專利名稱：1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光學(xué)異構(gòu)體、其衍生物和鹽及其制 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及芳基哌嗪化合物的光學(xué)異構(gòu)體，具體來說是涉及1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光學(xué)異構(gòu)體、其衍生物和鹽及其制備方法和用途，適用于制備治療高血壓和前列腺增生的藥物。屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
高血壓病是常見慢性病、多發(fā)病，其發(fā)病率逐年增高且更趨年輕化。它可導(dǎo)致嚴(yán)重的心臟血管并發(fā)癥，如出血性腦卒中、心機(jī)梗塞、心衰、腦血管栓塞等器官損傷等，是威脅人類健康的主要原因之一，也是當(dāng)前慢性病防治的重點(diǎn)對(duì)象及醫(yī)療經(jīng)費(fèi)的主要支出點(diǎn)。我國(guó)高血壓患病總?cè)藬?shù)居世界首位，據(jù)資料2010年報(bào)道，我國(guó)高血壓患病總?cè)藬?shù)超過I. 6億。前列腺增生癥(BPH)是老年男性的常見疾病，在40歲左右男性中約5% 10%出現(xiàn)前列腺增 生的病理改變，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而上升，80歲達(dá)80%。因此，治療高血壓和治療前列腺增生的藥物有巨大的市場(chǎng)需求。a i受體阻滯劑屬于作用于血管平滑肌的抗高血壓藥，以哌唑嗪(Prazosin)為代表的α !受體阻滯劑與鈣拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑一起，被認(rèn)為是最重要的三大類選擇性血管擴(kuò)張劑。而傳統(tǒng)、受體阻斷劑哌唑嗪及特拉唑嗪、多沙唑嗪在結(jié)構(gòu)上屬于呋喃羰基哌嗪類，實(shí)驗(yàn)表明它們不具有Q1亞型受體選擇性，對(duì)CIib亞型的親和カ是該類藥物產(chǎn)生體位性低血壓及反射性心動(dòng)過速等副作用的主要原因。目前治療良性前列腺增生的藥物基本分兩類一類采用5α-還原酶抑制劑抑制；另ー類采用α !受體拮抗劑舒張前列腺平滑肌細(xì)胞，以達(dá)到緩解尿路梗阻的目的，后者效果比較顯著。病理研究證實(shí)，前列腺增生以基質(zhì)(平滑肌和結(jié)締組織)增生為主，文獻(xiàn)報(bào)道前列腺增生基質(zhì)主要含h-AR。大量體外研究證實(shí)，人和動(dòng)物尿道和前列腺收縮主要是由于Ci1-AR介導(dǎo)的交感神經(jīng)興奮所致。通過研究人體前列腺及尿道中a rAR三種亞型mRNA的分布，發(fā)現(xiàn)該區(qū)域主要以a1A-AR為主。原位雜交試驗(yàn)表明，a1A，、a 1D亞型主要分布在前列腺間質(zhì)組織，而a 1B亞型含量較低。人前列腺中Ci1-AR介導(dǎo)的前列腺平滑肌收縮反應(yīng)，具有升高尿道內(nèi)壓的作用，這可能是BPH產(chǎn)生尿路梗阻的ー個(gè)重要因素。但由于目前采用的藥物均非a ^受體亞型選擇性拮抗劑，它們對(duì)心血管組織的a ^受體都同時(shí)有顯著拮抗效應(yīng)，因而表現(xiàn)出直立性低血壓和反射性心動(dòng)過速等副作用，使臨床使用受到較大限制。近年來的研究表明，a i-受體拮抗劑的研究重點(diǎn)是在尋找具有高選擇性的Ci1-受體亞型藥物上。手性是生物體系的ー個(gè)基本特征，很多內(nèi)源性大分子物質(zhì),如酶、載體、受體、血漿蛋白和多糖等都具有手性特征。手性對(duì)映體藥物通過與體內(nèi)大分子的不同立體結(jié)合，可產(chǎn)生不同的吸收、分布、代謝和排泄過程，從而導(dǎo)致藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化。由于手性藥物的兩個(gè)對(duì)映體的體內(nèi)過程不同，而可能具有不同的藥理作用，甚至藥效拮抗，也可能一個(gè)對(duì)映體是消旋體藥物不良反應(yīng)的根源。目前常用的700多種藥物有一半至少含有一個(gè)手性中心，其中90%為外消旋體。手性藥物的研究是受體藥物研究的發(fā)展趨勢(shì)和研究熱點(diǎn)，也是新藥研究的ー個(gè)有效的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個(gè)目的，在于提供一種I-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2_丙醇光學(xué)異構(gòu)體、該光學(xué)異構(gòu)體的衍生物及鹽。本發(fā)明的第二個(gè)目的，在于提供一種I-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光學(xué)異構(gòu)體及其衍生物和鹽的制備方法。本發(fā)明的第三個(gè)目的，在于提供一種I-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌 嗪)-2_丙醇光學(xué)異構(gòu)體及其衍生物和鹽的用途，可用于制備治療高血壓和前列腺增生的藥物或藥物組合物。本發(fā)明的第一個(gè)目可以通過采取如下技術(shù)方案達(dá)到I-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2_丙醇光學(xué)異構(gòu)體，其特征在于由以下結(jié)構(gòu)通式(R)-I或式(S)-I表示
權(quán)利要求
1.I-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光學(xué)異構(gòu)體，其特征在于由以下結(jié)構(gòu)通式(R)-I或式(S)-I表示 式中R1’，R2’的取代基為氫。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的I-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光學(xué)異構(gòu)體，其特征在于包括有式II或式III所述的中間體
