一種3,3-二氟-2-氧化吲哚衍生物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工合成技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種3, 3-二氣-2-氧化嗎I噪衍生物 的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前，含氣化合物的合成W及其方法學(xué)的研究已經(jīng)是有機合成中的一個熱點和重 點，特別在藥物研發(fā)方面更為突出，原因是有機小分子接上氣原子后，可W提高其親油性， 若作為藥物則可提高其新陳代謝穩(wěn)定性和生物相容性；在材料學(xué)方面，氣原子的引入，也可 W改變材料的特性，使其具有獨特的性質(zhì)，如材料的透氣性等。
[0003] 氧化嗎I噪的衍生物廣泛存在于天然產(chǎn)物和生物活性物質(zhì)中，如早期作為染料用的 說藍就含有3-氧化嗎I噪的結(jié)構(gòu)。最近五年來，3, 3-二取代-2-氧化嗎I噪的合成引起了研 究人員的廣泛興趣，大量的新合成方法被報道出來。原因之一就是氧化嗎I噪運個核屯、結(jié)構(gòu) 有潛在的藥物作用，存在于多種抗菌劑和抗癌劑中，如鹽酸羅匹尼羅，一種多己胺激動劑， 其結(jié)構(gòu)中就含有氧化嗎I噪結(jié)構(gòu)。然而，在近些年的研究中，很少將氣原子引入到氧化嗎I噪的 3位，僅有的幾篇報道也都是將含氣基團引入到氧化嗎I噪結(jié)構(gòu)外邊，并非直接與氧化嗎I噪直 接相連。氣原子的特性和氧化嗎I噪的藥用價值，使得兩者的結(jié)合有很大的研究空間，氧化嗎I 噪的生物利用性和其藥物活性有可能有巨大的變化，因此運一領(lǐng)域非常值得研究。
[0004] 到目前為止，合成3, 3-二烷基取代的氧化嗎I噪的方法非常多，而合成3, 3-二 氣-2-氧化嗎I噪的合成方法只有兩個。2010年胡金波研究員等報道了一種W銅為促進劑 的方法合成上述化合物。該方法使用100%的銅粉作為促進劑，W艦代芳香酷胺化合物為 底物，DMS0為溶劑，在65°C下反應(yīng)化，產(chǎn)率在31% -61%。其后，該方法沒有得到改進和發(fā) 展，直到2015年，Buchwald等人報道了一個W鈕為催化劑的分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)合成3, 3-二 氣-2-氧化嗎I噪及其衍生物。該方法使用2%的鈕鹽，8%的特制麟配體，K2CO3做堿，在120°C 下反應(yīng)20h，產(chǎn)率在52% -91 %。運是目前僅有的兩種方法用來合成3, 3-二氣-2-氧化嗎I 噪及其衍生物。兩種方法各有優(yōu)缺點，第一個方法雖然條件溫和，使用金屬便宜，但產(chǎn)率較 低，另外金屬使用量較大；第二種方法，反應(yīng)溫度較高，雖然產(chǎn)率也較高，但是使用了貴金屬 和比較昂貴的麟配體，兩種方法的合成成本都較高，大大限制了其工業(yè)化生產(chǎn)的前景，阻礙 了運兩種方法的進一步應(yīng)用。因此急需探索一種步驟簡單，條件溫和，成本較低，最好不使 用金屬的方法來合成3, 3-二氣-2-氧化嗎I噪及其衍生物，W進一步工業(yè)化應(yīng)用。 陽〇化]在目前的有機合成研究中，特別是在藥物的研發(fā)中，不使用金屬是一個非常重要 的關(guān)注點。其原因在于，金屬的使用往往會成倍地提高合成成本，另外，金屬的微量參與 也為藥物的應(yīng)用增加了不小的障礙，為了除去運些微量的殘留金屬，需要進一步的工藝方 法，運往往又使得藥物研發(fā)成本大幅提高。所W利用非金屬催化的手段來合成藥物活性分 子是藥物研發(fā)中的一個非常重要的課題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足之處，本發(fā)明的目的在于提供一種操作簡便、條件 溫和、產(chǎn)率較高、成本低且不使用金屬的3, 3-二氣-2-氧化嗎I噪衍生物的合成方法。
