本發(fā)明涉及固體制劑，其顯示改善的藥物從制劑中溶出的性能。另外，本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明的固體制劑治療某些疾病的方法。
背景技術(shù)：
：非布司他(febuxostat)化學(xué)名為2-[(3-氰基-4-異丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸，分子式為c16h16n2o3s，分子量為316.374，其結(jié)構(gòu)式如下：其由日本帝人公司于2004年在日本申請(qǐng)上市，其年底在美國申請(qǐng)上市，ipsen公司在歐洲申請(qǐng)上市，目前非布司他片國內(nèi)已有上市。非布司他為新一代黃嘌呤氧化酶的有效的、非嘌呤的選擇性抑制劑，可選擇性抑制黃嘌呤氧化酶(xo)，降低高尿酸血癥痛風(fēng)患者血液中的尿酸水平，治療痛風(fēng)，其血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)99.3％，vd為33-66l，主要在肝中代謝成葡萄糖苷酸，少部分被氧化和以原型藥物形式代謝，t1/2為5-8小時(shí)，cl為10-20l/h。目前已有的非布司他上市制劑僅為立即釋放制劑，尚無可商購的延遲或緩釋非布司他制劑，常見不良反應(yīng)有痛風(fēng)發(fā)作、關(guān)節(jié)痛、惡心、皮疹和肝功能紊亂。普通制劑體外釋放速度迅速，具有突釋效應(yīng)，從而導(dǎo)致血藥濃度上升迅速，增加了不良反應(yīng)的發(fā)生率，主要副反應(yīng)是在治療中伴有痛風(fēng)發(fā)作且有量效關(guān)聯(lián)從而導(dǎo)致患者順應(yīng)性差。另一方面，非布司他的體內(nèi)和體外研究表明，其主要吸收部位在小腸且長(zhǎng)時(shí)間提供100ng/ml以上血藥濃度可以發(fā)揮95％或更大的黃嘌呤氧化酶抑制作用從而減少副作用的發(fā)生。非布司他立即釋放制劑cmax較高且維持有效血藥濃度(>100ng/ml)的時(shí)間較短。因此，本發(fā)明提供一種改進(jìn)的非布司他的釋放劑型，有效解決突釋問題，降低峰濃度，延長(zhǎng)有效血藥濃度時(shí)間，降低副反應(yīng)，具有良好的市場(chǎng)前景和應(yīng)用價(jià)值。cn103210084a及us20140357683a公開了幾種非布司他的改進(jìn)的釋放劑型，該專利申請(qǐng)中公開了幾種不同的非布司他微丸制劑，其共同特點(diǎn)為以丸芯上藥工藝作為非布司他速釋部分的制備方法，其速釋部分微丸的釋放行為與普通片相同甚至快于普通制劑。然而，為了保證藥物產(chǎn)品的有效性和安全性，藥物制劑的性能是非常重要的，例如藥物在人體內(nèi)的溶出性能等等。換句話說，藥物產(chǎn)品應(yīng)可以保證一定的藥物溶出水平。如果藥物從藥物制劑中溶出太快，藥物的血藥濃度會(huì)快速的提高，帶來副作用高的風(fēng)險(xiǎn)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是更加有效的降低患者口服非布司他后體內(nèi)血藥濃度的峰值(cmax)并可以在較長(zhǎng)時(shí)間段內(nèi)維持有效血藥濃度(>100ng/ml)。本發(fā)明一方面提供了一種改進(jìn)的非布司他組合物，其包含立即釋放非布司他組分和在6-12小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩慢釋放藥物的非布司他緩釋微丸，其中立即釋放非布司他組分可以是微片、顆?；蛭⑼璧男问?；非布司他緩釋微丸包含含藥丸芯以及包覆含藥丸芯的緩釋衣層。其中，組合物中非布司他的總有效量可以為10-120mg?；诮M合物中非布司他總含量，立即釋放非布司他組分的藥物含量百分比為10-40％，緩釋微丸的藥物含量百分比為60-90％。當(dāng)立即釋放非布司他組分為微丸形式時(shí)，所述微丸可包含含藥丸芯，所述含藥丸芯可包含非布司他以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑等。