專利名稱：：骨質(zhì)疏松的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及·用于治療骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)減少的化合物以及包含所述化合物的組合。骨質(zhì)疏松是導(dǎo)致骨折風(fēng)險增加的骨病。在骨質(zhì)疏松中，骨礦物質(zhì)密度(BMD)降低，骨微結(jié)構(gòu)被破壞，并且骨中的非膠原蛋白的量和多樣性改變。世界衛(wèi)生組織將(女性中的)骨質(zhì)疏松定義為比骨量峰值(30歲健康女性的平均值)低2.5個標(biāo)準(zhǔn)差的骨礦物質(zhì)密度。骨質(zhì)疏松在絕經(jīng)后女性中最為常見(這種情況下被稱作絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松)，但是也可能發(fā)生在男性中，并且可能發(fā)生在患有特定的激素紊亂和其他慢性疾病的任何人中，或者由藥物治療特別是糖皮質(zhì)激素引起(這種情況下該疾病被稱作類固醇或糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松)，以及由營養(yǎng)缺乏狀態(tài)或包括但不限于低鈉血癥的其他代謝紊亂引起，或者為癌癥的繼發(fā)后果?？紤]到骨質(zhì)疏松對脆性骨折(fragilityfracture)風(fēng)險的影響,骨質(zhì)疏松可顯著影響預(yù)期壽命和生活質(zhì)量。骨質(zhì)減少是骨礦物質(zhì)密度低于正常值的病狀。許多醫(yī)生認(rèn)為其是骨質(zhì)疏松的前兆。更具體而言，骨質(zhì)減少被定義為-1.O至-2.5的骨礦物質(zhì)密度T評分。另外，在特定的條件下可誘發(fā)骨質(zhì)減少，例如長期臥床或者在微重力環(huán)境例如近地軌道或太空飛行中停留較長的時間。所有骨質(zhì)疏松病例的潛在機制是骨質(zhì)吸收和骨形成之間失衡。正常的骨中存在持續(xù)的骨基質(zhì)重塑；所有骨量的多達(dá)10%可能在任意時間點經(jīng)歷重塑。骨被破骨細(xì)胞(其來自骨髓前體細(xì)胞)再吸收。在重塑過程中，成骨細(xì)胞沉積新骨。形成骨質(zhì)疏松的三種主要機制為骨量峰值不足(骨骼在生長過程中產(chǎn)生質(zhì)量和力量不足)、過量的骨質(zhì)吸收以及重塑過程中新骨形成不足。這三種機制的相互作用導(dǎo)致形成脆弱的骨組織。激素因素在很大程度上決定骨質(zhì)吸收的速率；(例如由絕經(jīng)引起的)雌激素缺乏增加骨質(zhì)吸收并減少正常出現(xiàn)在承重骨中的新骨沉積。α型雌激素受體似乎在調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)換方面最為重要。除雌激素外，鈣代謝在骨轉(zhuǎn)換中具有重要作用，并且鈣和維生素D的缺乏導(dǎo)致骨沉積受損；另外，甲狀旁腺通過分泌甲狀旁腺素對低鈣水平作出反應(yīng)，這增加骨質(zhì)吸收以確保血液中足夠的鈣?？赏ㄟ^改變生活方式和用藥來限制骨質(zhì)疏松的進(jìn)展程度；在患有骨質(zhì)疏松的人群中，治療可涉及以上兩個方面。生活方式的改變包括足夠的均衡營養(yǎng)、防止跌倒以及體格鍛煉?，F(xiàn)有的藥物包括鈣、維生素D、維生素K、二膦酸鹽、降鈣素、特立帕肽、雷尼酸鍶、激素替代劑以及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。在確診的骨質(zhì)疏松中，二膦酸鹽藥物常常是一線治療劑。目前最常開處方的二膦酸鹽為口服阿侖膦酸鹽(Fosamax)、口服利塞膦酸鹽(Actonel)或口服羥乙膦酸鹽(Didronel)、或每日一次或每月一次口服的伊班膦酸鹽(Boniva)、或每月一次或每年一次靜脈內(nèi)給藥的唑來瞵酸鹽(zolendronate)或每月一次或每3_6個月一次靜脈內(nèi)給藥的帕米膦酸鹽(Aredia)?？诜⑺猁}的吸收相對較差，并且因此必須在進(jìn)食/飲水前至少30分鐘空腹服用。它們還與食道炎相關(guān)并且因此耐受性差；每周一次或每月一次給藥減少食管炎發(fā)生的可能性。然而，用靜脈內(nèi)制劑例如唑來膦酸鹽進(jìn)行間歇性給藥卻與一種罕見但是令人不快的被稱作頜骨壞死(osteonecrosisofjaw)的口腔疾病相關(guān)。特立帕肽用于治療骨質(zhì)疏松的功效的時程有限，但是在許多國家只有在二膦酸鹽無效或存在禁忌癥時才批準(zhǔn)將其用于治療；并且年輕患者或之前接受放射療法的那些患者或者佩吉特病患者應(yīng)避免使用該藥物?？诜啄崴徙y(strontiumranelate)是備選的口服治療劑，已表明其刺激成骨細(xì)胞增殖并抑制破骨細(xì)胞增殖。然而，它增加靜脈血栓栓塞的風(fēng)險，因此不太適合患有不同原因引起的血栓形成的風(fēng)險的患者。而且，鍶不能與食物或含鈣制劑一起服用，因為在吸收過程中鈣與鍶競爭。然而，有必要每日服用治療量的鈣、鎂和維生素D，但是不與鍶在同一時間服用。雌激素替代療法仍然是用于預(yù)防骨質(zhì)疏松的良好療法，但是在現(xiàn)階段未普遍推薦使用，除非還存在其用途的其他適應(yīng)癥。關(guān)于是否應(yīng)建議女性在絕經(jīng)后的第一個十年服用雌激素還存在不確定性和爭議。