動(dòng)物端口流量~500mL/分鐘(基于總腔室流量的近似端口流量)。測(cè)量的流量包括樣品流速、霧化器流速、稀釋流速(腔室補(bǔ)充空氣)以及腔室排氣流量。暴露腔室具有比入口流速稍高的排氣流速。用兩個(gè)AerotechII霧化器、在20psi驅(qū)動(dòng)壓力下操作，煙霧化萬古霉素溶液。對(duì)所有暴露水平，目標(biāo)氣溶膠萬古霉素濃度為~1.0mg/;L。將煙霧化萬古霉素施用于3組雄性和雌性CD大鼠(可獲得自CharlesRiverLaboratories,Kingston,NY)，持續(xù)時(shí)間為30分4中(低)、90分鐘(中)和180分鐘(高)。將對(duì)照組暴露于生理鹽水溶液產(chǎn)生的氣溶膠180分鐘。在14天恢復(fù)期后還研究了來自對(duì)照和高水平14天暴露組的大鼠。終點(diǎn)包括臨床觀察、體重、臨床病理學(xué)(血液學(xué)，臨床化學(xué))、尿分析、器官重量以及組織病理學(xué)。對(duì)于低、中和高暴露水平，萬古霉素氣溶膠濃度分別是l.23±0.16mg/L、1.25±0.12mg/L和l.23±0.08mg/L。確定平均粒度在嚙齒類可吸入的大小范圍內(nèi)(2.0-2.6jiim質(zhì)量中位數(shù)氣動(dòng)直徑)。對(duì)于低、中和高暴露水平，據(jù)估算平均的總吸入劑量分別為23，71mg/kg和139mg/kg，而且據(jù)估算在肺部的平均沉積劑量分別為3mg/kg、9mg/kg和17mg/kg。所有組的大鼠都很好地耐受萬古霉素暴露。所有存活大鼠被安排尸體解剖，而且不存在臨床觀察可觀測(cè)到的萬古霉素相關(guān)作用。也不存在體重方面的萬古霉素治療相關(guān)作用。重量顯示與萬古霉素相關(guān)作用一致的唯一器官是肺。對(duì)于低、中和高暴露水平，肺重量分別比對(duì)照在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著性提高平均大約8°/。、20%和19%。與暴露有關(guān)的組織病理學(xué)結(jié)果限于呼吸道。觀察到的結(jié)果包括最小到輕度的鼻粘膜細(xì)胞增生和肥大、最小到輕度的肺部間質(zhì)性炎癥和具有明顯的劑量-響應(yīng)效應(yīng)的肺泡巨噬細(xì)胞增生、氣管支氣管和縱膈淋巴結(jié)的淋巴樣增生，以及輕微的喉部炎癥。在14天恢復(fù)之后，這些結(jié)果基本上減少，在高劑量組中，肺部間質(zhì)性炎癥、肺泡巨噬細(xì)胞增生以及鼻粘膜細(xì)胞增生還持續(xù)，但是嚴(yán)重程度總體小于在暴露結(jié)束所觀察到的。盡管低劑量組的效應(yīng)一般是最小的，但未建立響應(yīng)的閾值。臨床病理學(xué)結(jié)果通常是不顯著的。只有在中和高暴露水平中，關(guān)于血液學(xué)方面的萬古霉素相關(guān)影響在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著性增加嗜中性粒細(xì)胞。只有關(guān)于臨床化學(xué)方面的萬古霉素相關(guān)影響是輕度的，但是在中和高暴露水平中，于統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著性增加天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)數(shù)值(~28-46%)。在恢復(fù)期結(jié)束(resolved)之后，嗜中性粒細(xì)胞的變化減少。在恢復(fù)期之后，AST觀察值復(fù)原。兩種結(jié)果可能源于在組織病理學(xué)結(jié)果中顯示的最小到輕度的肺部炎癥。在檢查腎功能或尿分析的血清指標(biāo)之后，未見萬古霉素相關(guān)的變化。總之，所述結(jié)果表明，暴露于中水平和高水平的萬古霉素在呼吸道中主要引起刺激反應(yīng)，表現(xiàn)為鼻腔中最小到中度的粘膜細(xì)胞改變以及肺部中最小到輕度的炎癥和巨噬細(xì)胞增生。嗜中性粒細(xì)胞和AST數(shù)值的相應(yīng)變化可能源自肺部炎癥結(jié)果。從這些影響中恢復(fù)是顯然的，但是在14天觀察期之后不能完全消退。確立所有的觀察效應(yīng)水平。實(shí)施例6本實(shí)施例涉及對(duì)比格犬連續(xù)14天面罩吸入給藥鹽酸萬古霉素所導(dǎo)致的潛在毒性和恢復(fù)的評(píng)價(jià)。