基于微丸的總重量，立即釋放非布司他微丸中各組分重量百分比可以是：非布司他5-50％，填充劑20-80％，崩解劑1％-10％，以及任選的粘合劑1-10％、潤(rùn)滑劑0.05-5％；優(yōu)選：非布司他10-40％，填充劑30-80％，崩解劑3％-8％，以及任選的粘合劑1-10％、潤(rùn)滑劑0.05-2％。進(jìn)一步地，立即釋放非布司他微丸還可包含隔離衣層，用于包覆含藥丸芯，其中隔離衣層包含隔離衣層材料?；谖⑼璧目傊亓?，所述隔離衣層材料的重量不大于20％。當(dāng)立即釋放非布司他組分為微片或顆粒形式時(shí)，其組成及含量可以與所述立即釋放非布司他微丸的組成及含量相同。所述非布司他緩釋微丸的含藥丸芯可包含非布司他以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑等。基于微丸的總重量，非布司他緩釋微丸中各組分重量百分比可以是：非布司他5-50％，填充劑20-80％，崩解劑1％-10％，以及任選的粘合劑1-10％、潤(rùn)滑劑0.05-5％；優(yōu)選：非布司他10-40％，填充劑30-80％，崩解劑3％-8％，以及任選的粘合劑1-10％、潤(rùn)滑劑0.05-2％；更優(yōu)選地，可采用立即釋放非布司他微丸作為含藥丸芯制備緩釋微丸。非布司他緩釋微丸的緩釋衣層可包含緩釋衣膜材料，基于微丸的總重量，所述緩釋衣膜材料的重量為5-50％。進(jìn)一步地，非布司他緩釋微丸還可包含增塑劑，用于改善包衣層的物理特征，其含量為基于微丸總重量計(jì)的0.25％～10％。進(jìn)一步地，非布司他緩釋微丸還可包含抗粘劑，其含量為不大于微丸總重量計(jì)的20％。進(jìn)一步地，非布司他緩釋微丸還可包含隔離衣層，用于包覆含藥丸芯，隔離含藥丸芯與緩釋衣層。其中隔離衣層包含隔離衣層材料，基于微丸的總重量，所述隔離衣層材料的重量不大于20％。本發(fā)明另一方面提供了一種改進(jìn)的非布司他組合物，其包含立即釋放非布司他組分和在ph5.5-6.8條件下緩慢釋放的非布司他腸溶緩釋微丸，其中立即釋放非布司他組分可以是微片、顆?；蛭⑼璧男问?；非布司他腸溶緩釋微丸可包含(1)含藥丸芯，(2)包覆含藥丸芯的緩釋衣層以及(3)包覆緩釋衣層的腸溶衣層。其中，組合物中非布司他的總有效量可以為10-120mg，基于組合物中非布司他總含量，立即釋放非布司他組分的藥物含量百分比為10-40％，腸溶緩釋微丸的藥物含量百分比為60-90％。當(dāng)立即釋放非布司他組分為微丸形式時(shí)，所述微丸可包含含藥丸芯，所述含藥丸芯可包含非布司他以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑等?；谖⑼璧目傊亓浚⒓瘁尫欧遣妓舅⑼柚懈鹘M分重量百分比可以是：非布司他5-50％，填充劑20-80％，崩解劑1％-10％，以及任選的粘合劑1-10％、潤(rùn)滑劑0.05-5％；優(yōu)選：非布司他10-40％，填充劑30-80％，崩解劑3％-8％，以及任選的粘合劑1-10％、潤(rùn)滑劑0.05-2％。進(jìn)一步地，立即釋放非布司他微丸還可包含隔離衣層，用于包覆含藥丸芯，其中隔離衣層包含隔離衣層材料?；谖⑼璧目傊亓?，所述隔離衣層材料的重量不大于20％。當(dāng)立即釋放非布司他組分為微片或顆粒形式時(shí)，其組成及含量可以與所述立即釋放非布司他微丸的組成及含量相同。所述非布司他腸溶緩釋微丸的含藥丸芯可包含非布司他以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑等。基于微丸的總重量，腸溶緩釋微丸中各組分重量百分比可以是：非布司他5-50％，填充劑20-80％，崩解劑1％-10％，以及任選的粘合劑1-10％、潤(rùn)滑劑0.05-5％；優(yōu)選：非布司他10-40％，填充劑30-80％，崩解劑3％-8％，以及任選的粘合劑1-10％、潤(rùn)滑劑0.05-2％；更優(yōu)選地，可采用立即釋放非布司他微丸作為含藥丸芯制備腸溶緩釋微丸。非布司他腸溶緩釋微丸的緩釋衣層可包含緩釋衣膜材料，基于微丸的總重量，所述緩釋衣膜材料的重量為5-50％。非布司他腸溶緩釋微丸的腸溶衣層可包含腸溶衣膜材料，基于微丸的總重量，所述腸溶衣膜材料的重量為5-40％。進(jìn)一步地，非布司他腸溶緩釋微丸還可包含增塑劑，用于改善包衣層的物理特征，其含量為基于微丸總重量計(jì)的0.25％～10％。