因此需要克服現(xiàn)有治療劑缺點的用于骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)減少的新的治療劑。目前已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)某些萘醌化合物能夠抑制骨丟失，并且可能提供用于骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)減少的有益的治療。本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥(I)其中R1表示氫、鹵素、氰基、三氟甲基、硝基、-0Ra、SRa、S0R\-SO2Ra,-SO2NRaRb、-NRaRb,-NRaC0Rb、-NRaCO2Rb,_C0Ra、-CO2Ra,-CONRaRb,或包括各自含有至多18個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀基團(tuán)的烴基，或包含至多18個碳原子和至少一個雜原子的雜環(huán)基團(tuán)；R2每次出現(xiàn)時獨立地表示氫，或者更特別地表示鹵素、氰基、三氟甲基、硝基、_0Ra、SRa、S0R\-SO2Ra,-SO2NRaRb,-NRaRb,-NRaCORb,-NRaCO2Rb,_C0Ra、-CO2Ra,-CONRaRb,或包括各自含有至多18個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀基團(tuán)的烴基，或包含至多18個碳原子和至少一個雜原子的雜環(huán)基團(tuán)(例如，R1或R2表示氫、鹵素、氰基、三氟甲基、硝基、-ORa、SRa、SORa、-SO2Ra,-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb,或包括各自含有至多18個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀基團(tuán)的烴基，或包含至多18個碳原子和至少一個雜原子的雜環(huán)基團(tuán))；R3表示包括各自含有至多18個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀基團(tuán)，并且被至少一個包含-CO2Ra取代基的基團(tuán)取代的烴基；其中Ra和Rb每次出現(xiàn)時獨立地表示氫或包括各自含有至多18個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀基團(tuán)的烴基，或包含至多18個碳原子和至少一個雜原子的雜環(huán)基團(tuán)(例如，其中Ra和Rb獨立地表示氫或包括各自含有至多18個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀基團(tuán)的烴基，或包含至多18個碳原子和至少一個雜原子的雜環(huán)基團(tuán))；η是0，更特別地是1、2、3或4，其用于制備用以治療骨質(zhì)疏松的藥物，或用于治療骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)減少。除非另外明確指明，本文中提及的在骨質(zhì)疏松中的用途包括提及骨質(zhì)減少。本發(fā)明的另一方面提供包含式(I)化合物和藥學(xué)可接受的載體的藥物組合物。在本發(fā)明的另一方面，提供用于治療骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)減少以及用于本文所述的組合的包含式(I)化合物和藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。藥物組合物中的術(shù)語“組合物”旨在涵蓋包含一種或多種活性成分和一種或多種構(gòu)成載體的惰性成分(藥學(xué)可接受的賦形劑)的產(chǎn)品，以及直接或間接地由所述成分中的任意兩種或更多種的組合、復(fù)合或聚集，或者由所述成分中的一種或多種的解離，或者由所述成分中的一種或多種的其它類型的反應(yīng)或相互作用而得到的產(chǎn)品。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括通過將式(I)化合物、一種或多種另外的活性成分以及藥學(xué)可接受的賦形劑混合而制備的任意組合物。藥物組合物中的術(shù)語“組合物”旨在涵蓋包含一種或多種活性成分和一種或多種構(gòu)成載體的惰性成分(藥學(xué)可接受的賦形劑)的產(chǎn)品，以及直接或間接地由所述成分中的任意兩種或更多種的組合、復(fù)合或聚集，或者由所述成分中的一種或多種的解離，或者由所述成分中的一種或多種的其它類型的反應(yīng)或相互作用而得到的產(chǎn)品。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括通過將式I化合物、一種或多種另外的活性成分以及藥學(xué)可接受的賦形劑混合而制備的任意組合物。適合的藥物組合物可見例如RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy,第19版·，MackPrintingCompany,Easton,Pennsylvania(1995)。