專利名稱：含有內酰胺的化合物及其衍生物作為Xa因子的抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明總體上涉及含有內酰胺的化合物及其衍生物，其作為胰蛋白酶樣的絲氨酸蛋白酶(trypsin-like serine protease enzymes)的抑制劑，尤其是Xa因子的抑制劑,含有同樣成分的藥物組合物，和使用同樣成分作為抗凝劑來治療血栓栓塞病癥的方法。
背景技術：
W094/20460描述了如下結構式的血管緊張素II的化合物
權利要求
1.
2.根據權利要求I所述的化合物，其中該化合物是選自
3.化合物，其中該化合物是選自 3-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2_氧代-I-哌啶基)苯基]-1，4，5，6_四氫-7-H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；1-(4-甲氧基苯基)-3-[(甲氨基)甲基]-6-[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]-I，4，5，6-四氫-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； I- (3-氯-4-氟苯基)-6- [4- (2-氧代-I-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-I，4，5，6-四氫-7-H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； I-[3-(氨甲基)-4-氟苯基]-6-[4- (2-氧代-I-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-I，、4，5，6-四氫-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； 1-(3-氨基-1，2-苯異噁唑-5-基)-6-[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-1，4，5，6_ 四氫-7H-吡唑[3，4-c]吡啶-7-酮； 1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-I，4，5，6-四氫-7-H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； I-(4-甲氧基苯基)-6- [4- (2-氧六氫-IH-吖庚因-I-基)苯基]-3-(三氟甲基)-I，、4，5，6-四氫-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； 1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-I-哌嗪基)苯基]-3-(三氟甲基)-I，4，5，6-四氫-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； I-(4-甲氧基苯基)-6- [4- (2-氧代-I-咪唑烷基)苯基]-3-(三氟甲基)-I，4，5，6-四氫-7-H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； I-(4-甲氧基苯基)-6- [4- (2-氧四氫-I (2H)-嘧啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-I，4，、5,6-四氫-7-H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； 6-[4-(3-乙基-2-氧代-2，3-二氫-IH-苯并咪唑-I-基)苯基]-1-(4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-I，4，5，6-四氫-7-H-吡唑并[3,4-c]吡啶_7_酮； I-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4- (2-氧代-I-哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氫-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-腈；.1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]-3_(1H-四唑-5-基)-I，4，5，.6-四氫-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；.1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氫-IH-吡唑-[3，4-c]吡啶-3-羧酰胺； .3-溴-I-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]1，4，5，6-四氫-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； .1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]-3-(4-吡啶基)-I，4，5，6-四氫-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； I-(4-甲氧基苯基)-6- [4- (2-氧代-I-哌啶基)苯基]-3- (4-吡啶基-N-氧化物)-I，.4，5，6-四氫-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； .1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