進(jìn)一步地，非布司他腸溶緩釋微丸還可包含抗粘劑，其含量為不大于微丸總重量計(jì)的20％。進(jìn)一步地，非布司他腸溶緩釋微丸還可包含隔離衣層，用于隔離含藥丸芯、緩釋衣層或腸溶衣層。其中隔離衣層包含隔離衣層材料，基于微丸的總重量，所述隔離衣層材料的重量不大于20％。本發(fā)明另一方面提供了一種改進(jìn)的非布司他組合物，其包含立即釋放非布司他組分和在ph6.8的條件下釋放藥物的非布司他腸溶微丸，其中立即釋放非布司他組分可以是微片、顆?；蛭⑼璧男问?；非布司他腸溶微丸包含含藥丸芯以及包覆含藥丸芯的腸溶衣層。其中組合物中非布司他的總有效量可以為10-120mg?；诮M合物中非布司他總含量，立即釋放非布司他微丸的藥物含量百分比為10-40％，腸溶微丸的藥物含量百分比為60-90％。其中立即釋放非布司他微丸在患者服下后立即釋放活性藥物；非布司他腸溶微丸在ph6.8的條件下開始釋放活性藥物，達(dá)到釋放條件時(shí)可立即釋放，也可緩慢釋放。當(dāng)立即釋放非布司他組分為微丸形式時(shí)，所述微丸可包含含藥丸芯，所述微丸的含藥丸芯可包含非布司他以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑等?；谖⑼璧目傊亓?，立即釋放非布司他微丸中各組分重量百分比可以是：非布司他5-50％，填充劑20-80％，崩解劑1％-10％，以及任選的粘合劑1-10％、潤(rùn)滑劑0.05-5％；優(yōu)選：非布司他10-40％，填充劑30-80％，崩解劑3％-8％，以及任選的粘合劑1-10％、潤(rùn)滑劑0.05-2％。進(jìn)一步地，立即釋放非布司他微丸還可包含隔離衣層，用于包覆含藥丸芯，其中隔離衣層包含隔離衣層材料?；谖⑼璧目傊亓?，所述隔離衣層材料的重量不大于20％。所述非布司他腸溶微丸的含藥丸芯可包含非布司他以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑等?；谖⑼璧目傊亓浚遣妓舅c溶微丸中各組分重量百分比可以是：非布司他5-50％，填充劑20-80％，崩解劑1％-10％，以及任選的粘合劑1-10％、潤(rùn)滑劑0.05-5％；優(yōu)選：非布司他10-40％，填充劑30-80％，崩解劑3％-8％，以及任選的粘合劑1-10％、潤(rùn)滑劑0.05-2％；更優(yōu)選地，可采用立即釋放非布司他微丸作為含藥丸芯制備腸溶微丸。非布司他腸溶微丸的腸溶衣層可包含腸溶衣膜材料，基于微丸的總重量，所述腸溶衣膜材料的重量為5-40％。進(jìn)一步地，非布司他腸溶微丸還可包含增塑劑，用于改善包衣層的物理特征，其含量為基于微丸總重量計(jì)的0.25％～10％。進(jìn)一步地，非布司他腸溶微丸還可包含抗粘劑，其含量為不大于微丸總重量計(jì)的20％。進(jìn)一步地，非布司他腸溶微丸還可包含隔離衣層，用于包覆含藥丸芯，隔離含藥丸芯與腸溶衣層。其中隔離衣層包含隔離衣層材料，基于微丸的總重量，所述隔離衣層材料的重量不大于20％。當(dāng)立即釋放非布司他組分為微片或顆粒形式時(shí)，其組成及含量可以與所述立即釋放非布司他微丸的組成及含量相同。在本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述的藥學(xué)上可接受的賦形劑可以為常用的賦形劑，其中，所述的填充劑可以為微晶纖維素、乳糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、甘露醇和二氧化硅中的一種或者多種。所述的粘合劑可以為羥丙甲基纖維素、羥丙纖維素、羧甲基纖維素鈉以及聚維酮中的一種或者多種。所述的崩解劑可以為低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉以及交聯(lián)聚維酮中的一種或者多種。所述的潤(rùn)滑劑可以為硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇以及氫化植物油中的一種或者多種。所述的增塑劑可以為枸櫞酸三乙酯、枸櫞酸三丁酯、聚乙二醇、鄰苯二甲酸三乙酯、鄰苯二甲酸三丁酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、硬脂酸甘油酯、丁二酸二乙酯、丙二醇、蓖麻油和三乙酸甘油酯中的一種或多種。