對于腸胃外給藥，可使用腸胃外可接受的水溶液劑，其無熱原并且具有必需的pH、等滲性和穩(wěn)定性。適合的溶液劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并且文獻(xiàn)中記載了許多方法。藥物遞送方法的簡要綜述還可參見例如Langer,Science(1990)249,1527。除非從上下文可明顯看出其他的含義，本文中提及式(I)化合物旨在包括提及所有的藥學(xué)可接受的鹽、前藥或互變異構(gòu)體。因此，本發(fā)明在其最廣泛的方面涉及用于治療骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)減少和用于制備治療骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)減少的藥物的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、前藥或互變異構(gòu)體。術(shù)語“藥學(xué)可接受的鹽”指由包括無機堿和有機堿在內(nèi)的藥學(xué)可接受的無毒的堿制備的鹽(例如，在R3中存在取代基-CO2Ra的情況下)，或者由包括無機酸和有機酸在內(nèi)的藥學(xué)可接受的無毒的酸制備的鹽(例如，在R1或R2中的任意一個中存在堿性取代基的情況下)。衍生自無機堿的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。衍生自藥學(xué)可接受的無毒的有機堿的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺、包括天然存在的取代胺類在內(nèi)的取代胺類、環(huán)狀胺以及堿性離子交換樹脂的鹽，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌唳、還原葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、組氨酸、異丙胺、賴氨酸、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺等的鹽。衍生自酸的鹽包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、扁桃酸、甲磺酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等的鹽。如上所述，式I還包括所述化合物的任意溶劑合物以及它們的鹽。優(yōu)選的溶劑合物是通過使無毒的藥學(xué)可接受的溶劑(下文中稱作溶劑化溶劑(solvatingsolvant))分子摻入本發(fā)明化合物的固態(tài)結(jié)構(gòu)(例如晶體結(jié)構(gòu))中形成的溶劑合物。此類溶劑的實例包括水、醇類(例如乙醇、異丙醇和丁醇)和二甲亞砜?？赏ㄟ^用包含所述溶劑化溶劑的溶劑或溶劑混合物重結(jié)晶本發(fā)明化合物來制備溶劑合物?？赏ㄟ^使用熟知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)例如熱重分析(TGE)、差示掃描量熱法(DSC)和X-射線晶體學(xué)分析所述化合物的晶體來測定在任意特定條件下是否形成溶劑合物。所述溶劑合物可為化學(xué)計量或非化學(xué)計量的溶劑合物。特別優(yōu)選的溶劑合物是水合物，并且水合物的實例包括半水合物、一水合物和二水合物。溶劑合物以及用于制備和表征所述溶劑合物的方法的更詳細(xì)的討論參見Bryn等人，Solid-StateChemistryofDrugs,第二版，由SSCI,IncofWestLafayette,IN,USA出版，1999，ISBN0-967-06710-3o本發(fā)明在其范圍內(nèi)還包括式(I)化合物的前藥的用途。一般而言，此類前藥是式(I)化合物的功能性衍生物，其可容易地在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成所需化合物。用于篩選和制備適合的前藥衍生物的常規(guī)操作是本領(lǐng)域熟知的。術(shù)語式I的相關(guān)化合物的“前藥”包括在給藥(例如口服或腸胃外給藥)后并且在預(yù)定的時間內(nèi)(例如，在6-24小時的給藥間隔(即每日給藥一次至四次)內(nèi))經(jīng)體內(nèi)代謝形成實驗可檢測量的該化合物的任意化合物。可通過以當(dāng)此類前藥被給藥于哺乳動物個體時所述修飾被體內(nèi)裂解的方式修飾存在于所述化合物上的官能團(tuán)來制備式I化合物的前藥。通常通過合成具有前藥取代基的母體化合物來實現(xiàn)所述修飾。前藥包括這樣的式I化合物，其中式I化合物中的羥基、氨基、巰基(sulfhydryl)、羧基或羰基與可在體內(nèi)分別被裂解形成游離的輕基、氨基、巰基、羧基或羰基的任意基團(tuán)鍵合。前藥的實例包括但不限于羥基官能團(tuán)的酯和氨基甲酸酯、羧基官能團(tuán)的酯基團(tuán)、N-?；苌锖蚇-曼尼希堿。關(guān)于前藥的一般信息可見Bundegaard,H.“DesignofProdrugs，，第1-92頁，Elsevier,NewYork-Oxford(1985)。在一個方面中，所述前藥不是維生素K。