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的I-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光學(xué)異構(gòu)體的衍生物，其特征在于由結(jié)構(gòu)通式(R)-I或式(S)-I表述的游離堿或者鹽，式中R1’，R2’的取代基為烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基或鹵素，式中R的取代基為鹵素、烷氧基或烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的I-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光學(xué)異構(gòu)體的衍生物的制備方法，其特征在于包括以下步驟 1)將4-羥基吲哚衍生物和R-對(duì)甲苯磺酸縮水甘油酯或S-對(duì)甲苯磺酸縮水甘油酯(摩爾比I : I. 2)在DMF中，在氫化鈉及氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫反應(yīng)5-10小時(shí)，加水終止反應(yīng)；用乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，再用飽和食鹽水洗滌3次，用無水MgS04干燥，回收溶劑后得到前述式II表示的環(huán)氧中間體R或S構(gòu)型的光學(xué)異構(gòu)體； 2)將前述式II表示的的R或S構(gòu)型的光學(xué)異構(gòu)體與各取代芳基哌嗪III在極性質(zhì)子性溶劑中回流反應(yīng)，回收溶劑，提純，重結(jié)晶，得到權(quán)利要求I所述式(R)-I或式⑶-I表示的I-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光學(xué)異構(gòu)體的衍生物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟2)中的芳基哌嗪的制備方法包括以下步驟 a.二(2-氯乙基)胺鹽酸鹽和取代苯胺在正丁醇中回流反應(yīng)24小時(shí)，加入碳酸鉀，再回流反應(yīng)48小時(shí)，過濾，冷卻，95%乙醇重結(jié)晶，得到芳基哌嗪鹽酸鹽； b.將芳基哌嗪鹽酸鹽溶于水，調(diào)節(jié)pH值至13-14，攪拌，萃取，洗滌有機(jī)相，干燥，得到前述式III表示的游離的芳基哌嗪。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟I)所述的R-或S-對(duì)甲苯磺?？s水甘油酯與4-羥基吲哚衍生物的反應(yīng)中所述的堿性環(huán)境由強(qiáng)堿提供，終止反應(yīng)前加水量為20-120mL，所述的萃取每次用量100_200mL，乙酸乙酯共萃取3次，所述的有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，所述的干燥采用無水硫酸鈉，所述的提純采用硅膠柱層析，以體積比.10 1-6 I石油醚-乙酸乙酯為洗脫液；步驟2)所述的極性質(zhì)子溶劑是異丙醇或乙醇，所述的回流反應(yīng)時(shí)間是4 10小時(shí)，所述的提純采用硅膠柱層析，以體積比4 :1-2:1石油醚-乙酸乙酯為洗脫液所述重結(jié)晶用無水乙醇重結(jié)晶。
7.如權(quán)利要求I所述的1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光
8.如權(quán)利要求7的1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光學(xué)異構(gòu)體的衍生物的用途，其特征是所述的鹽是氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、鹽酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽或乳酸鹽。
9.如權(quán)利要求7的I-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光學(xué)異構(gòu)體的衍生物的用途，其特征是用于制備治療前列腺增生、下尿路梗阻、高血壓的藥物或所述藥物組合物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光學(xué)異構(gòu)體、其衍生物和鹽及其制備方法和用途，其特征在于由結(jié)構(gòu)通式(R)-I或式(S)-I表示的光學(xué)異構(gòu)體，式中R1’，R2’的取代基為氫；或由結(jié)構(gòu)通式(R)-I或式(S)-I表述的游離堿或者鹽，式中R1’，R2’的取代基為烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基或鹵素，式中R的取代基為鹵素、烷氧基或烷基。本發(fā)明適用制備治療高血壓和前列腺增生的藥物；可以加入常規(guī)藥物賦形劑制成糖漿劑、膠囊劑、片劑、顆粒劑等口服劑型，藥物賦形劑可以包括固體載體如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、甘露糖醇等，或口服賦形劑如乙醇、甘油、水等，輔助劑如香味劑和甜味劑；或其他制劑領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)混合。
文檔編號(hào)A61K31/496GK102807522SQ20111014832
公開日2012年12月5日 申請(qǐng)日期2011年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月3日
發(fā)明者袁牧, 陳敏生, 朱柳, 季紅, 黃碧云, 黃珺珺, 劉夏雯, 姜清芳, 趙鑫, 余清聲, 紀(jì)緩緩 申請(qǐng)人:廣州醫(yī)學(xué)院