所述的抗粘劑可以為滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、膠態(tài)二氧化硅、單硬脂酸甘油酯和硅酸鎂中的一種或多種。所述的隔離衣層材料可以是羥丙甲纖維素、甲基纖維素、聚維酮、聚乙烯醇、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素中的一種或多種；優(yōu)選羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素或者兩者的混合物；更優(yōu)選羥丙甲基纖維素。所述的緩釋衣成膜材料可以是聚醋酸乙烯酯或水分散體產(chǎn)品(例如kollicoatsr30d)，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物或其水分散體(例如kollicoatemm30d或eudragitne30d)，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物或其水分散體(例如eudragitrs30d或eudragitrl30d)，乙基纖維素或其其水分散體(例如aquacoat或surelease或易時(shí)達(dá)中的一種或幾種)，優(yōu)選eudragitne30d、eudragitrs30d和eudragitrl30d中的一種或幾種；更優(yōu)選eudragitne30d和eudragitrl30d一種或兩種的混合物。腸溶衣成膜材料可以是乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸-1,2,4-苯三酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂、共聚的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯及上述成膜材料對(duì)應(yīng)的市售產(chǎn)品中的一種或多種；優(yōu)選聚丙烯酸樹脂類及其水分散體產(chǎn)品(例如eudragitl100、聚丙烯酸樹脂ii、eudragits100、聚丙烯酸樹脂iii、eudragitl100-55、eudragitl30d-55等)；更優(yōu)選尤特奇系列產(chǎn)品(例如eudragitl100、eudragits100或兩者復(fù)配)。本發(fā)明還提供了一種改進(jìn)的非布司他組合物，其包含立即釋放非布司他微丸和在6-12小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩慢釋放藥物的非布司他緩釋微丸，其中立即釋放非布司他微丸包含基于立即釋放非布司他微丸總重量的10-40％的非布司他，30-80％的填充劑，所述填充劑選自乳糖、微晶纖維素和二氧化硅中的一種或幾種，3-8％的崩解劑，所述崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉以及交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種，1-10％的粘合劑，所述粘合劑選自羥丙甲基纖維素、羥丙纖維素、羧甲基纖維素鈉以及聚維酮中的一種或幾種；其中非布司他緩釋微丸包含基于非布司他緩釋微丸總重量的60-90％的立即釋放非布司他微丸，5-50％的包覆立即釋放非布司他微丸的緩釋衣層，其包含緩釋衣成膜材料，所述緩釋衣成膜材料選自丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物中的一種或幾種，0.25-10％的檸檬酸三乙酯，其中所述非布司他緩釋微丸中非布司他的含量占組合物中非布司他總含量的60-90％。