在使用前2小時(shí)內(nèi)，通過將鹽酸萬古霉素(可獲得自Alpharma，哥本哈根，丹麥)溶于無菌注射用水USP(可獲得自B.BraunMedicalInc.:Bethlehem,PA)而形成具有120mg/ml濃度的萬古霉素霧化器溶液。使用該溶液產(chǎn)生煙霧化萬古霉素，用于所有的萬古霉素暴露組。暴露系統(tǒng)由單個(gè)圓柱形樹脂玻璃吸入腔室(體積~23.7L，半徑14.61cm，高度35.56cm)組成。所供應(yīng)的腔室?guī)в袃蓚€(gè)在~40psi操作的AerotechII霧化器。用~10L/minHEPA-過濾的稀釋空氣來稀釋霧化的檢驗(yàn)物品和霧化器的空氣供應(yīng)。通過系統(tǒng)的流量為~36L/min。通過面罩將煙霧化萬古霉素給藥至3組雄性和雌性比格犬，持續(xù)時(shí)間為15分鐘(低)、30分鐘(中)和60分鐘(高)。將對(duì)照組暴露于由生理鹽水溶液即O.9。/。氯化鈉注射液USP(可獲得自B.BraunMedicalInc.)所產(chǎn)生的氣溶膠60分鐘。還研究了來自對(duì)照和高水平的14天暴露隨后14天恢復(fù)周期的犬組。所有組犬的終點(diǎn)包括身體檢查、臨床觀察、體重、眼科、心血管EKG、臨床病理學(xué)(血液學(xué)、臨床化學(xué))、尿分析、器官重量、組織病理學(xué)以及毒代動(dòng)力學(xué)。對(duì)于低、中和高暴露水平，萬古霉素氣溶膠濃度分別是l.39±0.20mg/L、1.51±0.19mg/L和1.49土0.15mg/L。確定平均粒度在犬可吸入的大小范圍內(nèi)(1.9-2.6nm質(zhì)量中位數(shù)氣動(dòng)直徑)。對(duì)于低、中和高暴露水平，據(jù)估算平均的總吸入劑量分別為IOrag/kg、23mg/kg和45mg/kg,而且據(jù)估算肺部平均沉積劑量分別為2mg/kg、5mg/kg和9mg/kg。所有組的犬都很好地耐受萬古霉素暴露。所有存活犬被安排尸體解剖。身體檢查、臨床觀察、眼科學(xué)、心臟ECG跟蹤、血液學(xué)、臨床化學(xué)、尿分析、大體尸解觀察以及器官重量方面不存在可觀測(cè)到的萬古霉素相關(guān)作用。組織的組織病理學(xué)檢查表明，在所檢查的呼吸道以外的器官和組織中不存在萬古霉素暴露的影響。同樣，在鼻腔/鼻甲、喉和氣管中不存在微觀改變。萬古霉素暴露的影響限于在肺部的微觀結(jié)果。觀察到治療相關(guān)的最小至輕度慢性間質(zhì)性炎癥、肺泡組織細(xì)胞增多癥、以及支氣管淋巴結(jié)淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞增生發(fā)生增加。在恢復(fù)組中的對(duì)照和高水平動(dòng)物之間，在肉眼和微觀結(jié)果方面不存在治療相關(guān)的差異?？傊?，在暴露終止時(shí)萬古霉素暴露的影響限于最小至輕度的肺部組織病理學(xué)。在14天之后，組織病理學(xué)作用恢復(fù)完全。在比格犬中，最小至輕度慢性間質(zhì)性炎癥一般與背景炎性變化相當(dāng)。肺泡組織細(xì)胞增多癥是清除增強(qiáng)的反射，所述清除增強(qiáng)的發(fā)生沒有造成肺泡損傷。淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞增生被認(rèn)為是適應(yīng)性響應(yīng)，這有利于肺部清除機(jī)制。以肺部變化和相關(guān)的淋巴結(jié)變化不被認(rèn)為是不利的作用?；谶@些結(jié)果，未觀察到不利作用的水平(N0AEL)是對(duì)應(yīng)于吸入劑量45rag/kg和肺部沉積劑量9mg/kg的高暴露水平。實(shí)施例7制造125mg/ml的硫酸阿米卡星無菌吸入溶液并表征如下。將大約13.5L無菌注射用水加入配備有l(wèi)ightninglabmaster混合器的玻璃瓶(glasscarboy)。將硫酸阿米卡星加至瓶中并攪拌溶液?；旌显撊芤褐敝罙PI全部溶解。對(duì)溶液取樣，并測(cè)量pH。在連續(xù)攪拌下，用1.0NHCl調(diào)節(jié)pH至5.5-6.3之內(nèi)，目標(biāo)pH為5.9。在pH調(diào)節(jié)之后，加入足量的無菌注射用水，直至達(dá)到溶液的最后重量21，328g。核實(shí)最終溶液的pH在可接受的范圍內(nèi)。然后，以1.5L/min的速度對(duì)溶液噴射已過濾的氮?dú)?5分鐘。