一種氟苯尼考腸溶口腔崩解制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于獸用抗生素制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種氟苯尼考腸溶口腔崩解制 劑，同時還涉及該制劑的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氟苯尼考（Florfenicol)，為動物專用氯霉素類抗生素，廣泛用于牛、豬、犬、雞、魚 等動物的呼吸道、消化道細(xì)菌感染性疾病。目前成功研制上市的氟苯尼考劑型有注射液、預(yù) 混劑、粉劑和溶液劑等劑型。
[0003] 為豐富氟苯尼考的劑型，更好地發(fā)揮該藥的療效，國內(nèi)外研究學(xué)者將氟苯尼考制 成腸溶顆粒、肺或結(jié)腸靶向制劑、微囊、分散片及緩、控釋制劑等。專利CN200920078173. X 公開了一種氟苯尼考腸溶顆粒，其制備方法將氟苯尼考和微晶纖維素、HPMC、PVP等混合而 制成藥物層，并包覆在基丸上，再在其上包上包衣層和色衣層，制成腸溶制劑，解決了氟苯 尼考在胃酸中不穩(wěn)定的問題。另一個專利CN200510016403. 6公開了一種畜禽使用的氟苯 尼考結(jié)腸靶向丸劑，其制備方法將氟苯尼考作為主藥，采用空白小丸，分別包上藥物層-氟 苯尼考、阻滯層、時滯層等，能夠在畜禽結(jié)腸定位釋放藥物，對局部感染以及全身感染療效 大大提高。還有專利CN201110089482. 9將氟苯尼考制成控釋制劑，減少血藥濃度的峰谷現(xiàn) 象，減少藥物的毒副反應(yīng)，拓寬氟苯尼考的使用范圍。但目前尚未有氟苯尼考口腔崩解片的 相關(guān)報道。
[0004] 口腔崩解片是一種新型藥物制劑形式，系指一種在口腔中不需要水（或少量水） 即崩解或溶解的片劑，該劑型在口腔中快速崩解、口感良好、容易吞咽、對口腔粘膜無刺激； 無需用水，在無水條件下可以正常服用，增加服藥的方便性。在獸醫(yī)臨床，寵物如犬、貓及 一些小動物常使用普通片劑防治疾病，但由于普通片劑質(zhì)硬、口感不佳，在口腔內(nèi)含服時間 長，犬貓常有吞咽困難不愿服用的情況，甚至有時候被犬貓吐出來，因而無法達(dá)有效劑量； 有些食品小動物如仔豬、雞、鴨等，在患病的情況下，往往食欲銳減甚至廢絕，主動攝食能力 有限，此時若能應(yīng)用口腔崩解片，那將利于服藥并發(fā)揮療效。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 基于上述原因，本發(fā)明采用熱熔擠出技術(shù)制備氟苯尼考腸溶固體分散體，使其在 胃中少量釋放，減少藥物對胃的刺激作用和藥物在胃酸中不穩(wěn)定的缺點，并使藥物主要在 腸中溶解和釋放，延長藥效，然后制成口腔崩解片，其具有口感良好、崩解迅速、溶出快、月艮 用方便，提高患畜順應(yīng)性等優(yōu)點。
[0006] 具體的，本發(fā)明所述氟苯尼考腸溶口腔崩解制劑是先將氟苯尼考與腸溶載體按重 量比1 :2~4混合，再加入氟苯尼考與腸溶載體總重量0~10 %的增塑劑，進(jìn)行腸溶處理 制成腸溶固體分散體，然后將腸溶固體分散體與輔料混合均勻后制備而得；所述輔料包括 水溶性填充劑、崩解劑、矯味劑和潤滑劑。