本發(fā)明還提供了一種改進(jìn)的非布司他組合物，其包含立即釋放非布司他微丸和在ph5.5-6.8條件下緩慢釋放的非布司他腸溶緩釋微丸，其中立即釋放非布司他微丸包含基于立即釋放非布司他微丸總重量的10-40％的非布司他，30-80％的填充劑，所述填充劑選自乳糖、微晶纖維素和二氧化硅中的一種或幾種，3-8％的崩解劑，所述崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉以及交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種，1-10％的粘合劑，所述粘合劑選自羥丙甲基纖維素、羥丙纖維素、羧甲基纖維素鈉以及聚維酮中的一種或幾種；其中非布司他腸溶緩釋微丸包含基于非布司他腸溶緩釋微丸總重量的60-90％的立即釋放非布司他微丸，5-50％的包覆立即釋放非布司他微丸的緩釋衣層，其包含緩釋衣成膜材料，所述緩釋衣成膜材料選自丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物中的一種或幾種，5-40％的包覆緩釋衣層的腸溶衣層，其包含腸溶衣成膜材料聚丙烯酸樹脂，0.25-10％的檸檬酸三乙酯，其中所述非布司他腸溶緩釋微丸中非布司他的含量占組合物中非布司他總含量的60-90％。本發(fā)明還提供了一種改進(jìn)的非布司他組合物，其包含立即釋放非布司他微丸和在ph6.8的條件下釋放藥物的非布司他腸溶微丸，其中立即釋放非布司他微丸包含基于立即釋放非布司他微丸總重量的10-40％的非布司他，30-80％的填充劑，所述填充劑選自乳糖、微晶纖維素和二氧化硅中的一種或幾種，3-8％的崩解劑，所述崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉以及交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種，1-10％的粘合劑，所述粘合劑選自羥丙甲基纖維素、羥丙纖維素、羧甲基纖維素鈉以及聚維酮中的一種或幾種；其中非布司他腸溶微丸包含基于非布司他腸溶微丸總重量的60-90％的立即釋放非布司他微丸，5-40％的包覆立即釋放非布司他微丸的腸溶衣層，其包含腸溶衣成膜材料聚丙烯酸樹脂，0.25-10％的檸檬酸三乙酯，其中所述非布司他腸溶微丸中非布司他的含量占組合物中非布司他總含量的60-90％。本發(fā)明中公開的非布司他制劑可以有效降低血藥峰的cmax值。由于本發(fā)明公開的改進(jìn)的非布司他組合物包含以擠出滾圓等工藝制備的速釋微丸，與丸芯上藥工藝相比，可以在速釋階段提供更加平穩(wěn)的藥物釋放速率，從而達(dá)到更加有效的降低cmax并在較長(zhǎng)時(shí)間段內(nèi)維持有效血藥濃度(>100ng/ml)的治療目的。本發(fā)明提供的非布司他口服改進(jìn)釋放劑型解決了現(xiàn)有市售普通制劑因溶出速度過快，突釋效應(yīng)明顯且維持有效血藥濃度時(shí)間過短，不良反應(yīng)發(fā)生率高的問題。本發(fā)明還提供了制備改進(jìn)的非布司他組合物的制備方法，包括：將非布司他與藥學(xué)上可接受的賦形劑混合制備立即釋放非布司他組分；將非布司他與藥學(xué)上可接受的賦形劑混合得到含藥丸芯，然后包衣制備非布司他緩釋/腸溶微丸。進(jìn)一步地，制備步驟可包括：先制備立即釋放部分，再制備緩釋/腸溶部分，最后將立即釋放非布司他部分和緩釋/腸溶部分按比例混合后分裝，得到非布司他口服改進(jìn)釋放劑型。其中，如若制備微丸形式的立即釋放非布司他組分，其含藥丸芯可采用常規(guī)的制粒方法制備，例如可以是擠出滾圓法；如若制備微片或顆粒形式的立即釋放非布司他組分，可采用常規(guī)的方法(如干法制?；驖穹ㄖ屏?制備顆粒，以及任選地將顆粒壓片制備微片，或可采用常規(guī)方法將藥物與輔料混合后直接壓片制備微片。緩釋/腸溶部分的含藥丸芯可采用常規(guī)的制粒方法制備，例如可以是擠出滾圓法。包衣的制備可采用流化床包衣法用包衣材料包衣，再經(jīng)過熱處理，即可得非布司他緩釋/腸溶部分。本發(fā)明提供的改進(jìn)的非布司他組合物具有優(yōu)異的黃嘌呤氧化酶抑制活性，可用于與高尿酸血癥有關(guān)的疾病，特別是痛風(fēng)患者的高尿酸血癥的治療。附圖說明圖1顯示實(shí)施例1、2、4-8中得到的制劑以及普通速釋片的溶出曲線圖。圖2顯示實(shí)施例9中得到的制劑及普通速釋片的溶出曲線圖。具體實(shí)施方式以下為本發(fā)明的具體實(shí)施方式，實(shí)施例是為進(jìn)一步描述本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。