然后，通過O.22微米無菌過濾器過濾溶液。在灌裝溶液前，用氮?dú)獯祾呙總€(gè)瓶子。使用Cazzoli灌裝/加塞機(jī)，根據(jù)重量灌裝溶液至5ml琥珀色瓶子，目標(biāo)重量為4.27±0.08g。用20mmTeflon包被的塞子對(duì)瓶子加塞，并用按壓鋁封穩(wěn)固。已灌裝的瓶子儲(chǔ)存于2-8。C。組合物被概迷于下面的表A。表A成分g每批疏酸阿米卡星3525.0g鹽酸適量至pH5.9NaOH適量至pH5.9無菌注射用水適量至21，328g氮?dú)?，NF適量基本上按照表A所示的制備制劑，評(píng)估該制劑的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性，涉及總阿米卡星活性、相關(guān)物質(zhì)如分解產(chǎn)物、外觀、PH、微粒和無菌性。因此，將樣品儲(chǔ)存于5。C(表B)、于25。C/60^相對(duì)濕度(RH)(表C)以及于40。C/75。/。RH(表D)。在各種情況下，樣品儲(chǔ)存于帶有20mmTeflon塞子和20mm鋁頂封的5mL琥珀色玻璃瓶中。這些儲(chǔ)存條件中每一種的結(jié)果分別示于表B、C和D。表B<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>表D<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>圖16是表B、C和D中所提供的某些穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的圖示。在該圖中，標(biāo)注鉆石的線代表5。C儲(chǔ)存條件，標(biāo)注方形的線代表25°(760%RH儲(chǔ)存條件，而標(biāo)注三角形的線代表40。C/75。/。RH儲(chǔ)存條件。該圖顯示相關(guān)物質(zhì)即雜質(zhì)的百分?jǐn)?shù)隨著儲(chǔ)存時(shí)間而減少?？梢哉J(rèn)為，這是雜質(zhì)檢測(cè)限(detactability)的函數(shù)。但是，這證明了在雜質(zhì)方面組合物隨著時(shí)間而保持穩(wěn)定。目前已全面地描述了本發(fā)明，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言，應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明的方法可以用寬泛以及等同范圍的條件、制劑和其他參數(shù)來進(jìn)行，而不脫離本發(fā)明或其任意實(shí)施方案的范圍。入本文。任何出版物的引述都是為了在申請(qǐng)日前的披露，而不應(yīng)當(dāng)解這種/>開。權(quán)利要求1.一種用于煙霧化的含水組合物，其包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽，存在的量為約100mg/ml至約200mg/ml。2.如權(quán)利要求1所述的含水組合物，其中所述含水組合物基本上是由抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽和水組成。3.如權(quán)利要求1所述的含水組合物，其中所述抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽的量為約110mg/ml至約150mg/ml,或者效價(jià)為約500pg/mg至約1100pg/mg，或者兩者。4.如權(quán)利要求1所述的含水組合物，其中所迷抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽包括氨基糖苷或其鹽。5.如權(quán)利要求1所述的含水組合物，其中所述抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽包括選自慶大霉素、阿米卡星、卡那霉素、鏈霉素、新霉素、奈替米星、草履蟲素、妥布霉素及其鹽中的至少一員。6.如權(quán)利要求1所述的含水組合物，其中所述抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽包括阿米卡星或其鹽。7.如權(quán)利要求1所述的含水組合物，其中所述含水組合物的pH為約4至約6。8.