專利名稱：黃嘌呤類化合物中間體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種黃嘌呤類化合物、其中間體、其藥學(xué)可接受的鹽、其制備方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
糖尿病是一類嚴(yán)重威脅人類健康的疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全世界約有1.8億糖尿病患者，其中90%為2型糖尿病，預(yù)計(jì)到2030年這一數(shù)字還將翻倍。目前2型糖尿病的治療以小分子口服藥為主，磺酰脲類、格列奈類、雙胍類和噻唑烷二酮類是2型糖尿病的常用治療藥物，但長期使用這些降糖藥物會導(dǎo)致患者發(fā)生低血糖、體重增加、β -細(xì)胞功能損傷等不良反應(yīng)。DPP-4抑制劑的發(fā)現(xiàn)，可有效的避免傳統(tǒng)口服降糖藥物的不足，DPP-4被普遍認(rèn)為是最有希望的治療2型糖尿病的新靶點(diǎn)。DPP-4也稱⑶26，1966年首次在大鼠肝臟中分離得到，2003年其蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)確定，DPP-4是以二聚體形式存在的高特異性絲氨酸蛋白酶，它的天然底物是胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)和葡萄糖促胰島素多肽(GIP)。GLP-1具有葡萄糖依賴性的促胰島素分泌、抑制高血糖素的分泌、促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生和修復(fù)和延緩餐后胃排空等功能，GIP同樣具有促胰島素分泌功能。DPP-4能快速降解體內(nèi)的GLP-1和GIP使之失活。DPP-4抑制劑通過競爭性結(jié)合DPP-4活化部位，降低酶的催化活性，從而增加體內(nèi)GLP-1和GIP的量達(dá)到促進(jìn)胰島素分泌的作用。DPP-4抑制劑可穩(wěn)定控制血糖，改善β細(xì)胞功能，而且不會引起患者體重的增加，并可避免低血糖風(fēng)險(xiǎn)，在用藥安全性方面具有顯著的優(yōu)勢，是一類很有前景的藥物。自2003年DPP-4的晶 體結(jié)構(gòu)報(bào)道之后，近年來許多新結(jié)構(gòu)類型、強(qiáng)效、選擇性高的DPP-4抑制劑相繼上市，如默克公司研發(fā)的磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate, 2006年10月在美國上市)，諾華公司研究開發(fā)的維達(dá)列汀(vildagliptin，2007年9月獲歐盟委員會批準(zhǔn))及百時(shí)美施貴寶公司與阿斯利康公司合作開發(fā)的沙格列汀(saxagliptin,2009年8月美國FDA批準(zhǔn)上市)，武田公司的苯甲酸阿格列汀(alogliptin benzoate, 2010年4月在日本上市)及勃林格殷格翰(Boehringer Ingeheim)公司的利拉利汀(Linagliptin)(B1-1356，2011年5月美國上市)。目前，含有氨基環(huán)烷烴或哌嗪片段的DPP-4抑制劑成為降糖藥物開發(fā)的一個(gè)新方向。因此，研究結(jié)構(gòu)新穎、哌啶或哌嗪片段的化合物對開發(fā)潛在的DPP-4抑制劑具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種黃嘌呤類化合物、其鹽、中間體、制備方法及應(yīng)用，特別是用于制備黃嘌呤類化合物的中間體II1、其制備方法以及用于制備黃嘌呤類化合物的中間體III的中間體化合物。本發(fā)明的黃嘌呤類化合物及其鹽為DPP-4抑制劑的研發(fā)提供了一個(gè)新方向，對開發(fā)潛在的DPP-4抑制劑具有重要意義。
本發(fā)明提供了一種如式I所示的黃嘌呤類化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，
權(quán)利要求
1.一種如式III所示的用于制備黃嘌呤類化合物的中間體，
2.如權(quán)利要求I所述的中間體III，其特征在于所述的R1為萘-I-基、4-甲基喹唑啉-2-基、6-氟-7-氯-4-甲氧基喹啉-3-基或6，7，8-三氟-4- (4-氟苯硫基)喹啉_3_基。
3.如權(quán)利要求2所述的中間體III，其特征在于 當(dāng)R1為4-甲基喹唑啉-2-基時(shí)，R2為丁 -2-炔基； 當(dāng)Ri為萘_1_基時(shí)，R2為丁 _2_炔基； 當(dāng)R1為萘-I-基時(shí)，R2為2-氰基芐基； 當(dāng)R1為4-甲基喹唑啉-2-基時(shí)，R2為2-氰基芐基； 當(dāng)R1為6, 7,8- 二氟-4- (4-氟苯硫基)喹啉-3-基時(shí)，R2為丁 -2-塊基； 或當(dāng)R1為7-氯-6-氟-4-甲氧基喹啉-3-基時(shí)，R2為丁 -2-炔基。