]-3-(3-吡啶基)-I，4，5，6-四氫-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； I-(4-甲氧基苯基)-6- [4- (2-氧代-I-哌啶基)苯基]-3- (3-吡啶基-N-氧化物)-I，.4，5，6-四氫-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； .1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]-3-(2-吡啶基)-I，4，5，6-四氫-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； .1-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]1，4，5，6_四氫-7H-吡唑并[3，.4-c]吡啶-7-酮； 1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[5-(2-氧代-I-哌啶基)2_吡啶基]-4，5，6，7-四氫-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酰胺； .1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)_吡啶基)苯基]_4，5，6，7_四氫-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酰胺； .1-(4-甲氧基苯基)-3-(甲磺酰)-6-[4-(2_氧代-I-哌啶基)苯基]1，4，5，6_四氫-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； I-(4-甲氧基苯基)-6- [4- (2-氧代-I (2H)-吡啶基)苯基]-3- (2-吡啶基)-I，4，5，.6-四氫-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； .1-[3_(氨甲基)苯基]-6-[4-(2-氧代-I-哌啶)苯基]-3-(三氟甲基)-I，4，5，6-四氫-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； .3-[7-氧代-6-[4- (2-氧代-I-哌啶基)苯基]-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氫-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-I-基]苯甲酰胺； I-(3-氯苯基)-7-氧代-6-[4- (2-氧-I-哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氫-IH-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺； I-(3-氯苯基)-7-氧代-6-[4- (2-氧-I (2H)-吡啶基)苯基]_4，5，6，7-四氫-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酰胺； I-(3-氯苯基)-N, N- 二甲基-7-氧代-6-[4- (2-氧代-I-哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氫-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酰胺； I-(3-氯-4-氟苯基)-7-氧代-6-[4- (2-氧代-I-哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氫-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酰胺； .1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)_吡啶基)苯基]_4，5，6，7_四氫-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-腈； 1-(3-氨基-IH-吲唑-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]_4，5,6,7-四氫-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酰胺；I-(3-氨基-I，2-苯異P惡唑-5-基)-7-氧代-6- [4- (2-氧代-I-哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氫-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酰胺； I-(2，3- 二氫-IH-吲哚-6-基)-6- [4- (2-氧代-I (2H)-吡啶基)苯基]_3_ (三氟甲基)-1，4，5，6_四氫-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； I-(2，3- 二氫-IH-吲哚-6-基)-6- [4- (2-氧代-I-哌啶基)苯基]_3_ (三氟甲基)-I，4，5，6-四氫-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； I-(2，3- 二氫-IH-異吲哚-5-基)-6- [4- (2-氧代-2H-吡啶-I-基)苯基]-3-三氟甲基-I，4，5，6-四氫吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； I-(4-甲氧苯基)-6- [4- (2-氧代-哌啶-I-基)-苯基]-3- (2-吡咯烷-I-基甲基-苯基)-1，4，5，6_四氫吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； 