專利名稱：氟苯尼考鋅螯合物注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于獸醫(yī)用藥品領(lǐng)域，具體為一種用于治療畜禽敏感性細(xì)菌感染的氟苯尼考鋅螯合物注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
氟苯尼考(Florfenicol)又名氟甲砜霉素、氟化氯霉素，化學(xué)名稱為〔R_(R*， R*)〕-2，2-二氯-N-〔1_(氟甲基)-2-羥-2-〔4-(甲基磺酰)苯基〕乙基〕乙酰胺。氟苯尼考是美國(guó)khering-Plough公司在上世紀(jì)70年代末研制開(kāi)發(fā)的動(dòng)物專用廣譜抗菌藥，其特點(diǎn)是抗菌譜廣、吸收良好、體內(nèi)分布廣泛，對(duì)于敏感菌所致的畜禽細(xì)菌性疾病治療效果顯著，特別是無(wú)潛在的致再生障礙性貧血作用，也無(wú)致畸、致癌和致突變作用。氟苯尼考目前已在20多個(gè)國(guó)家上市，由于氯霉素有嚴(yán)重的致再生障礙性貧血的不良反應(yīng)，已經(jīng)禁止用于食品動(dòng)物，因此，在動(dòng)物疾病防治上，尤其是食品動(dòng)物，氟苯尼考具有廣闊的應(yīng)用前景。氟苯尼考作為動(dòng)物專用藥主要用于治療巴斯德氏菌和嗜血桿菌引起的牛呼吸道疾病，對(duì)梭桿菌引起的牛腐蹄病有較好療效，亦用于敏感菌所致的豬、雞傳染病，如豬接觸性傳染性胸膜肺炎等?，F(xiàn)有的氟苯尼考劑型有注射劑、預(yù)混劑、粉劑等。另有報(bào)道稱美國(guó)有氟苯尼考植入劑，用于治療牛呼吸道疾病。中國(guó)國(guó)內(nèi)所見(jiàn)劑型有針劑、粉劑等，也有過(guò)關(guān)于氟苯尼考脂質(zhì)體的研究和水性混懸注射劑的報(bào)道。關(guān)于氟苯尼考制劑的專利，除粉劑外，以非水溶媒注射液和懸浮劑多見(jiàn)。如專利申請(qǐng)?zhí)枮镃N200710300061. X的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)公開(kāi)了長(zhǎng)效氟苯尼考油性注射液及其制備方法；專利CN91108502. 54公開(kāi)了氟化氯霉素藥物組合物。專利申請(qǐng)?zhí)枮镃N200810220327.4的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)公開(kāi)了一種氟苯尼考的懸浮乳劑及其制備方法和應(yīng)用；專利申請(qǐng)?zhí)枮镃N200480021905. 13的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)公開(kāi)了含有氟苯尼考的獸用水性可注射懸浮液。目前未見(jiàn)有氟苯尼考與鋅螯合物制備注射液技術(shù)專利。鋅是機(jī)體不可缺少的營(yíng)養(yǎng)元素，機(jī)體內(nèi)含2-3克，數(shù)十種與機(jī)體代謝有關(guān)的酶中都含有鋅，作用很廣泛。缺鋅時(shí)核酸和蛋白質(zhì)合成出現(xiàn)障礙，生長(zhǎng)激素合成和分泌減少，發(fā)育遲緩，身材矮小，性器官發(fā)育不全。鋅可維持上皮粘膜的組織正常。金屬鋅離子具有滅菌功能。細(xì)菌帶負(fù)電荷，而鋅離子具正電荷，因此，鋅離子可吸附細(xì)菌并穿透細(xì)菌細(xì)胞壁，破壞菌體蛋白質(zhì)合成，從而起到抗菌效果。鋅離子能增強(qiáng)抗生素的抗菌作用，常將抗生素制成鋅鹽，如桿菌肽鋅、吡哌酸鋅、磺胺嘧啶鋅等。細(xì)菌無(wú)處不在，來(lái)自致病細(xì)菌的感染嚴(yán)重的威脅到了人和動(dòng)物的健康。近年來(lái)由于藥物特別是抗生素的大量使用，細(xì)菌的耐藥性問(wèn)題和獸藥殘留問(wèn)題的不斷出現(xiàn)