[0007] 固體分散體（SD)是指將藥物高度分散于固體載體中形成的一種以固體形式存在 的分散系統(tǒng)。固體分散體的主要特點有：（1)載體使藥物處在高度分散狀態(tài)；（2)強親水性 載體可增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，從而提高藥物的生物利用度；難溶性載體可 延緩或控制藥物釋放；腸溶性載體可控制藥物于小腸釋放；（3)利用載體的包蔽作用，可延 緩藥物的水解和氧化；(4)載體可掩蓋藥物的不良?xì)馕逗痛碳ば?。常用的固體分散體載體 材料可以分為三大類：（1)水溶性載體材料，包括聚乙二醇（PEG)、聚維酮（PVP)、表面活性 劑、有機酸、糖與醇等；（2)難溶性載體材料，包括纖維素、聚丙烯酸樹脂等；(3)腸溶性載體 材料，包括纖維素類和聚丙烯酸樹脂類等。
[0008] 作為上述氟苯尼考腸溶口腔崩解制劑的進(jìn)一步說明，是由以下重量份數(shù)比的成分 混合均勻后制備而得：腸溶固體分散體45~65份、水溶性填充劑20~45份、崩解劑5~ 20份、矯味劑1~3份、潤滑劑0. 5~2份。
[0009] 以上所采用到的輔料為藥劑學(xué)上可接受的輔料。具體的，所述水溶性填充劑選自 包括乳糖、糖醇類中的一種或一種以上組合；所述崩解劑選自包括交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微 晶纖維素、低取代基羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或一種以 上組合；所述矯味劑選自包括阿斯巴甜、安賽蜜、三氯蔗糖中的一種或一種以上組合；所述 潤濕劑選自包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠中的一種或一種以上組合。
[0010] 所述糖醇類包括甘露醇、木糖醇、山梨醇和赤鮮醇等。
[0011] 所述腸溶載體選自包括醋酸羥甲基丙基纖維素琥珀酸酯、羥丙甲纖維素鄰苯二甲 酸酯或Eudragit L100中的一種或一種以上組合。
[0012] 所述增塑劑選自包括鄰苯二甲酸二乙酯、丙二醇中的一種或一種以上組合。
[0013] 以上所述水溶性填充劑、崩解劑、矯味劑、潤滑劑等輔料及腸溶載體、增塑劑均是 常用的制藥原料，均能從市場上購買得到，在此不作詳細(xì)介紹。
[0014] 為改變氟苯尼考的溶出特性，對原料氟苯尼考進(jìn)行了腸溶處理，具體是采用擠出 機經(jīng)熔融擠出工藝制備得腸溶固體分散體。
[0015] 熱恪擠出技術(shù)（hot-melt extrusion, HME)，又稱恪融擠出技術(shù)，是指應(yīng)用單/雙 螺桿擠出設(shè)備，使物料經(jīng)歷固體輸送、熔融、熔體輸送三階段，在捏制器和螺桿元件的強力 剪切作用下，獲得高度混合分散的成型產(chǎn)品。熱熔擠出過程可在一臺設(shè)備上實現(xiàn)混合、造粒 和成型制品，具有工序少、能耗低、成本低、產(chǎn)率高、連續(xù)化、可封閉式生產(chǎn)等特點。該技術(shù)在 提高難溶性藥物溶出度，制備緩釋、定位釋放制劑、掩味制劑以及局部給藥制劑方面具有突 破性的優(yōu)勢，已成為制劑技術(shù)藥物傳遞系統(tǒng)中的一個新熱點，尤其可貴的是制備工藝易于 實現(xiàn)工業(yè)化放大生產(chǎn)。
[0016] 作為上述氟苯尼考腸溶口腔崩解制劑的進(jìn)一步說明，所述制劑優(yōu)選片劑，用量為 每單位劑量90~120mg。
[0017] 本發(fā)明同時提供了所述氟苯尼考腸溶口腔崩解制劑的制備方法，具體過程包括以 下步驟：