如權(quán)利要求1所述的含水組合物，其中所述含水組合物具有的重量克分子滲透濃度范圍為約90mOsmol/kg至約500mOsmol/kg。9.如權(quán)利要求1所述的含水組合物，其中所述含水組合物不含防腐劑。10.如權(quán)利要求1所述的含水組合物，進(jìn)一步包括其他的活性劑。11.如權(quán)利要求1所述的含水組合物，進(jìn)一步包括選自抗炎藥和支氣管擴(kuò)張劑的其他活性劑。12.如權(quán)利要求1所述的含水組合物，進(jìn)一步包括選自p-激動(dòng)劑、抗毒覃堿劑和類固醇的支氣管擴(kuò)張劑。13.如權(quán)利要求1所述的含水組合物，進(jìn)一步包括沙丁胺醇。14.如權(quán)利要求1所述的含水組合物，進(jìn)一步包括重量克分子滲透濃度調(diào)節(jié)劑。15.如權(quán)利要求1所述的含水組合物，其中當(dāng)所述含水組合物在25。C儲(chǔ)存了l年時(shí)，在所述含水組合物中沒有沉淀物形成。16.如權(quán)利要求1所述的含水組合物，進(jìn)一步包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素。17.如權(quán)利要求1所述的含水組合物，其中所述抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽包括慶大霉素或阿米卡星或其鹽，其中，所述含水組合物基本上是由慶大霉素或其鹽和水組成，其中慶大霉素或其鹽存在的量為約80mg/ml至約140mg/ml，其中所述含水組合物的pH為約3至約7，而且其中所述含水組合物具有的重量克分子滲透濃度為約120mOsmol/kg至約300m0smol/kg。18.—種含水組合物，其基本上由以下組成抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽；支氣管擴(kuò)張劑；和水。19.如權(quán)利要求18所述的含水組合物，其中所迷抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽存在的量范圍為約100rag/ml至約200mg/ml。20.如權(quán)利要求18所述的含水組合物，其中所述抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽包括氨基糖苷或其鹽。21.如權(quán)利要求18所述的含水組合物，其中所述含水組合物的pH為約3至約7，和重量克分子滲透濃度為約90mOsmol/kg至約500m0smol/kg。22.如權(quán)利要求18所述的含水組合物，其中所述支氣管擴(kuò)張劑的存在量為至少約1mg/ral。23.如權(quán)利要求22所述的含水組合物，其中所述支氣管擴(kuò)張劑選自P-激動(dòng)劑、抗毒萆堿劑和類固醇。24.如權(quán)利要求23所述的含水組合物，其中所述支氣管擴(kuò)張劑包括沙丁胺醇或其鹽。25.—種含水組合物，其包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽，存在的濃度為該抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽在25。C和1.0個(gè)大氣壓下的水溶性限度的約0.6至約0.9。26.如權(quán)利要求25所述的含水組合物，其中所述抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽存在的量范圍為約60mg/ml至約14Gmg/ml，或者重量克分子滲透濃度為90mOsmol/kg至約500m0smol/kg,或者兩者。27.如權(quán)利要求25所述的含水組合物，其中所述抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽包括大環(huán)內(nèi)酯或其鹽。28.如權(quán)利要求25所述的含水組合物，其中所述抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽選自萬古霉素、紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素及其鹽。29.如權(quán)利要求28所述的含水組合物，其中所述含水組合物不含防腐劑。30.如權(quán)利要求25所述的含水組合物，進(jìn)一步包括選自抗炎藥、支氣管擴(kuò)張劑、重量克分子滲透濃度調(diào)節(jié)劑的其他活性劑及其組合。