凡與本發(fā)明等效的技術(shù)方案均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例1由立即釋放非布司他部分和在約24小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩慢釋放藥物的非布司他緩釋微丸組成的非布司他制劑下列組合物為單脈沖和緩慢釋放藥物遞送系統(tǒng)，其中單個(gè)膠囊包含兩種類型的非布司他顆粒/微丸。一個(gè)脈沖由共含20mg非布司他的立即釋放非布司他顆粒組成，其中非布司他在患者攝入后立即釋放。膠囊的剩余部分包含共含20mg非布司他的控制釋放非布司他微丸，此微丸在約24小時(shí)的延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)釋放(在患者攝入后立即開始)。立即釋放非布司他顆粒系由干法制粒工藝制備，其處方組成列在下表1中?？刂漆尫?4小時(shí)的微丸組成列在表2、3中。立即釋放非布司他部分表1.立即釋放非布司他微丸處方將非布司他與填充劑等輔料混合均勻后，使用聚維酮作為粘合劑制備軟材；將軟材置擠出機(jī)中擠出，擠出物置滾圓機(jī)中滾圓制備丸芯，烘干，既得立即釋放非布司他微丸；非布司他緩釋部分表2含藥丸芯處方將非布司他與填充劑等輔料混合均勻后，使用聚維酮作為粘合劑制備軟材；將軟材置擠出機(jī)中擠出，擠出物置滾圓機(jī)中滾圓制備丸芯，烘干，既得含藥丸芯。表3緩釋層包衣處方將含藥丸芯置于流化床中，采用底噴方式用緩釋包衣材料包衣，熱處理，既得非布司他緩釋微丸。實(shí)施例2由立即釋放非布司他部分和在ph6.8條件下約12小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩慢釋放藥物的非布司他緩釋微丸組成的非布司他制劑下列組合物為單脈沖和在特定ph條件下緩慢釋放藥物遞送系統(tǒng)，其中單個(gè)膠囊包含兩種類型的非布司他微丸。一個(gè)脈沖由共含12mg非布司他的立即釋放非布司他微丸組成，其中非布司他在患者攝入后立即釋放。膠囊的剩余部分包含共含28mg非布司他的在特定ph條件下(ph6.8)緩慢釋放非布司他微丸，此非布司他在ph6.8條件下約12小時(shí)的延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)釋放(在患者攝入后立即開始)。立即釋放非布司他微丸由擠出滾圓工藝制備，其處方組成列在下表4中。ph6.8條件下緩慢釋放微丸組成列在下表5、6中。立即釋放非布司他部分表4.立即釋放非布司他顆粒處方組成：處方量的非布司他粉碎，與填充劑過80目篩混合均勻后，加入崩解劑和潤(rùn)滑劑，干法壓制，整粒制備含藥丸芯，即得立即釋放非布司他顆粒。非布司他緩釋/腸溶部分微丸表5.含藥丸芯處方將非布司他與填充劑等輔料混合均勻后，使用聚維酮作為粘合劑制備軟材；將軟材置擠出機(jī)中擠出，擠出物置滾圓機(jī)中滾圓制備丸芯，烘干，既得含藥丸芯。表6.腸溶層包衣處方將含藥丸芯置于流化床中，采用底噴方式用時(shí)滯包衣材料包衣，熱處理，既得非布司他緩釋/腸溶部分。實(shí)施例3人體藥代動(dòng)力學(xué)研究以市售40mg規(guī)格非布司他片作為參比制劑，與實(shí)施例1和實(shí)施例2所獲得的制劑一同進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究，研究結(jié)果見下表：表7.不同制劑藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)制劑cmax(ng/ml)tmax(h)auc0→∞(ng/ml*h)tc≥100μg/ml(h)fr(％)實(shí)施例1591±212.2313.286±0.7563522.18±981.161044.54實(shí)施例21067±788.3393.188±2.2676278.621±3186.5621279.38參比制劑1963.75±787.121.438±0.987908.342±3311.13510—cmax：最大血藥峰濃度tmax：最大血藥濃度時(shí)間auc0→∞：藥時(shí)曲線面積tc≥100μg/ml：有效血藥濃度c≥100μg/ml時(shí)間fr：相對(duì)生物利用度藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果表明，與市售非布司他片參比制劑相比，實(shí)施例1和實(shí)施例2能夠降低藥物的最大血藥峰濃度，延長(zhǎng)作用時(shí)間，發(fā)揮藥物的緩釋治療作用，從而降低藥物的副作用。