1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)_吡啶基)苯基]_4，5，6，7_四氫-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸乙酯； 1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1(2H)_吡啶基)苯基]_4，5，6，7_四氫-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸； 1-(4-甲氧苯基)-N，N-二甲基-7-氧代-6-[4-(2-氧代-I (2H)-吡啶基)苯基]_4，5，6，7-四氫-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酰胺； N-({I-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-I (2H)-吡啶基)苯基]-4，5，6，7-四氫-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基}羰基)甲磺酰胺； 1-(4-羥-苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-I-基)-苯基]-4，5，6，7-四氫-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸酰胺；1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-I (2H)-吡啶基)苯基]-3_(1H-四唑-5-基)-I，4，5,6-四氫-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； 3-{4_[(二甲基氨)甲基]-1，3-Pf 唑-2-基甲氧苯基)-6-[4-(2_ 氧代-1(2H)_吡啶基)苯基]_1，4，5，6，-四氫-7H-吡唑并[3，4_c]吡啶-7-酮； 3- {4- [ (二甲基氨)甲基]-I，3-囌唑-2-基}-I-(4-甲氧苯基)-6- [4- (2-氧代-I-哌啶基)苯基]-1，4，5，6-四氫-711-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； I-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4- (2-氧代-I-哌嗪基)苯基]-4，5，6，7-四氫-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酰胺； 1-(4-甲氧苯基)-3-(甲基磺酰)-6-[4-(2_氧代-I-哌嗪基)苯基]-1，4，5，6-四氫-7H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； 1-4-甲氧苯基)-3- (4-甲基-噁唑-2-基)-6- [4- (2-氧代-哌啶_1_基)-苯基]-I，4，5，6-四氫-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； I-(4-甲氧苯基)-3- (4-甲基-噁唑-2-基)-6- [4- (2-氧代-2H-吡啶-I-基)-苯基]-I，4，5，6-四氫-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； 3-乙?；?I- (4-甲氧苯基)-6- [4- (2-氧代-2H-吡啶-I-基)-苯基]-I，4，5，6-四氫-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；.3-(4,5- 二氫-IH-咪唑-2-基)-1-(4-甲氧-苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-I-基)_苯基]-1，4，5，6-四氫-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； .1-(4-甲氧苯基)-3-(1-甲基-4，5- 二氫-IH-咪唑-2-基)-6-[4-(2_氧代-哌啶-I-基)苯基]-I，4，5，6-四氫-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； .1-(4-甲氧苯基)-3-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-6-[4-(2_氧代-哌啶-I-基)苯基]-I，4，5，6-四氫-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； .1-(4-甲氧苯基)-3-甲基-6-[4-(2-氧代-哌啶-I-基)苯基]-I，4，5，6-四氫-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； .3-羥基甲基-I- (4-甲氧苯基)-6- [4- (2-氧代-2H-吡啶-I-基)苯基]-I，4，5，6-四氫-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； .3-(1-羥基-I-甲基-乙基)-1-(4-甲氧苯基)-6-[4-(2_氧代-哌啶-I-基)苯基]-1，.4,5,6-四氫吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； .3-(I-羥基-I-甲基-乙基)-1_ (4-甲氧苯基)-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-I-基)苯基]-I，4，5，6-四氫吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； .2-二甲基氨基-N-U- (4-甲氧苯基)-7-氧代-6- [4- (2-氧代哌啶_1_基)苯基]_4，.5，6，7-四氫-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基}-N-甲基乙酰胺； .2-二甲基氨基-N-{I-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-I-基)苯基]-4，5，6，7-四氫-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶_3_基甲基}乙酰胺； N-{I-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-I-基)苯基]-4，5，6，7-四氫-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基} -2-吡啶-2-基-乙酰胺； N-{I-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-I-基)苯基]-4，5，6，7-四氫-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基甲基}-2-(1_氧代吡啶-2-基)乙酰胺； .6-[4-(1,1- 二氧-116-異噻唑烷-2-基)-苯基]-I-(4-甲氧苯基)-7-氧代-4，5，6，.7-四氫-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸酰胺； N-羥基-3-{7-氧代-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-I-基)苯基]_3_三氟甲基_4，5，6，.7-四氫吡唑并[3，4-c]吡啶-I-基}_苯甲脒； N-甲氧基-3-{7-氧代-6-[4-(2-氧代-2H-吡啶-I-基)苯基]_3_三氟甲基_4，5，.6，7-四氫吡唑并[3，4-c]吡啶-I-基}_苯甲脒； .1-(3-氰基-4-氟苯基-7-氧代-6-[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]-4，5，6，7_四氫-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酰胺； .1-(3-氨基甲基-4-氟苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-I-基)-苯基]_4，5，6，.7-四氫-IH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸酰胺； .2-{7-氧代-6-[4- (2-氧代-哌啶-I-基)-苯基]-3-三氟甲基_4，5，6，7-四氫-吡唑并[3，4-c]吡啶-I-基}-苯磺酰胺； .2-{7-氧代-6- [4- (2-氧代-2H-吡啶_1_基)-苯基]_3_三氟甲基_4，5，6，7-四氫-批唑并[3，4-c]吡啶-I-基}-苯磺酰胺； N-乙?；?2- {7-氧代-6- [4- (2-氧代-2H-吡啶-I-基)-苯基]-3-三氟甲基-4，5，.6，7-四氫-吡唑并[3，4-c]吡啶-I-基}-苯磺酰胺；I-(3-氯-苯基)-3-甲基磺酰-6- [4- (2-氧代-哌啶-I-基)-苯基]-I，4，5，6-四氫吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； I-(3-氯-苯基)-3-甲基磺酰-6- [4- (2-氧代-2H-吡啶_1_基)-苯基]-I，4，5，6-四氫吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮； I-(3-氯-苯基)-3-(1-羥基-I-甲基-乙基)-6-[4-(2-氧代-哌啶-I-基)-苯基]-I，4，5，6-四氫吡唑并[3，4-c]吡啶-7-酮；和 3-{7-氧代-6-[4- (2-氧代-2H-吡啶_1_基)-苯基]_3_三氟甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[3，4-c]吡啶-I-基}_苯甲酰胺； 或者其藥學上可接受的鹽形式。
4.化合物或者其立體異構體或者其藥學上可接受的鹽，其中該化合物是選自
5.根據權利要求4所述的化合物，其中該化合物是選自
6.化合物，其中該化合物是選自 I-(3-氨基-I，2-苯異噁唑-5-基)-5- {[5- (2-氧代-I-哌啶基)-2，3- 二氫-IH-叼I哚-I-基]羰基}-IH-吡唑-3-羧酰胺； I-(3-氨基-I，2-苯異噁唑-5-基)-5- {[6- (2-氧代-I-哌啶基)-2，3- 二氫-IH-吲哚-I-基]羰基}-IH-吡唑-3-羧酰胺； I-(3-氨基-I，2-苯異噁唑-5-基)-5- {[5- (2-氧代六氫-IH-吖庚因-I-基)-2，3- 二氫-IH-吲哚-I-基]羰基}-IH-吡唑-3-羧酰胺； 1-(3-氨基-I，2-苯異噁唑-5-基)-5-{[6- (2-氧代六氫-IH-吖庚因-I-基)-2，3- 二氫-IH-吲哚-I-基]羰基}-IH-吡唑-3-羧酰胺； 2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-N-[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]苯甲酰胺； 2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-N-[4-(2-氧代-I (2H)-吡啶基)苯基]苯甲酰胺； 