31.如權(quán)利要求30所述的含水組合物，進(jìn)一步包括選自P-激動(dòng)劑、抗毒苯堿劑和類固醇的支氣管擴(kuò)張劑。32.如權(quán)利要求25所述的含水組合物，進(jìn)一步包括沙丁胺醇或其鹽。33.如權(quán)利要求25所述的含水組合物，其中所述含水組合物是由粉末制成的，所述粉末在25。C儲(chǔ)存1年之后，具有大于約900pg/ml的效價(jià)。34.如權(quán)利要求25所述的含水組合物，其中所述抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽包括萬古霉素或其鹽，其中重量克分子滲透濃度調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉，其中所述含水組合物基本上是由萬古霉素或其鹽、氯化鈉和水組成，其中萬古霉素或其鹽存在的量范圍為約60mg/ml至約140mg/ml,其中所述含水組合物的pH范圍為約3至約7，其中所述含水組合物具有的重量克分子滲透濃度范圍為約120m0sraol/kg至約300mOsmol/kg。35.—種單位劑量，其包括容器；和含水組合物，所述含水組合物包括以存在的抗生素或其鹽，并且其中所述組合物不含防腐劑。36.如權(quán)利要求35所述的單位劑量，其中所述抗生素包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素，而且存在的濃度為約90mg/ml至約200mg/ml。37.如權(quán)利要求36所述的單位劑量，其中所述抗生素包括阿米卡星。38.如權(quán)利要求35所述的單位劑量，其中所述抗生素包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素，而且存在的濃度為約550mg/ml至約900mg/ml。39.如權(quán)利要求38所述的單位劑量，其中所述抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽包括大環(huán)內(nèi)酯或其鹽。40.如權(quán)利要求35所述的單位劑量，其中所述抗生素包括兩性霉素B。41.一種試劑盒，其包括第一容器，其含有包括第一抗生素或其鹽的第一水溶液；和第二容器，其含有包括第二抗生素或其鹽的第二水溶液，其中，所述第一抗生素和所述第二抗生素是相同的或不同的，而且，其中所述第一抗生素的濃度或量或兩者相同于或者不同于所述第二抗生素的濃度或量或兩者。42.如權(quán)利要求41所述的試劑盒，其中所述第一水溶液的量為約2ml至約5ml，所述第二水溶液的量為約5ml至約8ml,所述第一抗生素或其鹽的濃度為約100mg/ml至約120mg/ml，以及所述第二抗生素或其鹽的濃度為約120mg/ml至約140mg/ml。43.如權(quán)利要求41所述的試劑盒，其中抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽包括氨基糖苷或其鹽。44.如權(quán)利要求43所述的試劑盒，其中所述抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽包括阿米卡星或其鹽。45.如權(quán)利要求41所述的試劑盒，進(jìn)一步包括氣溶膠導(dǎo)引器。46.如權(quán)利要求41所述的試劑盒，進(jìn)一步包括振動(dòng)篩網(wǎng)霧化器。47.—種試劑盒，其包括第一容器，其含有包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽的第一水溶液5和第二容器，其含有包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽的第二水溶液，其中，所述第一水溶液的所述抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽的濃度、量或兩者不同于所述第二水溶液的所述抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽的濃度或量或兩者。48.如權(quán)利要求47所述的試劑盒，進(jìn)一步包括氣溶膠導(dǎo)引器。49.如權(quán)利要求48所述的試劑盒，進(jìn)一步包括振動(dòng)篩網(wǎng)霧化器。50.—種單位劑量，其包括50.