[0007] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下：
[0008] 一種3, 3-二氣-2-氧化嗎I噪衍生物的合成方法，合成步驟如下：
[0009] (1)將化合物1、化合物2混合在一起，在氮氣保護下，室溫攬拌1-24小時，冷卻至 室溫，加水和乙酸乙醋分層萃取，有機相先用稀鹽酸（0. 1-1.Omol/L)洗涂再用飽和食鹽水 洗涂，干燥，減壓蒸出溶劑后，得中間體1;
[0010] 似將中間體1和面代控溶解在溶劑中，加堿，回流反應(yīng)12-24小時，冷卻至室溫， 過濾，減壓蒸出溶劑，剩余物中加乙酸乙醋溶解，然后用飽和食鹽水洗涂，有機相干燥，柱層 析分離純化后，得中間體2;所述溶劑為CHsCN、甲苯、二氧六環(huán)、甲醇、丙酬、二氯甲燒、氯仿、 正己燒、DMS0或DMF;堿的摩爾用量為中間體1的摩爾用量的1-3倍；
[0011] (3)將中間體2溶于DMF與&0的混合溶液中，加入促進劑，在50-100°C下反應(yīng) 6-lOh，冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加乙酸乙醋分層萃取，有機相用飽和食鹽水洗涂，干燥后， 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)出乙酸乙醋，柱層析分離純化后，即得3, 3-二氣-2-氧化嗎I噪衍生物；所述促進劑 為次硫酸氨鋼甲醒、連二亞硫酸鋼或含有亞硫酸根的鹽，促進劑的摩爾用量為中間體2的 摩爾用量的0. 5-5倍；
[0012] 前述化合物1、化合物2、中間體1、面代控、中間體2、3, 3-二氣-2-氧化嗎I噪衍生 物的結(jié)構(gòu)式分別為式I、式II、式III、式IV、式V、式VI:
[0013]
[0014] 式I-VI中，Ri= -H，-0CH3，-C?，-CH2C?，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-CF3或-CH(CH3)2; 尺2=-CH3,-CH(CH3)2, -CHzCeHs，-CH2CH(CH3)2,-CH(CH3)CH2CH3或-C6馬;尺=-CH3, -CH2CH3,-CH2邸2邸3,-邸畑3)2,-邸2邸2邸2邸3,-邸2邸畑3)2,讀或-CeHssX= -Br或-1。
[0015] 加堿的目的是用W吸收副產(chǎn)物面代酸，所述堿為碳酸鐘、碳酸氨鐘、碳酸鋼、碳酸 氨鋼、碳酸飽或憐酸鐘。
[0016] DMF與 &0 的體積比是 2:1-1:4。
[0017] 本發(fā)明中，反應(yīng)結(jié)束后，加水和乙酸乙醋或者只加乙酸乙醋的目的在于萃取，對其 用量無特別要求，只要確保萃取出有機相即可，優(yōu)選步驟（1)中，水和乙酸乙醋的體積比為
[001引步驟似和步驟（3)中，柱層析分離純化時的洗脫劑均為=10:1-4:1。
[0019] 本發(fā)明的合成路線為：
[0020]
陽021] 本發(fā)明中，化合物1、化合物2、中間體1、面代控、中間體2既可W按化學(xué)計量摩爾 比參與合成反應(yīng)，也可W化合物2相對化合物1、面代控相對中間體1按化學(xué)計量摩爾比過 量參與合成反應(yīng)；溶劑的量保證溶解即可。