實(shí)用新型內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)以上所述現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一種能增強(qiáng)氟苯尼考抗菌作用的氟苯尼考鋅螯合物注射液。本發(fā)明的另一目的是提供一種氟苯尼考鋅螯合物注射液的制備方法。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是氟苯尼考鋅螯合物注射液，包括以下重量份數(shù)的組份所述氟苯尼考優(yōu)選的重量份數(shù)為20-40。所述鋅鹽優(yōu)選的重量份數(shù)為2-3。所述鋅鹽可以是氧化鋅、硫酸鋅、氯化鋅或者乙酸鋅等，優(yōu)選氧化鋅。所述酰胺類溶劑包括N，N— 二甲基甲酰胺和N，N— 二甲基乙酰胺。酰胺類溶劑選用其中的一種即可。所述輔助溶劑為丙二醇或者丙三醇，優(yōu)選丙二醇。氟苯尼考鋅螯合物注射液的制備方法，其包括的步驟為將上述重量份數(shù)的酰胺類溶劑、約80-95%體積的輔助溶劑與鋅鹽混合，升溫到65-75°C并保持1.5-2. 5小時(shí)，然后將氟苯尼考溶解在所述混合溶液中，加入剩余的輔助溶劑，經(jīng)砂芯濾棒過(guò)濾，所得澄清溶液灌封后經(jīng)115°C流通蒸汽滅菌，可制得本發(fā)明的氟苯尼考注射液。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明有如下優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明制得的新型的氟苯尼考注射液，具有良好的可注射性、物理和化學(xué)穩(wěn)定性；而且，由于該注射液中含鋅，比不含鋅的氟苯尼考注射液抗菌作用更強(qiáng)。通過(guò)采用棋盤法，測(cè)定氟苯尼考注射液(不含鋅鹽)與本發(fā)明制得的氟苯尼考注射液(含鋅鹽)對(duì)大腸桿菌078體外抗菌活性的試驗(yàn)結(jié)果表明氟苯尼考注射液 (不含鋅鹽)對(duì)大腸桿菌078最小抑菌濃度(MIC)為0. 64mg/L,部分大腸桿菌078對(duì)其耐藥。本發(fā)明制得的氟苯尼考注射液(含鋅鹽)對(duì)大腸桿菌078最小抑菌濃度(MIC)O. 16mg/ L。本發(fā)明氟苯尼考鋅螯合物注射液可減少氟苯尼考的用量，減少細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，符合動(dòng)物專用和食品安全的要求。
具體實(shí)施例方式下列實(shí)施例詳細(xì)闡述了本發(fā)明，在不偏離本發(fā)明公開(kāi)的目的和意圖的前提下，可以進(jìn)行各種改進(jìn)。實(shí)施例1氟苯尼考鋅螯合物注射液，包括以下重量份數(shù)的組份氟苯尼考10，鋅鹽1，酰胺類溶劑15，輔助溶劑10。實(shí)施例2氟苯尼考鋅螯合物注射液，包括以下重量份數(shù)的組份氟苯尼考50，鋅鹽5，酰胺類溶劑65，氟苯尼考鋅鹽
10-50， 1-5， 15-65， 10-65，酰胺類溶劑輔助溶劑
輔助溶劑65。實(shí)施例3氟苯尼考鋅螯合物注射液，包括以下重量份數(shù)的組份氟苯尼考20-40，鋅鹽2-3，酰胺類溶劑 15-65，輔助溶劑10-65，所述鋅鹽可以是氧化鋅、硫酸鋅、氯化鋅或者乙酸鋅等，優(yōu)選氧化鋅。所述酰胺類溶劑包括N，N— 二甲基甲酰胺和N，N— 二甲基乙酰胺。酰胺類溶劑選用其中的一種即可。所述輔助溶劑為丙二醇或者丙三醇，優(yōu)選丙二醇。氟苯尼考鋅螯合物注射液的制備方法，其包括的步驟為將上述重量份數(shù)的N， N—二甲基甲酰胺、80-95%體積輔助溶劑與鋅鹽混合，升溫到70°C左右并保持2小時(shí)，然后將氟苯尼考溶解在該溶液中，并用剩余的輔助溶劑調(diào)整體積，經(jīng)砂芯濾棒過(guò)濾，所得澄清溶液灌封后經(jīng)115°C流通蒸汽滅菌，可制得本發(fā)明的氟苯尼考注射液。實(shí)施例4氟苯尼考鋅螯合物注射液，包括以下組份氟苯尼考10，氧化鋅2. 