但與參比制劑相比，實(shí)施例1與實(shí)施例2auc值偏低，因此，需要在目前可以有效降低cmax處方的基礎(chǔ)上提高緩釋/腸溶部分非布司他微丸的釋放速度以提高藥物的auc值。實(shí)施例4由立即釋放非布司他部分和在ph6.8條件下(尤特奇l100-55/尤特奇s100＝1:8)緩慢釋放非布司他微丸組成的非布司他制劑下列組合物為單脈沖和在ph6.8條件下緩慢釋放藥物遞送系統(tǒng)，其中單個(gè)膠囊包含兩種類型的非布司他微丸。一個(gè)脈沖由共含16mg非布司他的立即釋放非布司他微丸組成，其中非布司他在患者攝入后立即釋放。膠囊的剩余部分包含共含64mg非布司他的在ph6.8條件下緩慢釋放非布司他微丸，此微丸在ph6.8條件下約12小時(shí)的延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)釋放。立即釋放非布司他部分的組成與實(shí)施例2中所述相同(見表4)，ph6.8條件下緩慢釋放微丸組成列在下表8、9中。非布司他緩釋/腸溶部分表8.含藥丸芯處方將非布司他與填充劑等輔料混合均勻后，使用聚維酮作為粘合劑制備軟材；將軟材置擠出機(jī)中擠出，擠出物置滾圓機(jī)中滾圓制備丸芯，烘干，既得含藥丸芯。表9.腸溶層包衣處方將含藥丸芯置于流化床中，采用底噴方式用時(shí)滯包衣材料包衣，熱處理，既得非布司他緩釋/腸溶部分。實(shí)施例5由立即釋放非布司他部分和在ph6.8條件下(尤特奇l100-55/尤特奇s100＝1:6)緩慢釋放非布司他微丸組成的非布司他制劑下列組合物為單脈沖和在ph6.8條件下緩慢釋放藥物遞送系統(tǒng)，其中單個(gè)膠囊包含兩種類型的非布司他微丸。一個(gè)脈沖由共含16mg非布司他的立即釋放非布司他微丸組成，其中非布司他在患者攝入后立即釋放。膠囊的剩余部分包含共含64mg非布司他的在ph6.8條件下緩慢釋放非布司他微丸，此微丸在ph6.8條件下約8小時(shí)的延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)釋放。立即釋放非布司他微丸的組成與實(shí)施例2中所述相同(見表4)，ph6.8條件下緩慢釋放微丸組成列在下表10、11中。非布司他緩釋/腸溶部分表10.含藥丸芯處方將非布司他與填充劑等輔料混合均勻后，使用聚維酮作為粘合劑制備軟材；將軟材置擠出機(jī)中擠出，擠出物置滾圓機(jī)中滾圓制備丸芯，烘干，既得含藥丸芯。表11.腸溶層包衣處方將含藥丸芯置于流化床中，采用底噴方式用時(shí)滯包衣材料包衣，熱處理，既得非布司他緩釋/腸溶部分。實(shí)施例6由立即釋放非布司他部分和在ph6.8條件下(尤特奇l100-55/尤特奇s100＝1:4)緩慢釋放非布司他微丸組成的非布司他制劑下列組合物為單脈沖和在ph6.8條件下緩慢釋放藥物遞送系統(tǒng)，其中單個(gè)膠囊包含兩種類型的非布司他微丸。一個(gè)脈沖由共含16mg非布司他的立即釋放非布司他微丸組成，其中非布司他在患者攝入后立即釋放。膠囊的剩余部分包含共含64mg非布司他的在ph6.8條件下緩慢釋放非布司他微丸，此非布司他在ph6.8條件下約4小時(shí)的延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)釋放。立即釋放非布司他微丸的組成與實(shí)施例2中所述相同(見表4)，ph6.8條件下緩慢釋放微丸組成列在下表12、13中。非布司他緩釋/腸溶部分表12.含藥丸芯處方將非布司他與填充劑等輔料混合均勻后，使用聚維酮作為粘合劑制備軟材；將軟材置擠出機(jī)中擠出，擠出物置滾圓機(jī)中滾圓制備丸芯，烘干，既得含藥丸芯。表13.腸溶層包衣處方將含藥丸芯置于流化床中，采用底噴方式用時(shí)滯包衣材料包衣，熱處理，既得非布司他緩釋/腸溶部分。實(shí)施例7由立即釋放非布司他部分和在約6小時(shí)時(shí)間內(nèi)緩慢釋放藥物的非布司他緩釋微丸組成的非布司他制劑下列組合物為單脈沖和在6小時(shí)時(shí)間內(nèi)緩慢釋放藥物的遞送系統(tǒng)，其中單個(gè)膠囊包含兩種類型的非布司他微丸。一個(gè)脈沖由共含16mg非布司他的立即釋放非布司他微丸組成，其中非布司他在患者攝入后立即釋放。