一種單位劑量，其包括容器；和粉末，其含有抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽，其中所述粉末存在的量范圍為約550mg至約900mg。51.如權(quán)利要求50所述的單位劑量，其中所述抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽包括大環(huán)內(nèi)酯或其鹽。52.如權(quán)利要求50所述的單位劑量，其中所述抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽選自萬古霉素、紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素及其鹽。53.如權(quán)利要求50所述的單位劑量，其中所述粉末具有的比表面積范圍為約5mVg至約20mVg。54.—種試劑盒，其包括第一容器，其含有包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽的第一組合物^和第二容器，其含有包括水的第二組合物，其中，所述第一組合物和/或所述第二組合物包括重量克分子滲透濃度調(diào)節(jié)劑。55.如權(quán)利要求54所述的試劑盒，其中所述第一組合物包括粉末。56.如權(quán)利要求54所述的試劑盒，其中所述第一組合物包括重量克分子滲透濃度調(diào)節(jié)劑。57.如權(quán)利要求54所述的試劑盒，其中所述第二組合物包括重量克分子滲透濃度調(diào)節(jié)劑。58.如權(quán)利要求54所述的試劑盒，進(jìn)一步包括氣溶膠導(dǎo)引器。59.如權(quán)利要求58所述的試劑盒，進(jìn)一步包括振動(dòng)篩網(wǎng)霧化器。60.—種試劑盒，其包括第一容器，其含有第一抗生素或其鹽；和第二容器，其含有第二抗生素或其鹽，其中，所迷第一抗生素和所述第二抗生素是相同的或不同的，而且，其中在所述第一容器中的所述第一抗生素或其鹽的濃度或量或兩者不同于在所述第二容器中的所述第二抗生素或其鹽的濃度或量或兩者。61.如權(quán)利要求60所述的試劑盒，其中所述第一抗生素和所述第二抗生素中的每種都包括粉末。62.如權(quán)利要求60所述的試劑盒，其中所述第一抗生素和所述第二抗生素中的每種都包括液體。63.如權(quán)利要求60所述的試劑盒，其中所述第一抗生素或所述第二抗生素中的一種包括粉末，而所述第一抗生素或所述第二抗生素中的另一種包括液體。64.如權(quán)利要求60所述的試劑盒，其中所述溶液不含防腐劑。65.如權(quán)利要求60所述的試劑盒，進(jìn)一步包括氣溶膠導(dǎo)引器。66.如權(quán)利要求65所述的試劑盒，進(jìn)一步包括振動(dòng)篩網(wǎng)霧化器。67.—種對(duì)需要其的患者施用抗生素制劑的方法，其包括煙霧化所述抗生素制劑以對(duì)所述患者的肺部系統(tǒng)施用所述抗生素制劑，其中，所述抗生素制劑具有的抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽的濃度范圍為約100mg/ml至約200mg/ml。68.如權(quán)利要求67所述的方法，其中所述抗生素制劑基本上是由抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽和水組成。69.如權(quán)利要求67所述的方法，其中所述煙霧化包括形成具有質(zhì)量中位數(shù)氣動(dòng)直徑小于約10jum的液滴。70.如權(quán)利要求69所述的方法，其中所述煙霧化包括在振動(dòng)篩網(wǎng)霧化器中煙霧化所述抗生素制劑。71.如權(quán)利要求67所述的方法，其中所述肺部施用包括呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的預(yù)防治療。72.—種對(duì)需要其的患者施用抗生素制劑的方法，其包括將導(dǎo)管插入患者的氣管中；和煙霧化抗生素制劑以對(duì)所述患者的肺部施用所述抗生素制劑，其中，所述抗生素制劑基本上是由抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽和水組成。73.如權(quán)利要求72所述的方法，其中所述肺部施用包括呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、醫(yī)院相關(guān)性肺炎、社區(qū)獲得性肺炎或其組合的預(yù)防性治療。