2-[(4_氯苯甲酰)氨基]-N-[4-(2-氧代四氫-1(2H)_嘧啶基)苯基]苯甲酰胺； 5-氯-N- [2- ({[4- (2-氧代-I-哌啶基)苯基]氨基}羰基)苯基]-2-吡啶羧酰胺； 5-氯-N-[2_( {[4-(2-氧代-I (2H)-批唳基)苯基]氨基}羰基)苯基]-2-批唳羧酰胺； 5-氯-N-[2-({[4-(2-氧代四氫-I (2H)-嘧啶基)苯基]氨基}羰基)苯基]-2-吡啶羧酰胺； 4-氯-2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-N-[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]苯甲酰胺； 4-氯-2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-N-[4-(2-氧代-I (2H)-吡啶基)苯基]苯甲酰胺； 4-氯-2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-N-[4-(2-氧代四氫-1(2H)_嘧啶基)苯基]苯甲酰胺； 2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-4-[(甲磺酰)氨基]-N-[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]苯甲酰胺； 2-[(4_氯苯甲酰)氨基]_4-[(甲磺酰)氨基]-N-[4-(2-氧代-1(2H)_吡啶基)苯基]苯甲酰胺； 2-[(4_氯苯甲酰)氨基]-4-[(甲磺酰)氨基]-N-[4-(2-氧代四氫-1(2H)_嘧啶基)苯基]苯甲酰胺； 5-氯-N-[(5-[(甲磺酰)氨基]-2-({[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]氨基}羰基)苯基]-2-吡啶羧酰胺； 2-[(4-氯苯甲酰)氨基]-N-[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]煙酰胺；3- [ (4-氯苯甲酰)氨基]-N- [4- (2-氧代-I-哌啶基)苯基]異煙酰胺； 4_[ (4-氯苯甲酰)氨基]-N-[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]煙酰胺； 5-氯-N- [ (3- ({[4- (2-氧代-I-哌啶基)苯基]氨基}羰基)-4-吡啶基]-2-吡啶羧酰胺； 5-氯-N- [ (3- ({[4- (2-氧代-I (2H)-批唳基)苯基]氨基}擬基)~4~批唳基]~2~批啶羧酰胺； 5-氯-N-[5-氯-3-甲氧基-2- ({[4- (2-氧代-I (2H)-吡啶基)苯基]氨基}羰基)苯基]-2-吡啶羧酰胺； 5-氯-N-[5-氯-3-甲氧基-2-({[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]氨基}羰基)苯基]-2_批唳羧酰胺； 2-[2-氟-4- (2-氧代-I (2H)-吡啶基)苯基]-3- [I- (4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基]-3-氧代丙酮酸甲酯； I-(3-氟-4- {2-[I- (4-甲氧苯基)-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基]-2-氧代乙基}苯基)-2 (IH)-吡啶酮； I-(4- {2-[I- (3-氨基-I，2-苯異Pf唑-5-基)-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-5-基]_2_氧代乙基} _3_氟苯基)-2 (IH)-卩比唳酮； 5-{[2_氟-4-{2-氧代-1(2H)_吡啶基}苯基]乙?；籽醣交?_1H_吡唑-3-羧酰胺； 1-(3-氨基-I，2-苯異噁唑-5-基)-5-{[5- (2-氧代-I (2H)-吡啶基)_2，3- 二氫-IH-吲哚-I-基]羰基}-IH-吡唑-3-羧酰胺； 5-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-({4-[(2-氧代-哌啶)-1-基]苯甲酰}氨基)苯甲酰胺； 5-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-({4-[(2-氧代-吡啶)-1-基]苯甲酰}氨基)苯甲酰胺； N-(5-氯吡啶-2-基)-2-({4-[(2-氧代-哌啶)-1-基]苯甲酰}氨基)-5-甲氧基苯甲酰胺； N-(5-氯吡啶-2-基)-2-({4-[(2-氧代-吡啶)-1-基]苯甲酰}氨基)-5-甲氧基苯甲酰胺； N-(5-氯吡啶-2-基)-2-({4-[(2-氧代-哌啶)-1-基]苯甲酰}氨基)-5-甲基苯甲酰胺； N-(5-氯吡啶-2-基)-2-({4-[(2-氧代-吡啶)-1-基]苯甲酰}氨基)-5-甲基苯甲酰胺； 2-(5-氯-吡啶-2-基)-7-甲氧基-3- [4- (2-氧代-哌啶-I-基)-苯基]-2H-異喹啉_1_酮； 2-(5-氯-吡啶-2-基)-7-甲氧基-3- [4- (2-氧代-吡啶-I-基)-苯基]-2H-異喹啉_1_酮； 5-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-甲氧基-2-[4-(2-氧代哌啶-I-基)_苯甲酰氨基]苯甲酰胺； 5-氯-N- (5-氯吡啶-2-基)-3-甲氧基-2- [4- (2-氧代-2H-吡啶_1_基)-苯甲酰氨基]苯甲酰胺； 3-氯-N-(l，2-順式-2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)-苯甲酰]氨基}環(huán)己基)-IH-吲哚-6-羧酰胺； 5-氯-N-(l，2-順式-2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)_基)-苯甲酰]氨基}環(huán)己基)-IH-吲哚-2-羧酰胺； 