除非另外指明，本文使用的術(shù)語“維生素K”總體涉及維生素K1和維生素K2,并且不涉及人造的維生素K類似物。式I的化合物可包含雙鍵并且因此可以各單獨的雙鍵的E(異側(cè))和Z(同側(cè))幾何異構(gòu)體形式存在。所有此類異構(gòu)體以及它們的混合物包括于本發(fā)明范圍內(nèi)。式I化合物可以區(qū)域異構(gòu)體形式存在并且還可表現(xiàn)出互變異構(gòu)性。所有的互變異構(gòu)形式以及它們的混合物均包括于本發(fā)明范圍內(nèi)。式I化合物可包含一個或多個不對稱碳原子并且因此可表現(xiàn)出旋光和/或非對映異構(gòu)現(xiàn)象?？墒褂贸Ｒ?guī)技術(shù)例如色譜法或分步結(jié)晶來分離非對映異構(gòu)體?？赏ㄟ^使用常規(guī)技術(shù)例如分步結(jié)晶或HPLC分離所述化合物的外消旋混合物或其他混合物來分離各種立體異構(gòu)體?；蛘?，可通過以下方式制備期望的旋光異構(gòu)體在不會引起外消旋化或差向異構(gòu)化的條件下使適合的旋光原料反應(yīng)(即“手性源(chiralpool)”方法)；使適合的原料與之后可在適合的階段被除去的“手性助劑”反應(yīng)；例如用純手性酸衍生化(即拆分，包括動態(tài)拆分)然后通過常規(guī)方法例如色譜法分離非對映異構(gòu)體衍生物；或者在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下與適合的手性試劑或手性催化劑反應(yīng)。所有立體異構(gòu)體以及它們的混合物均包括于本發(fā)明范圍內(nèi)。用于本發(fā)明的上述方面中提及的用途的式(I)化合物或包含式(I)化合物的藥物組合物可用于藥物治療法中。因此，根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)減少的方法，所述方法包括向需要此類治療的患者給藥有效量的式(I)化合物或包含式(I)化合物的藥物組合物。本文公開的骨質(zhì)疏松/骨質(zhì)減少的治療包括預(yù)防骨丟失、或減少骨丟失、或刺激骨生長、或增加骨密度，并且還包括治療廢用性骨質(zhì)疏松，針對例如長期臥床的患者、處于低重力環(huán)境中的那些患者以及截癱患者(例如，本文公開的骨質(zhì)疏松/骨質(zhì)減少的治療包括預(yù)防骨丟失、或減少骨丟失、或刺激骨生長、或增加骨密度。它包括治療廢用性骨質(zhì)疏松，針對例如長期臥床的患者、處于低重力環(huán)境中的那些患者以及截癱患者)。因此，本發(fā)明的另一方面涉及以下內(nèi)容。(a)用于預(yù)防骨丟失、減少骨丟失、刺激骨生長從而使得骨密度增加并治療或預(yù)防廢用性骨質(zhì)疏松(針對例如長期臥床的患者、處于低重力環(huán)境中的那些患者以及截癱患者)的如上定義的式(I)化合物或包含式(I)化合物的藥物組合物。(b)如上定義的式(I)化合物或包含式(I)化合物的藥物組合物在制備用于預(yù)防骨丟失、減少骨丟失、刺激骨生長從而使得骨密度增加并治療或預(yù)防廢用性骨質(zhì)疏松(針對例如長期臥床的患者、處于低重力環(huán)境中的那些患者以及截癱患者)的藥物中的用途。(C)預(yù)防骨丟失、減少骨丟失、刺激骨生長從而使得骨密度增加并治療或預(yù)防廢用性骨質(zhì)疏松(針對例如長期臥床的患者、處于低重力環(huán)境中的那些患者以及截癱患者)的方法，所述方法包括向需要此類治療的患者給藥有效量的式(I)化合物或包含式(I)化合物的藥物組合物。本發(fā)明涉及式(I)化合物或包含式(I)化合物的藥物組合物在治療骨質(zhì)疏松中的用途，其包括在預(yù)防骨密度丟失中的用途，在制備用于此類治療的藥物中和將本發(fā)明化合物向需要此類治療的個體給藥的藥物治療中的用途。一方面，所述式(I)化合物或包含式(I)化合物的藥物組合物用于通過預(yù)防骨密度降低來預(yù)防骨質(zhì)疏松，并且用于預(yù)防性環(huán)境。還可在已患有骨質(zhì)疏松的患者中進(jìn)行治療以預(yù)防或減少任何骨密度下降。因此，本發(fā)明的另一方面涉及以下內(nèi)容(A)如上定義的式(I)化合物或包含式(I)化合物的藥物組合物，其用于通過以下方式預(yù)防或治療患者中的骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)減少(a)預(yù)防易患骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)減少的患者中的骨密度下降；或(b)預(yù)防或減少患有骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)減少的患者中的任何骨密度下降。(B)如上定義的式(I)化合物或包含式(I)化合物的藥物組合物在制備用于通過以下方式預(yù)防或治療患者中的骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)減少的藥物中的用途(a)預(yù)防易患骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)減少的患者中的骨密度下降；或(b)預(yù)防或減少患有骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)減少的患者中的任何骨密度下降。