一種3-二氟甲基膦酸二乙酯基氧化吲哚衍生物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機化工及精細(xì)化工領(lǐng)域，具體的說是鐵催化條件下一種3-二氟甲 基膦酸二乙酯基氧化吲哚衍生物的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氧化吲哚作為一類重要的結(jié)構(gòu)單元廣泛存在于天然產(chǎn)物中，尤其是3, 3-二取代 氧化吲哚更是一些天然產(chǎn)物和藥物活性分子的核心骨架。因此，深入開展有機化學(xué)合成方 法學(xué)的研究，合成結(jié)構(gòu)多樣化的3, 3-二取代氧化吲哚類化合物，近年來在有機合成化學(xué)以 及藥物化學(xué)研究領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注；另一方面，近年來含氟化合物的研究備受化學(xué)家的青 睞，科研人員力求在有機化合物中引入氟元素，以獲得有特殊活性的有機醫(yī)藥和農(nóng)藥產(chǎn)品， 隨著科技進(jìn)步，含氟化合物在農(nóng)藥、醫(yī)藥、涂料、染料、表面活性劑、高性能材料等眾多精細(xì) 化工領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。
[0003] 有機二氟代膦酸酯類化合物是一類重要的藥物中間體和有機合成試劑，廣泛地應(yīng) 用于植物生長調(diào)節(jié)、抗病毒藥物和動物抗腫瘤藥物等領(lǐng)域。其中合成二氟代膦酸酯類化合 物一類重要的方法是：過渡金屬催化二氟代膦酸酯類。文獻(xiàn)報道的常見金屬催化劑可分如 下兩類：（1)銅催化的二氟代膦酸酯反應(yīng)；（2)鈀催化的二氟代膦酸酯反應(yīng)。但是由于這些 合成途徑中的使用昂貴的磷配體，反應(yīng)在較高的溫度下進(jìn)行，從而限制了此類方法的應(yīng)用。 另一類方法是利用二氟代膦酸酯自由基進(jìn)行反應(yīng)，在自由基引發(fā)劑AIBN作用下，苯硒基取 代的二氟代膦酸酯產(chǎn)生二氟代膦酸酯自由基，但此類方法用到有毒與不穩(wěn)定的自由基引發(fā) 劑AIBN。利用清潔的，高效實現(xiàn)二氟膦酯化反應(yīng)，仍然是有機合成工作者孜孜以求的目標(biāo)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對上述現(xiàn)有二氟代膦酸酯類化合物的合成方法需要使用昂貴的磷配體，需用到 有毒與不穩(wěn)定的自由基引發(fā)劑AIBN等缺陷，本發(fā)明提供一種3-二氟甲基膦酸二乙酯基氧 化吲哚衍生物的合成方法。
[0005] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為： 一種3-二氟甲基膦酸二乙酯基氧化吲哚衍生物的合成方法，該方法以N-芳基丙烯酰 胺及溴二氟甲基膦酸二乙酯為原料，加入鐵催化劑、氧化劑和有機溶劑，于50_60°C條件下， 攪拌反應(yīng)12-24小時，合成3-二氟甲基膦酸二乙酯基氧化吲哚類化合物；其反應(yīng)式如下所 示：
所述反應(yīng)式中兩個環(huán)上的取代基&為H、3-Me、4-Me、4-0Me、4-F、4-Cl、4-Br、4-CN、 4-CF3、6- Me、6-F、6-Cl 或 3, 5-二甲基；R2 為 H、Me、Et、i-Pr、Bn 或 Ph ; 所述原料的摩爾比為N-芳基丙烯酰胺：溴二氟甲基膦酸二乙酯為I :2~1 :6 ; 所述的鐵催化劑為七水合硫酸亞鐵、二茂鐵、氯化亞鐵、醋酸亞鐵、三氯化鐵或三溴化 鐵； 所述的鐵催化劑的用量為N-芳基丙烯酰胺摩爾數(shù)的0. 05-0. 1倍； 所述的氧化劑為 H202、DTBP、TBHP、DDQ、K2S2O i^ BPO ; 所述的氧化劑的用量為N-芳基丙烯酰胺摩爾數(shù)的1-5倍； 所述的有機溶劑為氟苯、氯苯、乙腈、二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲 酰胺或四氫呋喃； 所述有機溶劑的用量為10mL/mmol N-芳基丙稀酰胺。
[0006] 本發(fā)明的有益效果： 本發(fā)明提供的3-二氟甲基膦酸二乙酯基氧化吲哚衍生物的合成方法，采用N-芳基丙 烯酰胺及溴二氟甲基膦酸二乙酯為原料，在鐵催化劑作用下，制備一系列的3-二氟甲基膦 酸二乙酯基氧化吲哚類衍生物，本方法不涉及高毒性的自由基引發(fā)試劑的使用，比較綠色， 經(jīng)濟(jì)；使用價廉易得的鐵催化劑，反應(yīng)條件溫和，分離提純方便，廢棄物排放少，對反應(yīng)的底 物無特殊要求，適用范圍廣，具有很高的應(yīng)用價值；與傳統(tǒng)的二氟膦酸酯自由基反應(yīng)相比， 避免了高毒性的自由基引發(fā)試劑的使用，是一種溫和、高效的制備3-二氟甲基膦酸二乙酯 基氧化吲哚衍生物的方法。
【具體實施方式】
[0007] 下面結(jié)合【具體實施方式】對本發(fā)明做進(jìn)一步的闡述。
[0008] 本發(fā)明反應(yīng)過程及得到產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)如下所示：