5-氯-N- (I，2-順式-2- {[4- (2-氧代吡啶-I (2H)-基)_苯甲酰]氨基}環(huán)己基)_噻吩-2-羧酰胺； 5-氯-N-(I，2-順式-2-{[4-(2-氧代吡嗪-I (2H)_基)-苯甲酰]氨基}環(huán)己基)_噻吩-2-羧酰胺； 5-氯-N-(l，2-順式-2-{[4-(2-氧代吡嗪-1(2H)_基)-苯甲酰]氨基}環(huán)己基)-IH-吲哚-2-羧酰胺； 3-氯-N-(l，2-順式-2-{[4-(2-氧代吡嗪-1(2H)_基)-苯甲酰]氨基}環(huán)己基)-IH-吲哚-6-羧酰胺； 5-氯-N- (I，2-順式-2- {[4- (2-氧代哌啶-I-基)-苯甲酰]氨基}環(huán)己基)噻吩-2-羧酰胺； 5-氯-N- (I，2-順式-2- {[4- (2-氧代哌啶-I-基)-苯甲酰]氨基}環(huán)己基)-IH-吲哚-2-羧酰胺； 3-氯-N- (I，2-順式-2- {[4- (2-氧代哌啶-I-基)-苯甲酰]氨基}環(huán)己基)-IH-吲哚-6-羧酰胺； 3-氯-N- (2- {[4- (2-氧代吡啶-I (2H)-基)_苯甲酰]氨基}環(huán)己基)-IH-吲哚-6-羧酰胺； 3-氯-N- (2- {[4- (2-氧代吡嗪-I (2H)-基)_苯甲酰]氨基}環(huán)己基)-IH-吲哚-6-羧酰胺； 3-氯-N- (2- {[4- (2-氧代哌啶-I-基)-苯甲酰]氨基}環(huán)己基)-IH-吲哚-6-羧酰胺； 3-氯-N-(2-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)-苯甲酰]氨基}環(huán)己基)-IH-吲哚-6-羧酰胺； 3-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-I-基)-苯甲酰]氨基}環(huán)己基)-IH-吲哚-6-羧酰胺； 3-氯-N- (2- {[4- (2-氧代-I，3-噁嗪喃-3-基)-苯甲酰]氨基}環(huán)己基)-IH-吲哚-6-羧酰胺； 3-氯-N- (3- {[4- (2-氧代哌啶-I-基)-苯甲酰]氨基}四氫-2H-吡喃-4-基)-IH-吲哚-6-羧酰胺； 3-氯-N-(4-{[4-(2-氧代哌啶-I-基)-苯甲酰]氨基}四氫-2H-吡喃-3-基)-lH-吲哚-6-羧酰胺； 3-氯-N- (4- {[4- (2-氧代哌啶-I-基)-苯甲酰]氨基}哌啶-3-基)-IH-吲哚-6-羧酰胺； 3-氯-N- (3- {[4- (2-氧代哌啶-I-基)-苯甲酰]氨基}哌啶-4-基)-IH-吲哚-6-羧酰胺；3-氯-N-(4-{[4-(2-氧代哌啶-I-基)-苯甲酰]氨基}吡咯烷-3-基)-IH-吲哚-6-羧酰胺； 3-氯-N-(4-{[4-(2-氧代哌啶-I-基)-苯甲酰]氨基}四氫呋喃-3-基)-IH-吲哚-6-羧酰胺；3-氯-N- (2- {[4- (2-氧代哌啶-I-基)-苯甲酰]氨基}環(huán)戊基)-IH-吲哚-6-羧酰胺；3-氯-N- (I，I- 二氧-4- {[4- (2-氧代吡啶-I (2H)-基)_苯甲酰]氨基}四氫_3_噻吩基)-IH-吲哚-6-羧酰胺； 3-氯-N- (I，I-二氧-4- {[4- (2-氧代吡啶-I (2H)-基)-苯甲酰]氨基}四氫-2H-噻喃-3-基)-IH-吲哚-6-羧酰胺； 3-氯-N- (I，I- 二氧-3- {[4- (2-氧代吡啶-I (2H)-基)-苯甲酰]氨基}四氫-2H-噻喃-4-基)-IH-吲哚-6-羧酰胺； N-(2-{[(3-氯-IH-吲哚-6-基)磺?；鵠甲基}環(huán)己基)-4-(2-氧代哌啶-I-基)-苯甲酰胺；N-(2-{[(6-氯-2-萘基)磺?；鵠甲基}環(huán)己基)-4-(2-氧代哌啶-I-基)苯甲酰胺；5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-I-基)-苯甲酰]氨基}環(huán)己基)噻吩-2-羧酰胺；5-氯-N- (2- {[4- (2-氧代哌啶-I (2H)-基)_苯甲酰]氨基}環(huán)己基)噻吩_2_羧酰胺；5-氯-N- (2- {[4- (2-氧代吡嗪-I (2H)-基)_苯甲酰]氨基}環(huán)己基)噻吩_2_羧酰胺；5-氯-N-(2-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)-苯甲酰]氨基}環(huán)己基)噻吩-2-羧酰胺；5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-I-基)-苯甲酰]氨基}環(huán)己基)噻吩-2-羧酰胺； 5-氯-N- (2- {[4- (2-氧代-I，3-噁嗪喃-3-基)-苯甲酰]氨基}環(huán)己基)噻吩-2-羧酰胺；5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-I-基)-苯甲酰]氨基}環(huán)戊基)噻吩-2-羧酰胺；5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-I (2H)_基)苯甲酰]氨基}環(huán)戊基)噻吩_2_羧酰胺；5-氯-N- (2- {[4- (2-氧代哌啶-I-基)-苯甲酰]氨基}環(huán)己基)-IH-吲哚-2-羧酰胺； 5-氯-N- (2- {[4- (2-氧代吡啶-I (2H)-基)_苯甲酰]氨基}環(huán)己基)-IH-吲哚-2-羧酰胺； 5-氯-N- (2- {[4- (2-氧代吡嗪-I (2H)-基)_苯甲酰]氨基}環(huán)己基)-IH-吲哚-2-羧酰胺；5-氯-N- (2- {[4- (3-氧代嗎啉-4-基)-苯甲酰]氨基}環(huán)己基)-IH-吲哚-2-羧酰胺；5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-I-基)-苯甲酰]氨基}環(huán)己基)-IH-吲哚-2-羧酰胺；5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代-1，3-噁嗪喃-3-基)苯甲酰]氨基}環(huán)己基)_1H_吲哚_2_羧酰胺； .5-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-I-基)苯甲酰]氨基}環(huán)戊基)-IH-吲哚-2-羧酰胺； .5-氯-N-(2- {[4- (2-氧代吡啶-I (2H)-基)苯甲酰]氨基}環(huán)戊基)-IH-吲哚-2-羧酰胺；.6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-I(2H)-基)苯甲酰]氨基}環(huán)己基)_2_萘甲酰胺；.6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-I-基)苯甲酰]氨基}環(huán)己基)-2-萘甲酰胺；.6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-I (2H)-基)苯甲酰]氨基}環(huán)己基)_2_萘甲酰胺； .6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代-I，3-噁嗪喃-3-基)苯甲酰]氨基}環(huán)己基)_2_萘甲酰胺； .6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-I-基)苯甲酰]氨基}環(huán)己基)-2-萘甲酰胺； .6-氯-N-(2-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯甲酰]氨基}環(huán)己基)-2-萘甲酰胺；.6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-I (2H)_基)苯甲酰]氨基}環(huán)戊基)_2_萘甲酰胺； .6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-I-基)苯甲酰]氨基}環(huán)戊基)-2-萘甲酰胺；.2-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-I (2H)-基)苯甲酰]氨基}環(huán)己基)喹啉_6_羧酰胺； .2-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-I-基)苯甲酰]氨基}環(huán)己基)喹啉-6-羧酰胺； .2-氯-N-(2-{[4-(2-氧代-I，3-噁嗪喃-3-基)苯甲酰]氨基}環(huán)己基)喹啉_6_羧酰胺； .2-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-I-基)苯甲酰]氨基}環(huán)己基)喹啉-6-羧酰胺； .2-氯-N-(2-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯甲酰]氨基}環(huán)己基)喹啉-6-羧酰胺；.2-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-I (2H)-基)苯甲酰]氨基}戊基)喹啉_6_羧酰胺； .2-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-I-基)苯甲酰]氨基}環(huán)戊基)喹啉-6-羧酰胺； .6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)_基)苯甲酰]氨基}環(huán)己基)_1_苯并噻吩_2_羧酰胺； .6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-I-基)苯甲酰]氨基}環(huán)己基)-1_苯并噻吩-2-羧酰胺； .6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代-I，3-噁嗪喃-3-基)苯甲酰]氨基}環(huán)己基)_1_苯并噻吩_2_羧酰胺； .6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-I-基)苯甲酰]氨基}環(huán)己基)-1_苯并噻吩-2-羧酰胺； .6-氯-N-(2-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯甲酰]氨基}環(huán)己基)-1_苯并噻吩-2-羧酰胺； .6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-1(2H)_基)苯甲酰]氨基}環(huán)戊基)_1_苯并噻吩_2_羧酰胺； .6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-I-基)苯甲酰]氨基}環(huán)戊基)-1_苯并噻吩-2-羧酰胺； .6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-I (2H)-基)苯甲酰]氨基}環(huán)己基)噻并[2，3_b]吡唳~2~羧酰胺；.6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-I-基)苯甲酰]氨基}環(huán)己基)噻并[2，3-b]吡唳~2~羧酰胺； .6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代-1，3-噁嗪喃-3-基)苯甲酰]氨基}環(huán)己基)噻并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺； . 6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-I-基)苯甲酰]氨基}環(huán)己基)噻并[2，3-b]吡唳~2~羧酰胺； .6-氯-N-(2-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯甲酰]氨基}環(huán)己基)噻并[2，3-b]吡唳~2~羧酰胺； .6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-I (2H)-基)苯甲酰]氨基}環(huán)戊基)噻并[2，3_b]吡唳~2~羧酰胺； .6-氯-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-I (2H)-基)苯甲酰]氨基}環(huán)戊基)噻并[2，3_b]吡唳~2~羧酰胺； .5-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-I (2H)-基)苯甲酰]氨基}環(huán)己基)噻吩_2_羧酰胺；.5-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-I-基)苯甲酰]氨基}環(huán)己基)噻吩-2-羧酰胺； .5-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代-1，3-P惡嗪喃-3-基)苯甲酰]氨基}環(huán)己基)噻吩_2_羧酰胺；.5-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-I-基)苯甲酰]氨基}環(huán)己基)噻吩-2-羧酰胺；.5-甲氧基-N-(2-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯甲酰]氨基}環(huán)己基)噻吩-2-羧酰胺； .5-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-I (2H)-基)苯甲酰]氨基}環(huán)戊基)噻吩_2_羧酰胺；.5-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-I-基)苯甲酰]氨基}環(huán)己基)噻吩-2-羧酰胺；.4-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-I (2H)-基)苯甲酰]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺；.4-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代哌嗪-I-基)苯甲酰]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺； .4-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代-I，3-噁嗪喃-3-基)苯甲酰]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺；.4-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-I-基)苯甲酰]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺；.4-甲氧基-N-(2-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯甲酰]氨基}環(huán)己基)苯甲酰胺；.4-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代吡啶-I (2H)-基)苯甲酰]氨基}環(huán)戊基)苯甲酰胺； .4-甲氧基-N-(2-{[4-(2-氧代哌啶-I-基)苯甲酰]氨基}環(huán)戊基)苯甲酰胺；或者其藥學上可接受的鹽形式。
7.—種藥物組合物，包括藥學上可接受的載體和治療有效量的權利要求1-6中的任何一項的所述化合物或者其藥學上可以接受的鹽形式。
8.權利要求1-6中的任何一項的所述化合物或者其藥學上可以接受的鹽形式在制備用于治療血栓栓塞疾病的藥物中的應用。
9.根據權利要求8所述的化合物的應用，其中的血栓栓塞疾病是選自動脈心血管血栓栓塞疾病，靜脈心血管血栓栓塞疾病，以及在心臟的腔室中的血栓栓塞疾病。
10.根據權利要求9所述的化合物的應用，其中的血栓栓塞疾病是選自不穩(wěn)定心絞痛，急性冠狀動脈綜合征，第一心肌梗塞，再發(fā)性心肌梗塞，局部缺血瘁死，暫時性的缺血，中風,動脈硬化癥,外周阻塞性動脈疾病,靜脈血栓形成,深部靜脈血栓形成,血栓性靜脈炎，動脈栓塞，冠狀動脈血栓形成，腦動脈血栓形成，腦栓塞，腎栓塞，肺栓塞，和由(a)人工瓣膜或者其它的移植，(b)留置導管，(C)移植物固定模，(d)心肺分流術，(e)血液透析或者(f)將血液暴露于一種促進血栓形成的人工表面的其它過程所導致的血栓形成。
全文摘要
本申請描述了如式IP4-P-M-M4的含有內酰胺的化合物及其衍生物或者其藥學上可接受的鹽形式，其中環(huán)P，如果存在則是一個5-7元的碳環(huán)或者雜環(huán)，環(huán)M是一個5-7元的碳環(huán)或者雜環(huán)。本發(fā)明的化合物可用作胰蛋白酶樣的絲氨酸蛋白酶的抑制劑，尤其是Xa因子的抑制劑。
文檔編號A61K31/517GK102617567SQ20121003391
公開日2012年8月1日 申請日期2002年9月17日 優(yōu)先權日2001年9月21日
發(fā)明者D.平托, J.喬, M.奧瓦特, M.康, P.拉姆, S.科赫, W.韓, Y-L.李 申請人:百時美施貴寶公司