(C)通過以下方式預(yù)防或治療患者中的骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)減少的方法(a)預(yù)防易患骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)減少的患者中的骨密度下降；或(b)預(yù)防或減少患有骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)減少的患者中的任何骨密度下降，所述方法包括向需要此類治療的患者給藥有效量的式(I)化合物或包含所述式(I)化合物的藥物組合物。在一個方面中，本發(fā)明化合物的用途是用于與維持正常骨密度的水平相比類固醇激素水平降低(例如，女性中的雌激素水平降低，或男性中的睪酮水平降低，或脫氫表雄酮[DHEA]水平降低)的個體。在一個方面中，所述個體為絕經(jīng)后婦女。在一個方面中，所述個體為年齡超過50、55、60、65或超過70歲的成年人。因此，本文使用的術(shù)語“易患骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)減少的患者”可指⑴與維持正常骨密度的水平相比類固醇激素水平降低(例如女性個體中的雌激素水平降低，或男性個體中的睪酮水平降低，或脫氫表雄酮[DHEA]水平降低)的患者；(ii)絕經(jīng)后的女性患者；(iii)年齡超過50、55、60、65或超過70歲的成年患者；和/或(iv)長期臥床的患者、處于低重力環(huán)境中的那些患者和/或截癱患者。為了避免疑問，在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“治療”包括提及對需要此類治療的患者的治療性治療或姑息治療，以及對易患相關(guān)疾病狀態(tài)的患者的預(yù)防性治療和/或診斷。術(shù)語“患者”包括提及哺乳動物(例如人類)患者。術(shù)語“有效量”指對受治療的患者產(chǎn)生療效(例如足以治療或預(yù)防所述疾病)的化合物的量。所述療效可為客觀的(即，可通過一些試驗或標(biāo)記物測定)或主觀的(即，所述個體表現(xiàn)出作用的跡象或感覺到作用)。本文使用的術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘(例如溴或者更特別地是氯或氟)。本文中提及R1Hja和Rb中的任意一個時使用的術(shù)語“烴”包括烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基和芳基炔基。適合的烷基包括含有1-18個碳原子或者更優(yōu)選1-9個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。例如，典型的實例可包括甲基或乙基，或者直鏈或支鏈的丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。適合的烯基包括含有2-18個碳原子的直鏈和支鏈的烯基，并且可包括乙烯基、烯丙基或異戊二烯基團(tuán)、2-戊烯基、3-戊烯基或4-戊烯基、或者2-己烯基、3-己烯基或4-己烯基等，以及它們的異構(gòu)形式。存在于本發(fā)明化合物中的烯基可包含一個或多個不飽和度。適合的炔基包括含有2-18個碳原子的直鏈和支鏈的炔基。例如，典型的實例可包括乙塊基和丙塊基。適合的環(huán)烷基包括含有3-7個碳原子的基團(tuán)，例如環(huán)丙基或環(huán)己基。適合的芳基可包括具有一個環(huán)或兩個或三個稠環(huán)的芳族烴系統(tǒng)，例如苯基或萘基。特別適合的芳基可為苯基。適合的雜環(huán)基團(tuán)可包括具有5個或6個環(huán)原子的環(huán)系統(tǒng)，其中至少一個環(huán)原子是氧、硫或氮。所述環(huán)系統(tǒng)可為芳族或非芳族的。實例可包括哌嗪基、嗎啉基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基或其他已知的雜環(huán)系統(tǒng)。根據(jù)本發(fā)明的一優(yōu)選實施方案，R1表不包括直鏈、支鏈或環(huán)狀基團(tuán)(各自含有至多18個碳原子)的烴基。更優(yōu)選地，R1表示包括直鏈或支鏈烷基(含有1-18個碳原子，或者更優(yōu)選1-9個碳原子(例如1-6個碳原子，如1-5個碳原子))的烷基。特別優(yōu)選地，R1表示甲基。根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案，η表示0，或者，η是4，并且R2每次出現(xiàn)時是氫(例如，R2表示氫并且η是4)。根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案，R3表示被至少一個包含-CO2Ra取代基的基團(tuán)取代的包括直鏈或支鏈烴基(含有至多18個碳原子)的烴基，優(yōu)選適合的烷基或烯基。更優(yōu)選地，R3表示被至少一個包含-CO2Ra取代基的基團(tuán)取代的Cg烷基或C2_9烯基(其可為直鏈的或支鏈的)，其中Ra基本如前所定義。優(yōu)選在R3的語境中，Ra表示氫或包括直鏈或支鏈烴基(含有至多18個碳原子，優(yōu)選至多9個碳原子并且甚至更優(yōu)選至多6個碳原子)的烴基。