[0018] (1)腸溶固體分散體的制備：將氟苯尼考、腸溶載體分別粉碎，過30~100目篩， 按重量比1:2~4混合，然后加入氟苯尼考與腸溶載體總重量0~10%的增塑劑，再混合均 勻，得物理混合物；選擇螺桿直徑11~16_的雙螺桿擠出機，設(shè)定雙螺桿擠出元件為單混 合捏塊的螺桿元件，擠出機的熔融擠出溫度為130-160°C，待溫度升至設(shè)定值后，啟動螺桿， 設(shè)定螺桿轉(zhuǎn)速為50~150rpm/min，待轉(zhuǎn)速穩(wěn)定后將物理混合物加入擠出機內(nèi)，經(jīng)擠出機恪 融、剪切和輸送，得擠出物；待擠出物冷卻后，粉碎，過篩，保留30~50目的篩分物，即得；
[0019] (2)氟苯尼考腸溶口腔崩解制劑的制備：將以下重量份數(shù)比的成分混合均勻：腸 溶固體分散體45~65份、水溶性填充劑20~45份、崩解劑5~20份、矯味劑1~3份、 潤滑劑0.5~2份，壓片，即得。
[0020] 本發(fā)明的氟苯尼考腸溶口腔崩解片可采用粉末直接壓片法或濕法制粒工藝制備。 兩種方法均可顯著降低生產(chǎn)成本，大大提高崩解性和溶出度，設(shè)備要求低，可實現(xiàn)工業(yè)化生 產(chǎn)。其具體的制備方法為：（1)粉末直接壓片法：取氟苯尼考腸溶固體分散體，加入填充劑、 崩解劑、矯味劑，混合均勻，然后加入潤滑劑，混合均勻后，直接壓片即得；（2)濕法制粒工 藝：取氟苯尼考腸溶固體分散體，加入填充劑、崩解劑、矯味劑，過篩，混合均勾，蒸餾水制軟 材，16~24目篩制粒，40~60°C干燥0. 5~2. 5h，16~24目篩整粒，然后加入潤滑劑，混 合均勻后，直接壓片即得。
[0021] 本發(fā)明獲得的氟苯尼考腸溶口腔崩解制劑及其制備方法與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以 下突出的有益效果：
[0022] (1)本發(fā)明采用熱熔擠出技術(shù)制備腸溶性固體分散體，熱熔擠出工藝技術(shù)先進(jìn)，工 藝簡單；混合無死角，安全無污染；分散效果好，藥物損失少；集多種單元操作于一體，節(jié)省 空間和降低成本，適于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
[0023] (2)本發(fā)明制備的氟苯尼考腸溶固體分散體，在(λ lmol/L鹽酸溶液（模擬胃酸） 中2h內(nèi)釋放小于10%，在pH 6. 8磷酸緩沖液（模擬腸液）中45min內(nèi)釋放超過75%，符 合腸溶制劑的研制要求。藥物在胃中少量釋放，減少了藥物對胃的刺激性及藥物在胃酸中 不穩(wěn)定的缺點，藥物主要在腸道溶解和釋放，延長藥效。
[0024] (3)本發(fā)明將氟苯尼考經(jīng)腸溶處理后制成獸用口腔崩解片，選用甘露醇等為填充 劑，具有甘甜清涼的味道，再輔以適當(dāng)?shù)某C味劑，使得制成的口腔崩解片清涼微甜，改善口 感；選擇優(yōu)良的崩解劑、潤滑劑，使制備的片劑符合崩解片通則的要求。因此，本發(fā)明片劑具 有快速崩解、口感良好、容易吞咽、提高動物服藥的順應(yīng)性等優(yōu)點，藥物胃中釋放少而主要 在腸內(nèi)釋放，減少藥物對胃的副作用，延長藥效；并且該工藝采用粉末直接壓片法和濕法制 粒工藝制備，工藝簡單易于控制，尤其適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0025] 附圖1是熔融擠出機的三種螺桿結(jié)構(gòu)示意圖。
[0026] 附圖2是本發(fā)明實施例1中涉及的氟苯尼考藥粉原料、物理混合物、腸溶固體