[0022] 本發(fā)明更優(yōu)選，步驟（2)中的溶劑為CHsCN，堿為碳酸鐘，促進劑為吊白塊。
[0023] 吊白塊是一種工業(yè)漂白劑，防腐劑，也是一種還原劑，在高溫下顯示出很強的還原 性。利用其加熱時產(chǎn)生的亞硫酸根負離子自由基，發(fā)生一個單電子轉(zhuǎn)移過程（SET),運個 電子轉(zhuǎn)移到C-化鍵上，促使C-化鍵斷裂，產(chǎn)生一個新的碳自由基，從而進一步發(fā)生分子內(nèi) 關(guān)環(huán)反應(yīng)得到3, 3-二氣-2-氧化嗎I噪衍生物。本發(fā)明人深入調(diào)查和研究了現(xiàn)有技術(shù)并對 3, 3-二氣-2-氧化嗎I噪衍生物的合成方法進行了研究，最終發(fā)現(xiàn)使用吊白塊作為促進劑， 選擇含漠的二氣酷胺類化合物為底物，然后將它們加入到DMF/UO的混合溶液中在50°C反 應(yīng)6-10小時，合成高純度（95% ) 3, 3-二氣-2-氧化嗎I噪。該方法反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)試劑 非常廉價，是一個比較好的制備3, 3-二氣-2-氧化嗎I噪衍生物的方法。
[0024] 本發(fā)明的有益效果是：（1)本反應(yīng)使用的原料簡單易得，非常便宜，步驟簡單，合 成成本低，并能獲得純度高95% )的產(chǎn)物；（2)該反應(yīng)溫度低，效率高，不使用金屬，反 應(yīng)可W在水相中進行，大大降低了有機溶劑的使用量；另外反應(yīng)中產(chǎn)生的S〇2、C〇2,可W利 用弱堿水加W吸收，不會產(chǎn)生有害副產(chǎn)物，使用安全；（3)本合成方法反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物 易于提純，為3, 3-二氣-2-氧化嗎I噪衍生物的合成提供了一種非常有工業(yè)價值的合成方 法。
【具體實施方式】
[0025] 下面通過實施例對本發(fā)明進行進一步的闡述，但本發(fā)明的保護范圍并不局限于 此。 陽0%] 實施例1
[0027] 目標產(chǎn)物1-1為
合成步驟如下：
[0028] 1.芳香酷胺的合成
[0029] 稱取對甲氧基苯胺1. 23g(l〇mm〇l)加入到100血的單口圓底燒瓶中，分別加入 二氣漠乙酸乙醋1. 92mL(15mmol)，放入一個磁子，氮氣保護后，在25°C下攬拌6小時，停 止攬拌；向燒瓶中加入30mL水和50mL乙酸乙醋，再攬拌5分鐘，將該溶液轉(zhuǎn)入到分液漏 斗中，反應(yīng)后溶液分層；靜置后放掉水溶液，乙酸乙醋層用稀鹽酸水溶液（0. 5mol/L)洗涂 一次，飽和食鹽水洗涂一次；無水硫酸鋼干燥，在45°C下減壓蒸出溶劑，得到淡黃色粉末 2-漠-2, 2-二氣-N-(4-甲氧基苯基）乙酷胺2. 72g(產(chǎn)率為97% )。
[0030]
[00川2.N-烷基保護芳香酷胺的合成： 陽03引 2-漠-2, 2-二氣-N-(4-甲氧基苯基）乙酷胺1.4g巧mmol)和艦甲燒 0. 93血(15mmol)溶解在15血的乙臘溶劑中，加入1.38g無水K2CO3為堿，在80°C下回流反 應(yīng)2地，冷卻至室溫，過濾除去不溶性鹽，減壓蒸去溶劑，剩余物中加乙酸乙醋溶解，然后用 飽和食鹽水洗涂，有機相干燥，柱層析分離，洗脫劑為:V= 4:1，純化后即得到 2-漠-2, 2-二氣-N-(4-甲氧基苯基）-N-甲基乙酷胺。
[0033]
[0034] 3. 3, 3-二氣-2-氧化嗎I噪衍生物的合成
[0035] 2-漠-2,2-二氣-N-(4-甲氧基苯基）-N-甲基乙酷胺0. 2