優(yōu)選地，Ra表示氫或CV6直鏈或支鏈的烷基，特別是甲基。優(yōu)選地，可通過下式(II)表示R3·--CRCRd__IFfFfc--CRcRgj.........................................1CRcRclJ-——CO2Ra其中未連接的鍵表示式(II)的結(jié)構(gòu)片段與式⑴化合物的其余部分的連接點；Ra如前所定義；其中R。、Rd和IT獨立地選自氫或Cp6烷基(其可為直鏈的或支鏈的);q是1、2、3或4;r和s獨立地選自0、1、2、3或4;ΓΤΓΓ3Ζ表示單鍵或雙鍵，并且當(dāng)其是雙鍵時，Re不存在于上述式(II)中。優(yōu)選地，式(II)表示被-CO2Ra取代的C4_8直鏈或支鏈的烷基或C4_8直鏈或支鏈的烯基，其中Ra優(yōu)選表示氫或C^6直鏈或支鏈的烷基，特別是甲基(例如，當(dāng)與R3連接時Ra表示H或CH3)。特別優(yōu)選的式(II)表示的基團(tuán)包括-(CH2)7C02H；-CH2CH=C(CH3)(CH2)2C02H；和-CH2CH=C(CH3)CO2H。特別地，本發(fā)明提供用于制備用以治療骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)減少的藥物或用于治療骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)減少的以下化合物中的一個或多個⑴2，3-二甲氧基-1，4-萘醌(XVI)；(ii)甲萘醌(III)；(iii)KCAT-5C-Me(XIX)；(iv)NaQuinate-Me(VII)；(V)(4E)-6-(1,4-二氫-2-甲基_1，4_二氧代萘_3_基)_4_甲基己_4_烯酸(VIII)；(Vi)(2E)-4-(1,4-二氫-2-甲基_1，4_二氧代萘_3_基)_2_甲基丁_2_烯酸(XIV);以及(vii)8-(1，4_二氫-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)辛酸(XV)。為了避免疑問，如果給出的化學(xué)名和化學(xué)結(jié)構(gòu)之間存在矛盾，則以化學(xué)結(jié)構(gòu)為準(zhǔn)。特別優(yōu)選的是基本如上所述的用于本發(fā)明的治療的(4Ε)-6-(1，4-二氫-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)-4-甲基己-4-烯酸(VIII)。本發(fā)明還提供基本如上文所述用于本發(fā)明的治療的新的化合物。特別地，這些新的化合物是(2E)-4-(1,4-二氫-2-甲基-1，4-二氧代萘_3_基)-2-甲基丁-2-烯酸(XIV)和8-(1，4-二氫-2-甲基-1，4-二氧代萘-3-基)辛酸(XV)。在一個方面中，本發(fā)明化合物的用途可作為與另一治療劑一起的聯(lián)合治療的一部分。在另一方面，本發(fā)明化合物在治療骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)減少中的用途可作為與另一治療劑一起的聯(lián)合治療的一部分。本發(fā)明化合物可與二膦酸鹽藥物、特立帕肽、雷尼酸鍶或雌激素替代療法、維生素、礦物質(zhì)或凝血藥聯(lián)合使用。所述另一治療劑可為凝血藥。特別是當(dāng)本發(fā)明化合物具有抗凝血活性時可使用凝血藥。所述另一治療劑可為天然或合成的維生素K(例如維生素K3，或更特別地是維生素K1^K2,K4或K5)。本發(fā)明還涉及式I化合物與凝血藥例如維生素K(例如維生素K3,或更特別地是維生素&、1(2、1(4或1(5)的組合。本發(fā)明還提供制備用于骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)減少的聯(lián)合治療劑的方法，其中將式I化合物與凝血藥例如維生素K(例如維生素K3，或更特別地是維生素KpK2、K4或K5)和任選存在的藥學(xué)賦形劑、載體或稀釋劑組合。在另一方面，所述另一治療劑可為維生素D，在一個方面中為維生素D3或維生素D2的形式。在另一方面，所述另一治療劑可為維生素B1、或Β2、或Β6、或其他痕量維生素或維生素樣化合物例如葉酸或泛酸。在另一方面，所述另一治療劑可為維生素C或維生素Α。在另一方面，所述另一治療劑可為礦物質(zhì)，例如鈣和鎂(例如鎂)。在另一方面，所述另一治療劑可為二膦酸鹽藥物、特立帕肽、雷尼酸鍶或雌激素替代療法(即，雌激素)。本發(fā)明還涉及與一種或多種選自以下的化合物組合的式I化合物或式I化合物和凝血藥(例如維生素KpK2,K4或K5)的組合鈣、鎂、二膦酸鹽藥物、特立帕肽、雷尼酸鍶或雌激素替代療法，或者更特別地是維生素D、維生素B1、Β2、Β6或其他維生素樣化合物(例如但不限于泛酸或葉酸)，或上述物質(zhì)的組合。在另一方面，將本發(fā)明化合物與維生素K(例如維生素KpK2I4或K5)以及一種或多種其他維生素或維生素樣化合物例如維生素B1、或Β2、或Β6、或其他痕量維生素或維生素樣化合物(例如葉酸或泛酸)一起使用。所述化合物可作為在骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)減少的治療中同時、分開或按序使用的組合制劑一起使用。例如，可口服遞送式(I)化合物并且可靜脈內(nèi)遞送凝血藥。在一個方面中，本發(fā)明涉及制備組合藥物的方法，所述方法包括將凝血藥例如維生素K與式(I)化合物組合。