5，N，N-—二甲基甲酰胺25，丙二醇加至 IOOmL ；所述氟苯尼考鋅螯合物注射液的制備方法，包括的步驟如下上述重量份數(shù)的N， N—二甲基甲酰胺、約90%丙二醇與鋅鹽混合，升溫到70°C左右并保持2小時(shí)，然后將氟苯尼考溶解在該溶液中，并用剩余的丙二醇調(diào)整體積，經(jīng)砂芯濾棒過(guò)濾，所得澄清溶液灌封后經(jīng)115°C流通蒸汽滅菌，可制得本發(fā)明的氟苯尼考注射液。實(shí)施例5氟苯尼考鋅螯合物注射液，包括以下組份氟苯尼考30g，氧化鋅5g，N, N-—二甲基甲酰胺39g，丙二醇加至 100mL。所述氟苯尼考鋅螯合物注射液的制備方法，包括的步驟如下將上述N，N— 二甲基甲酰胺、約90%丙二醇與鋅鹽混合，升溫到70°C左右并保持2小時(shí)，然后將氟苯尼考溶解在該溶液中，并用剩余的丙二醇調(diào)整體積，經(jīng)砂芯濾棒過(guò)濾，所得澄清溶液灌封后經(jīng)115°C 流通蒸汽滅菌，可制得本發(fā)明的氟苯尼考注射液。實(shí)施例6氟苯尼考鋅螯合物注射液，包括以下組份氟苯尼考30g，乙酸鋅7. 5g，
N，N-—二甲基乙酰胺 35g，丙二醇加至 100mL。所述氟苯尼考鋅螯合物注射液的制備方法，包括的步驟如下將上述N，N— 二甲基乙酰胺、約90%丙二醇與鋅鹽混合，升溫到70°C左右并保持2小時(shí)，然后將氟苯尼考溶解在該溶液中，并用剩余的丙二醇調(diào)整體積，經(jīng)砂芯濾棒過(guò)濾，所得澄清溶液灌封后經(jīng)115°C 流通蒸汽滅菌，可制得本發(fā)明的氟苯尼考注射液。為了驗(yàn)證氟苯尼考鋅螯合物注射液的藥效，我們進(jìn)行了該藥對(duì)豬傳染性胸膜肺炎的臨床療效試驗(yàn)。2010年3月-9月，在廣東省四會(huì)市郊華僑農(nóng)場(chǎng)豬場(chǎng)中選擇20_30千克自然感染傳染性胸膜肺炎放線桿菌并經(jīng)確診的病豬。品種長(zhǎng)白大雜種豬，未經(jīng)任何藥物治療。診斷標(biāo)準(zhǔn)豬突然發(fā)病，體溫升高(41 42°C )，心率增加，呼吸困難、加快或腹式呼吸、咳嗽，精神沉郁，食欲廢絕。典型病豬剖檢可見(jiàn)特征性的肺胸膜纖維素性壞死性和出血性肺炎、纖維性胸膜炎。肺和胸膜粘連，肺呈紫紅色，有壞死灶、干酪樣病灶和空洞等。1試驗(yàn)藥物氟苯尼考鋅螯合物注射液，規(guī)格5ml 氟苯尼考1. 5g，由下列組分配制注射液氟苯尼考30g (重量/體積)氧化鋅5g (重量/體積)N, N-—二甲基甲酰胺39g (重量/體積)丙二醇加至IOOml (重量/體積)制備方法為，將酰胺類溶劑、約90%輔助溶劑與鋅鹽混合，升溫到70°C并保持2小時(shí)，然后將氟苯尼考溶解在該溶液中，并用剩余的輔助溶劑調(diào)整體積，經(jīng)砂芯濾棒過(guò)濾，所得澄清溶液灌封后經(jīng)115°C流通蒸汽滅菌，可制得本發(fā)明的氟苯尼考注射液。2對(duì)照藥品氟苯尼考注射液，由下列組分配制注射液氟苯尼考30g (重量/體積)N, N-—二甲基甲酰胺39g (重量/體積)丙二醇加至IOOml (重量/體積)氟苯尼考注射液除不含氧化鋅外，其余成分和配制方法與氟苯尼考鋅螯合物注射
液一樣。3試驗(yàn)分組試驗(yàn)藥物組氟苯尼考鋅螯合物注射液，按每1千克體重肌肉注射0. 1ml，每48小時(shí)用藥一次，連用2次。停藥后繼續(xù)觀察3天。藥物對(duì)照組氟苯尼考注射液，每1千克體重肌肉注射0. 1ml，每48小時(shí)用藥一次，連用2次。停藥后繼續(xù)觀察3天。患病不給藥對(duì)照組不給予任何藥物治療，對(duì)患豬的臨床癥狀變化進(jìn)行觀察記錄。4療效判斷標(biāo)準(zhǔn)無(wú)效注射給藥3天后試驗(yàn)豬精神、體溫、食欲、呼吸等癥狀未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，甚至惡化出現(xiàn)死亡病例。無(wú)效率根據(jù)無(wú)效頭數(shù)占該組試驗(yàn)頭數(shù)的百分比計(jì)算無(wú)效率。