膠囊的剩余部分包含共含64mg非布司他的的緩慢釋放非布司他微丸，此非布司他微丸在患者攝入后立即開始釋放并在6小時(shí)時(shí)間內(nèi)釋放完全。立即釋放非布司他微丸的組成列在下表14中。6小時(shí)緩慢釋放微丸組成列在下表15中。表14.立即釋放非布司他微丸處方將非布司他與填充劑等輔料混合均勻后，使用羥丙甲纖維素作為粘合劑制備軟材；將軟材置擠出機(jī)中擠出，擠出物置滾圓機(jī)中滾圓制備丸芯，烘干制備含藥丸芯，即得立即釋放非布司他微丸。表15.非布司他緩釋微丸處方將立即釋放微丸置于流化床中，采用底噴方式用緩釋包衣材料包衣，熱處理，既得非布司他緩釋微丸。實(shí)施例8由立即釋放非布司他部分和在ph5.5條件下開始釋放且在ph6.8條件下約4小時(shí)釋放完全的非布司他緩釋微丸組成的非布司他制劑下列組合物為單脈沖和在ph5.5條件下開始釋放且在ph6.8條件下約4小時(shí)釋放完全的遞送系統(tǒng)，其中單個(gè)膠囊包含兩種類型的非布司他微丸。一個(gè)脈沖由共含16mg非布司他的立即釋放非布司他微丸組成，其中非布司他在患者攝入后立即釋放。膠囊的剩余部分包含共含64mg非布司他的緩慢釋放非布司他微丸，此非布司他微丸在ph5.5條件下開始釋放且在ph6.8條件下約4小時(shí)釋放完全。立即釋放非布司他微丸的組成與實(shí)施例7中所述相同(見表14)。緩釋/腸溶微丸組成列在下表16中。表16.非布司他緩釋/腸溶微丸處方將立即釋放微丸置于流化床中，采用底噴方式用緩釋包衣材料包衣及時(shí)滯包衣材料包衣，熱處理，既得非布司他緩釋/腸溶微丸。實(shí)施例9由立即釋放非布司他部分和在ph6.9條件下2小時(shí)釋放完全的延遲釋放非布司他微丸組成的非布司他制劑下列組合物為雙脈沖藥物遞送系統(tǒng)，其中單個(gè)膠囊包含兩種類型的非布司他微丸。一個(gè)脈沖由共含16mg非布司他的立即釋放非布司他微丸組成，其中非布司他在患者攝入后立即釋放。膠囊的剩余部分包含共含64mg非布司他的延遲釋放非布司他微丸，此非布司他微丸在ph6.9條件下2小時(shí)內(nèi)釋放完全。立即釋放非布司他微丸的組成與實(shí)施例7中所述相同(見表14)。ph6.9條件下延遲釋放微丸組成列在下表17中。表17.ph6.9延遲釋放非布司他微丸處方將立即釋放微丸置于流化床中，采用底噴方式用時(shí)滯包衣材料包衣，熱處理，既得非布司他腸溶微丸。實(shí)驗(yàn)例根據(jù)中國藥典2015版二部附錄溶出檢測(cè)方法1(槳法，75rpm，37℃)，使用1000ml的ph6.8的磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，檢測(cè)實(shí)施例1、2、4、5、6、7和8中得到的制劑以及普通速釋片的溶出曲線。結(jié)果如圖1所示。根據(jù)中國藥典2015版二部附錄溶出檢測(cè)方法2(籃法，100rpm，37℃)，使用900ml的ph6.9的磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，檢測(cè)實(shí)施例9中得到的膠囊及普通速釋片的的溶出曲線。溶出的過程可以在一定程度上反映出制劑在體內(nèi)的行為。溶出速度可以提示制劑在胃腸道環(huán)境下api從制劑出釋放的速度，而api的釋放速度又會(huì)影響機(jī)體吸收的速度。如果溶出速度變慢，則機(jī)體吸收api的速度變慢，反應(yīng)在藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)上即cmax的降低(同緩釋制劑可以降低cmax的機(jī)理相同)。與普通速釋片相比，本發(fā)明中所制備的制劑溶出速率有明顯降低，即可推測(cè)出于速釋片相比，本發(fā)明中的制劑(實(shí)施例1-9)均可降低cmax值。另外，本發(fā)明的實(shí)施例9的溶出數(shù)據(jù)與專利us20140357683a中給出的實(shí)施例5中的formulationb的溶出數(shù)據(jù)相比，前期溶出速度慢于formulationb而后期釋放又完全，結(jié)合該專利信息，可以達(dá)到降低cmax，延長(zhǎng)有效血藥濃度時(shí)間的目的。當(dāng)前第1頁12