實施例1 diethyl I, 1-difluor〇-2-(I, 3-dimethyl-2-〇xoindolin-3-yl) ethylphosphonate (2a)的合成 稱取N-甲基-N-苯基丙稀酰胺la (lmmol )、溴二氟膦酸乙酯（4. Ommol)、七水合硫 酸亞鐵（〇.〇5mmol)和H202(2.0mmol)，并依次加入到25mL的反應(yīng)瓶中，然后，加入乙腈 (10.0 mL)，并置于50-60°C條件下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，使用石油醚/ 乙酸乙酯作為洗脫劑，硅膠柱分離，得產(chǎn)物diethyl 1，l-difluor〇-2-(l, 3-dimethyl-2-〇x oindolin-3-yl) ethylphosphonate 的收率為 75%。
[0009] IH NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7· 29 (t, 2 H, J = 7· 6 Hz), 7· 07 (t, I Η, J = 7.6 Ηζ), 6.86 (d, 1 Η, J = 7.6 Ηζ), 4.15-4.24 (m, 4 Η), 3.23 (s, 3 Η), 2.60-2.92 (m, 2 Η), 1.40 (s, 3 Η), 1.37 (t, 3 Η, J = 7. 2 Ηζ), 1.31 (t, 3 Η, J =7.2 Hz). 13C NMR (125 MHz, CDC13): δ = 179.2，142.8，132.2，128.1，123.7， 122.3, 120.0 (td, Jl = 260.6 Hz, J2 = 213.6 Ηζ), 108.2, 64.7 (d, J = 7. 3 Ηζ), 64.6 (d, J = 7. I Hz), 44.6 (dd, Jl =8.9 Hz, J2 = 3. I Hz), 39.8 (m), 26.4, 25. 7，16. 4 (m) 〇
[0010] 實施例2 diethyl 2-(l-ethyl-3-methyl-2-〇xoindolin-3-yl)-I, 1-difluoroethyl phosphonate (2b)的合成 稱取N-乙基-N-苯基丙稀酰胺lb (0. 5mmol)、溴二氟膦酸乙酯（l.Ommol)、二茂 鐵（0. 02mmol)和DTBP (1.0臟〇1)，并依次加入到2511^的反應(yīng)瓶中，然后，加入二氯甲烷 (5. OmL)，并置于50-60°C條件下攪拌反應(yīng)16h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，使用石油醚/乙 酸乙酯作為洗脫劑，硅膠柱分離，得產(chǎn)物diethyl 2-(l-ethyl-3-methyl-2-〇xoindolin_3-yl)-l,卜difluoroethylphosphonate 的收率為 79%。
[0011] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 7. 26-7. 30 (m, 2 H)，7.05 (t, I H, / = 7.6 Hz), 6.88 (d, I Η, / = 7.6 Hz), 4.13-4.26 (m, 4 Η), 3.84-3.93 (m, I Η), 3.63-3.72 (m, 1 Η), 2.60-2.93 (m, 2 Η), 1.39 (s, 3 Η), 1.37 (t, 3 Η, /=6.8 Ηζ), 1.31 (t, 3 Η, /= 7. 2 Ηζ), 1.25 (t, 3 Η, / = 7. 2 Hz). 13C NMR (125 ΜΗζ, CDCl3) : δ = 178.7, 141.8, 132.4, 128.0, 123.9, 122.1, 120.0 (td, ^ = 260.8 Ηζ, J2 = 213.8 Ηζ), 108.3, 64.7 (d, / = 6. 5 Ηζ), 64.6 (d, J= 6.9 Ηζ), 44.5 (dd, J1 =8.8 Ηζ, /2 = 3.1 Ηζ), 39.8 (m), 34.6，25.8，16.3 (m), 12.2。
[0012] 實施例3 diethyl I, 1-difluor〇-2-(l-isopropyl-3-methyl-2-〇xoindolin-3-yl)ethyl phosphonate (2c)的合成 稱取N-異丙基-N-苯基丙稀酰胺Ic (0. 5mmol)、溴二氟膦酸乙酯（2. Ommol)、氯化 亞鐵（0. 05mmol)和TBHP (2. Ommol)，并依次加入到25mL的反應(yīng)瓶中，然后，加入四氫呋喃 (5. OmL)，并置于50-60°C條件下攪拌反應(yīng)15h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑，使用石油醚/乙 酸乙酯作為洗脫劑，硅膠柱分離，得產(chǎn)物diethyl 1，l-difluor〇-2-(l-isopropyl-3-methy I -2_oxoindolin-3-yl)ethylphosphonate 的收率為 76%。
[0013] IH NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7. 23-7. 30 (m，2 H)，7. 02-7. 05 (m，2 H)， 4.60-4.67 (m, I Η), 4.13-4.26 (m, 4 Η), 2.57-2.92 (m, 2 Η), 1.48 (d, 3 Η, J = 5.6 Ηζ), 1.47 (d, 3 Η, J = 5. 6 Ηζ), 1.37 (s, 3 Η), 1.366 (t, 3 Η, J = 7. 2 Ηζ), 1.31 (t，3 Η, J = 7.2 Hz). 13C NMR (125 MHz, CDC13): δ = 178.7，141.4，132.7， 127.7, 123. 9 (d, J= 1.6 Ηζ), 121.7, 119.9 (td, Jl = 261.0 H