74.如權(quán)利要求72所述的方法，其中所述煙霧化包括在振動(dòng)篩網(wǎng)霧化器中煙霧化所述抗生素制劑。75.—種對(duì)需要其的患者施用抗生素制劑的方法，其包括將抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽溶于溶劑以形成抗生素制劑，其中所述抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽存在的濃度范圍為該抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽在25。C和1.O個(gè)大氣壓下的水溶性限度的約0.6至約0.9;和煙霧化所述抗生素制劑以對(duì)所述患者的肺部施用所述抗生素制劑。76.—種對(duì)需要其的患者施用抗生素制劑的方法，其包括將抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽溶于溶劑以形成抗生素制劑；和煙霧化所述抗生素制劑以對(duì)所述患者的肺部施用所述抗生素制劑，其中所述煙霧化是在所述溶解約16小時(shí)內(nèi)進(jìn)行的。77.—種形成含有抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽的粉末的方法，該方法包括將抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽溶于溶劑中以形成濃度范圍為約60mg/ml至約120mg/ral的溶液；和凍干所述溶液以形成所述粉末。78.如權(quán)利要求77所述的方法，其中所述溶劑包括水。79.如權(quán)利要求77所述的方法，其中所述溶液不含賦形劑。80.如權(quán)利要求77所述的方法，其中所述溶液不含防凍劑。81.如權(quán)利要求77所述的方法，其中所述粉末具有的水含量小于約5wt%。82.如權(quán)利要求77所述的方法，其中所述凍干是在所述溶解約8小時(shí)內(nèi)進(jìn)行的。83.如權(quán)利要求77所述的方法，其中所述粉末能夠在25。C和1.0個(gè)大氣壓以及人工攪拌下，與水在小于約60秒內(nèi)復(fù)溶。84.—種形成含有抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽的粉末的方法，該方法包括將抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽溶于溶劑中以形成體積范圍為約4.5ml至約5.5ml的溶液；和凍干所述溶液以形成干燥粉末。85.如權(quán)利要求84所述的方法，其中在所述溶液中的抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽的濃度范圍為約60mg/ml至約120mg/ml。86.如權(quán)利要求84所述的方法，其中所述溶液不含賦形劑。87.如權(quán)利要求84所述的方法，其中所述溶液不含防凍劑。88.如權(quán)利要求84所述的方法，其中所述粉末具有的水含量小于約5wt%。89.如權(quán)利要求84所述的方法，其中所述凍干是在所述溶解約8小時(shí)內(nèi)進(jìn)行的。90.如權(quán)利要求84所述的方法，其中所述粉末能夠在25。C和1.0個(gè)大氣壓以及人工攪拌下，與水在小于約60秒內(nèi)復(fù)溶。91.如權(quán)利要求84所述的方法，其中所述凍干包括過濾所述溶液，和冷凍已過濾的溶液以形成凍結(jié)的溶液。9全文摘要一種含水的或者粉末組合物，包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽，存在的量范圍為約100mg/ml至約200mg/ml。另一種含水的或粉末組合物，包括抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽，存在的濃度范圍為該抗革蘭氏陽性菌的抗生素或其鹽在25℃和1.0個(gè)大氣壓下的水溶性限度的約0.6至約0.9。其他的實(shí)施方案包括單位劑量、試劑盒以及方法。文檔編號(hào)A61K31/7036GK101287446SQ200680036148公開日2008年10月15日申請(qǐng)日期2006年9月28日優(yōu)先權(quán)日2005年9月29日發(fā)明者C·K·查蘭,S·德威維迪申請(qǐng)人:尼克塔治療公司