專利名稱：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物、特別是包含AZD2171或其可藥用鹽的藥物組合物、用于制備所述藥物組合物的方法、所述藥物組合物用于在溫血動物比如人類中產(chǎn)生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用的應用、所述藥物組合物在制備用于在溫血動物比如人類中產(chǎn)生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用的藥物的用途和用于在溫血動物比如人類中產(chǎn)生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用的方法，其包括給藥這種藥物組合物。
背景技術(shù)：
正常的血管發(fā)生在包括胚胎發(fā)育、創(chuàng)傷愈合和女性生育功能的幾個部分的多個過程中起重要作用。不合需要的或病理性血管發(fā)生與包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、銀屑病、 癌癥、類風濕關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣化、卡波濟氏肉瘤和血管瘤的疾病狀態(tài)相關(guān)聯(lián)(Fan等， 1995，Trends Pharmacol. Sci. 16 :57-66 ；Folkman，1995，Nature Medicine 1 :27-31)。 認為血管滲透性的改變在正常的和病理生理過程中均起作用(Cullirmn-Bove等，1993， Endocrinology 133 :829-837 ；Senger 等，1993，Cancer and Metastasis Reviews, 12 303-324)。已經(jīng)鑒定了具有體外促進內(nèi)皮細胞生長活性的幾種多肽，包括酸性和堿性成纖維細胞生長因子(aFGF & bFGF)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)。由于其受體表達的限制， VEGF的生長因子活性相比于FGFs而言，相對特異性地針對內(nèi)皮細胞。近期的證據(jù)指出， VEGF 是正常和病理性血管發(fā)生(Jakeman 等，1993，Endocrinology, 133 :848-859 ；Kolch φ, 1995, Breast Cancer Research and Treatment，36 :139-155)和血管滲透性(Connolly 等，1989，J. Biol. Chem. 264 :20017-20024)的重要刺激因子。通過用抗體將VEGF阻隔 (sequestration)而對VEGF作用的拮抗作用，可導致腫瘤生長的抑制(Kim等，1993,Nature 362 :841-844)。受體酪氨酸激酶(RTKs)在細胞跨細胞質(zhì)膜的生化信息的傳導中是重要的。這些跨膜分子特征性地由細胞外的配體結(jié)合域通過在細胞質(zhì)膜中的片段連接細胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域組成。配體與受體結(jié)合產(chǎn)生對受體-關(guān)聯(lián)的酪氨酸激酶活性的刺激，導致受體和細胞內(nèi)其它分子的酪氨酸殘基磷酸化。酪氨酸磷酸化中的這些變化引發(fā)了導致多種細胞反應的信號級聯(lián)。迄今為止，已鑒定由氨基酸同源序列定義的至少十九個不同的RTK亞家族。這些亞家族中之一目前由fms-樣酪氨酸激酶受體，F(xiàn)lt-1(也稱為VEGFR-1)、含激酶插入域的受體，KDR(也稱為VEGFR-2或Flk-I)和另一個fms-樣酪氨酸激酶受體，F(xiàn)lt-4組成。這些亞家族中的與RTKs、Flt-I和KDR有關(guān)的兩個已經(jīng)顯示與VEGF的結(jié)合具有高親禾口力(De Vries 等，1992，Science 255 :989-991 ；Terman 等，1992，Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992,187 :1579-1586)。VEGF與在異源細胞中表達的這些受體的結(jié)合，與細胞蛋白質(zhì)的酪氨酸磷酸化狀態(tài)和鈣流的變化相關(guān)聯(lián)。
VEGF是血管形成(vasculogenesis)和血管發(fā)生(angiogenesis)的關(guān)鍵刺激因子。該細胞因子通過誘導內(nèi)皮細胞增殖、蛋白酶表達和遷移，誘導使血管發(fā)芽的表型，隨后使細胞組織形成毛細血管(Keck, P.J.，Hauser, S. D.，Krivi，G.，Sanzo, K.， Warren, Τ. , Feder, J. , and Connolly, D.Τ., Science(Washington DC), 246 1309-1312, 1989 ；Lamoreaux, W. J. , Fitzgerald, Μ. Ε. , Reiner, A. , Hasty, K. A. , and Charles, S. Τ., Microvasc. Res. ,55 :29-42,1998 ；Pepper, M. S. , Montesano, R. , Mandroita, S.J. , Orci, Land Vassal li, J. D. ,Enzyme Protein，49 :138-162，1996.)。另外，VEGF 誘發(fā)顯著的血管滲透(Dvorak, H. F. , Detmar,M. , Claffey, K. P. , Nagy, J. Α. , van de Water, L. , and Senger, D. R.，(Int. Arch. Allergy Immunol.，107 :233-235,1995 ；Bates,D. 0.，Heald，R. I. ,Curry, F. E.和 Williams，B. J. Physiol. (Lond.)，533 :263-272, 2001)，促使病理性血管發(fā)生特征的高滲透的、不成熟的血管網(wǎng)絡形成。已經(jīng)顯示，僅激活KDR足以促進所有的對VEGF的主要表型反應，包括內(nèi)皮細胞增殖、遷移和生存，并且引起血管滲透(Meyer, Μ.，Clauss，Μ.，Lepple-ffienhues, Α.， Waltenberger, J. , Augustin, H. G. , Ziche, Μ. , Lanz, C. , Biittner, Μ. , Rziha, H-J. , and Dehio,C. ,EMBO J. , 18 :363-374,1999 ；Zeng,H. ,Sanyal,S. and Mukhopadhyay, D. ,J. Biol. Chem. ,276 :32714-32719,2001 ；Gille, H. ，Kowalski, J. ，Li, B. ，LeCouter, J. ，Moffat, B, Zioncheck, Τ. F.，Pelletier,N.and Ferrara, N.，J. Biol.Chem.，276 :3222-3230,2001)。為VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑的喹唑啉衍生物描述在國際申請公開No. WO 00/47212中。AZD2171描述在WO 00/47212中，在其中為實施例MO。AZD2171為 4- (4-氟-2-甲基-IH-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7- (3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其包括AZD2171或其可藥用鹽和具有低表面酸性的脆性填料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述具有低表面酸性的脆性填料為無水研磨級磷酸氫鈣。
全文摘要
藥物組合物，其包括AZD2171或其可藥用鹽，包括含有AZD2171或可藥用鹽和具有高表面積的不包括乳糖的塑性填料的藥物組合物。
文檔編號A61P17/06GK102327267SQ20111021421
公開日2012年1月25日 申請日期2006年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月23日
發(fā)明者D·B·B·辛普森, D·J·庫姆伯巴特克, D·J·霍爾特, E·A·斯溫, J·K·卡希爾, S·里徹 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司