根據(jù)本發(fā)明，可單獨給藥式(I)化合物(即，作為單一療法，例如用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)減少的單一療法)。然而，在本發(fā)明的備選實施方案中，可將式(I)化合物與另一治療劑聯(lián)合給藥。因此，本發(fā)明的其他方面涉及組合產(chǎn)品，其包含(A)如上定義的式(I)化合物，和(B)另一治療劑(例如，維生素C、維生素A，或更特別地是鈣、鎂、二膦酸鹽藥物、特立帕肽、雷尼酸鍶、雌激素替代療法、凝血藥(例如維生素K1、K2、K4或K5)、維生素D(例如維生素D3或維生素D2)、維生素B1、或B2、或B6、或其他痕量維生素或維生素樣化合物(例如葉酸或泛酸))，其中組分(A)和(B)中的每一種與藥學(xué)可接受的輔劑、稀釋劑或載體混合配制。本文使用的術(shù)語“另一治療劑”包括提及選自以下的一種或多種(例如一種、兩種或三種)治療劑(例如一種或兩種治療劑)礦物質(zhì)、二膦酸鹽藥物、特立帕肽、雷尼酸鍶、雌激素替代療法，或更特別地是凝血藥或維生素。可提及的具體的另外的治療劑包括例如鈣、鎂、二膦酸鹽藥物、特立帕肽、雷尼酸鍶、雌激素替代療法，或更特別地是凝血藥、維生素K(例如維生素K1、K2、K4或K5)，以及維生素類例如維生素C、維生素A或更特別地是維生素D(例如維生素D3或維生素D2)、維生素B1、或B2、或B6、或其他痕量維生素或維生素樣化合物(例如葉酸或泛酸)。因此，本發(fā)明的另外的方面涉及組合產(chǎn)品，其包含(I)如上定義的式(I)化合物，和(II)凝血藥(例如維生素KpK^K4或K5),(III)一種或多種(例如三種、兩種或更特別地是一種)選自以下的藥劑維生素C、維生素A，或更特別地是鈣、鎂、二膦酸鹽藥物、特立帕肽、雷尼酸鍶、雌激素、維生素D(例如維生素D3或維生素D2)、維生素B1、或B2、或B6、或其他痕量維生素或維生素樣化合物(例如葉酸或泛酸)，其中組分(I)、(II)和(III)中的每一種與藥學(xué)可接受的輔劑、稀釋劑或載體混合配制。本文中可提及的具體的組合產(chǎn)品包含(AA)如上定義的式⑴化合物，(BB)維生素K(例如，維生素KpKyK4或K5),(CC)I丐，和(DD)維生素D，其中組分(AA)、(BB)、(CC)和(DD)中的每一種與藥學(xué)可接受的輔劑、稀釋劑或載體混合配制。本文中使用的術(shù)語“按序、同時或伴隨給藥”包括提及給藥分開的藥物制劑(一種制劑包含式I化合物并且一種或多種其他制劑包含一種或多種另外的治療劑)；和給藥包含所述式I化合物和所述一種或多種另外的治療劑的單一藥物制劑。上文所述的組合產(chǎn)品提供組分(A)和組分(B)的聯(lián)合給藥，并且因此可作為分開的制劑(其中這些制劑中的至少一種包含組分(A)并且至少一種包含組分(b))提供，或者可作為組合制劑(即，作為包含組分(A)和組分(B)的單一制劑提供)提供(即，配制)?？上嗨频靥峁┌嘤趦煞N上述組分的組合產(chǎn)品(例如，包含組分(I)、(II)和(III)或(AA)、(BB)、(CC)和(DD)的組合產(chǎn)品)。因此，本文還提供(I)包含與藥學(xué)可接受的輔劑、稀釋劑或載體混合的如上定義的式I化合物和另一治療劑的藥物制劑(所述制劑在下文中被稱作“組合制劑”)；和(II)包含以下組分的藥盒(kitofparts)(i)包含與藥學(xué)可接受的輔劑、稀釋劑或載體混合的如上定義的式I化合物的藥物制劑；和(ii)包含與藥學(xué)可接受的輔劑、稀釋劑或載體混合的另一治療劑的藥物制劑，其中所述組分(i)和(ii)各自以適合與另一組分聯(lián)合給藥的形式提供。因此，所述藥盒的組分(i)是與藥學(xué)可接受的輔劑、稀釋劑或載體混合的組分(A)。相似的，組分(ii)是與藥學(xué)可接受的輔劑、稀釋劑或載體混合的組分(B)?？上嗨频刂苽淦渌M合(例如三種或四種組分的組合)。在一個方面中，本發(fā)明涉及制備組合藥物的方法，所述方法包括將凝血藥例如維生素K(維生素1、1(2、1(4或1(5)與式⑴化合物組合。任選地，可接著將所述組合藥物與任意藥學(xué)可接受的賦形劑、稀釋劑或載體組合以形成藥物組合物。任選地，可將所述組合藥物或藥物組合物配制成用于口服遞送的片劑。本發(fā)明還涉及如上所述的組合在醫(yī)學(xué)特別是在骨質(zhì)疏松的治療中的用途，以及所述組合在制備用于治療骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)減少的藥物中的用途。另一方面，本發(fā)明提供治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)減少的方法，所述方法包括向需要治療的患者給藥治療有效量的本發(fā)明化合物或組合。式(I)化合物的預(yù)防劑量或治療劑量的大小當(dāng)然會隨待治療的病狀的性質(zhì)和嚴(yán)重性以及具體的式I的化合及其給藥途徑而變化。它還會隨多種因素變化，包括單個患者的年齡、體重、整體健康狀況、性別、飲食、給藥時間、排泄速率、藥物組合以及反應(yīng)。一般而言，每日劑量為約O.OOlmg至約IOOOmg(例如,O.OOlmg至約IOOmg)/kg哺乳動物的體重,優(yōu)選O.Olmg至約10mg/kg。另一方面，在一些情況下有必要使用超出這些限度的劑量。