4.如權(quán)利要求I 3任一項(xiàng)所述的用于制備黃嘌呤類化合物的中間體III的制備方法，其特征在于包括下列步驟以DMF為溶劑，在堿金屬的碳酸鹽的作用下，將式IV化合物與R1X進(jìn)行I位親核取代反應(yīng)，得到式III化合物，即可，反應(yīng)溫度為20°C -600C ；
5.如權(quán)利要求4所述的用于制備黃嘌呤類化合物的中間體III的制備方法，其特征在于20°C 60°C下，將式IV化合物溶于DMF中，與堿金屬的碳酸鹽及R1X混合，進(jìn)行I位親核取代反應(yīng)，即可。
6.如權(quán)利要求5所述的用于制備黃嘌呤類化合物的中間體III的制備方法，其特征在于所述的堿金屬的碳酸鹽為碳酸鉀；所述的堿金屬的碳酸鹽與R1X的摩爾比為I. I I 3 I ;所述的式IV化合物與R1X的摩爾比為2 I I : I。
7.如權(quán)利要求6所述的用于制備黃嘌呤類化合物的中間體III的制備方法，其特征在于:所述的堿金屬的碳酸鹽與R1X的摩爾比為1.1:1 2:1 ;所述的式IV化合物與R1X的摩爾比為1.5:1 1:1 ;所述的反應(yīng)溫度為25°C 60°C。
8.如權(quán)利要求7所述的用于制備黃嘌呤類化合物的中間體III的制備方法，其特征在于:所述的反應(yīng)溫度為50°C 60°C。
9.如權(quán)利要求4所述的用于制備黃嘌呤類化合物的中間體III的制備方法，其特征在于:所述的式IV化合物由下述方法制得:以DMSO為溶劑，在有機(jī)胺的作用下，將式V化合物與R2X進(jìn)行7位親核取代反應(yīng)，得到式IV化合物，即可，反應(yīng)溫度為20°C -300C ；
10.如權(quán)利要求9所述的用于制備黃嘌呤類化合物的中間體III的制備方法，其特征在于:20°C -30°C下，將式V化合物溶于DMS0，與有機(jī)胺混合，加入R2X進(jìn)行7位親核取代反應(yīng)，得到式IV化合物，即可；所述的有機(jī)胺為二異丙基乙胺；所述的有機(jī)胺與式V化合物的摩爾比為1:1 2:1 ;所述的式V化合物與R2X的摩爾比為1:1 2:1。
11.如權(quán)利要求9所述的用于制備黃嘌呤類化合物的中間體III的制備方法，其特征在于:所述的式V化合物由下述方法制得:以水為溶劑，在堿金屬的氫氧化物作用下，將式VI化合物與羥基乙酸進(jìn)行縮合反應(yīng)即可，反應(yīng)溫度為20°C -1OO℃ ；
12.如權(quán)利要求11所述的用于制備黃嘌呤類化合物的中間體III的制備方法，其特征在于:20°C -100°c下，將式VI化合物溶于水，與羥基乙酸混合，反應(yīng)0.5 2小時(shí)后，與堿金屬的氫氧化物混合，進(jìn)行縮合反應(yīng)即可；所述的堿金屬的氫氧化物為氫氧化鈉；所述的堿金屬的氫氧化物以水溶液的形式參與反應(yīng)；所述的堿金屬的氫氧化物水溶液的濃度為3.0 4.5mol/L ;所述的堿金屬的氫氧化物與式VI化合物的摩爾比為1.1: I 3: I ；所述的羥基乙酸與式VI化合物的摩爾比為2:1 4:1。
13.如權(quán)利要求12所述的用于制備黃嘌呤類化合物的中間體III的制備方法，其特征在于:所述的堿金屬的氫氧化物水溶液的濃度為3.5 4.0moI/L ;所述的堿金屬的氫氧化物與式VI化合物的摩爾比為1.5:1 2:1 ;所述的羥基乙酸與式VI化合物的摩爾比為2: 1 3: 1;所述的反應(yīng)溫度為50°C 100°C。
14.如權(quán)利要求13所述的用于制備黃嘌呤類化合物的中間體III的制備方法，其特征在于:所述的反應(yīng)溫度為80°C 100°C。
15.用于制備如權(quán)利要求1 3任一項(xiàng)所述的黃嘌呤類化合物的中間體III的任一中間體，
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于制備黃嘌呤類化合物的中間體III及其制備方法。另外，本發(fā)明還公開了用于制備中間體III的中間體化合物。本發(fā)明的用于制備黃嘌呤類化合物的中間體III為DPP-4抑制劑的研發(fā)提供了一個(gè)新方向，對開發(fā)DPP-4抑制劑具有重要意義。式III
文檔編號A61P5/50GK103254193SQ20121003408
公開日2013年8月21日 申請日期2012年2月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月15日
發(fā)明者林快樂, 蔡正艷, 周偉澄 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院