有效注射給藥3天后試驗(yàn)豬食欲增加、精神狀態(tài)有明顯好轉(zhuǎn)、有輕度腹式呼吸或咳嗽。總有效率有效頭數(shù)與治愈頭數(shù)之和為總有效頭數(shù)，根據(jù)總有效頭數(shù)占該組試驗(yàn)頭數(shù)的百分比計(jì)算總有效率。治愈注射給藥3天后試驗(yàn)豬精神狀態(tài)、食欲、呼吸、體溫各方面均恢復(fù)正常，停藥后無(wú)復(fù)發(fā)。治愈率根據(jù)治愈頭數(shù)占該組頭數(shù)的百分比計(jì)算治愈率。5試驗(yàn)結(jié)果氟苯尼考鋅螯合物注射液對(duì)豬傳染性胸膜肺炎的臨床治療對(duì)比試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.氟苯尼考鋅螯合物注射液，其特征在于，以包括以下重量份數(shù)的組份制成
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟苯尼考鋅螯合物注射液，其特征在于，所述氟苯尼考的重量份數(shù)為20-40。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟苯尼考鋅螯合物注射液，其特征在于，所述鋅鹽的重量份數(shù)為2-3。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的氟苯尼考鋅螯合物注射液，其特征在于，所述鋅鹽是氧化鋅、 硫酸鋅、氯化鋅或者乙酸鋅。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟苯尼考鋅螯合物注射液，其特征在于，所述酰胺類溶劑包括N，N— 二甲基甲酰胺和N，N— 二甲基乙酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟苯尼考鋅螯合物注射液，其特征在于，所述輔助溶劑為丙二醇或者丙三醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一所述的氟苯尼考鋅螯合物注射液的制備方法，其特征在于， 包括的步驟為將上述重量份數(shù)的酰胺類溶劑、80-95%的輔助溶劑與鋅鹽混合，升溫到 65-75°C并保持1. 5-2. 5小時(shí)，然后將氟苯尼考溶解在所述混合溶液中，加入剩余的輔助溶劑，過(guò)濾，所得澄清溶液灌封后滅菌。氟苯尼考鋅鹽10-50， 1-5， 15-65， 10-65。酰胺類溶劑輔助溶劑
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種氟苯尼考鋅螯合物注射液，包括以下重量份數(shù)的組份氟苯尼考10-50，鋅鹽1-5，酰胺類溶劑15-65，輔助溶劑10-65；氟苯尼考鋅螯合物注射液的制備方法包括的步驟為將上述重量份數(shù)的酰胺類溶劑、約80-95％的輔助溶劑與鋅鹽混合，升溫到65-75℃并保持1.5-2.5小時(shí)，然后將氟苯尼考溶解在所述混合溶液中，加入剩余的輔助溶劑，經(jīng)砂芯濾棒過(guò)濾，所得澄清溶液灌封后經(jīng)115℃流通蒸汽滅菌。本發(fā)明有如下優(yōu)點(diǎn)具有良好的可注射性、物理和化學(xué)穩(wěn)定性；比不含鋅的氟苯尼考注射液抗菌作用更強(qiáng)；可減少氟苯尼考的用量，減少細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，符合動(dòng)物專用和食品安全的要求。
文檔編號(hào)A61K9/08GK102488709SQ201110449580
公開(kāi)日2012年6月13日 申請(qǐng)日期2011年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月28日
發(fā)明者盧銳宏, 蕭子慈 申請(qǐng)人:廣州市和生堂動(dòng)物藥業(yè)有限公司