可與載體物質(zhì)組合以形成單一劑型的活性成分的量會根據(jù)被治療的個體和具體的給藥方式而有所不同。例如，用于人類口服給藥的制劑可包含與適合且方便的量(可為總組合物的約5%至約99.95%)的載體物質(zhì)混合的O.05mg至5g活性藥劑。劑量單位形式一般包含約O.1mg至約O.4g(通常為O.5mg、lmg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或400mg)的活性成分。在任何情況下，醫(yī)護(hù)人員或其他本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠常規(guī)確定最適合單個患者的實際劑量?？膳c載體物質(zhì)組合以形成單一劑型的活性成分的量會根據(jù)被治療的個體和具體的給藥方式而有所不同。例如，用于人類口服給藥的制劑可包含與適合且方便的量(可為總組合物的約5%至約99.95%)的載體物質(zhì)混合的0.05mg至5g活性藥劑。劑量單位形式一般包含約0.1mg至約0.4g(通常為0.5mg、lmg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或400mg)的活性成分。式(I)化合物的優(yōu)選劑量為大于每日40mg的劑量，更優(yōu)選至少每日45mg?？蓡为毜鼗蚺c其他治療組合，在一日內(nèi)以一次或多次單獨的劑量遞送總的每日劑量?？赏ㄟ^任意適合的方式給藥式(I)化合物吸入噴霧、局部、腸胃外或直腸給藥。本文使用的術(shù)語“腸胃外”包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù)。包含活性成分的藥物組合物可為適合口服使用的形式，例如片劑、錠劑、水性或油性混懸劑、可分散的散劑或顆粒劑、乳劑、硬膠囊劑或軟膠囊劑，或者糖漿劑或酏劑?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域已知的用于制備藥物組合物的任意方法制備用于口服使用的組合物，并且這樣的組合物可包含一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的物質(zhì)，從而提供藥學(xué)上美觀且適口的制劑。片劑包含與適合用于制備片劑的無毒的藥學(xué)可接受的賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可為例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑，如玉米淀粉或褐藻酸；粘合劑，如淀粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。所述片劑可為未包衣的，或者可通過延遲在胃腸道內(nèi)的崩解和吸收的已知技術(shù)將它們包衣并因此提供在較長時間內(nèi)的持續(xù)作用。例如，可使用延時材料例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。還可將它們包衣從而形成用于控釋的治療性滲透泵片劑(osmotictherapeutictablet)?？诜褂玫闹苿┻€可作為硬膠囊劑(其中將所述活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合)提供，或者作為軟膠囊劑(其中將所述活性成分與水混溶性溶劑(例如丙二醇、PEG和乙醇)或者油性介質(zhì)(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合)提供。例如，固體口服組合物如片劑或膠囊劑可包含1-99%(w/w)的活性成分；0-99%(w/w)的稀釋劑或填充劑；0-20%(w/w)的崩解劑；0-5%(w/w)的潤滑劑；0-5%(w/w)的助流劑；0-50%(w/w)的制粒劑或粘合劑；0-5%(w/w)的抗氧化劑jP0-5%(w/w)的色素?？蒯屍瑒┛闪硗獍?-90%(w/w)的控釋聚合物。水性混懸劑包含與適合制備水性混懸劑的賦形劑混合的活性物質(zhì)。這樣的賦形劑為助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑可為天然存在的磷脂例如卵磷脂。所述水性混懸劑還可包含一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑以及一種或多種甜味劑。腸胃外制劑(例如用于注射的溶液劑或混懸劑或用于輸注的溶液劑)可包含1-50%(w/w)的活性成分；50%(w/w)至99%(w/w)的液體或半固體的載體或媒介物(例如溶齊U，如水);以及0-20%(w/w)的一種或多種其他賦形劑，例如緩沖劑、抗氧化劑、懸浮穩(wěn)定齊U、張力調(diào)節(jié)劑和防腐劑?？赏ㄟ^將所述活性成分懸浮于植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中或者懸浮于礦物油例如液體石蠟中來配制油性混懸劑。所述油性混懸劑可包含增稠劑,例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇?？杉尤胩鹞秳┖统C味劑以提供適口的口服制劑?？赏ㄟ^加入抗氧化劑例如抗壞血酸、維生素E或一些此類等同的物質(zhì)對這些組合物進(jìn)行防腐。適合通過加入水來制備水性混懸劑的可分散的散劑和顆粒劑提供與分散劑或潤濕劑、助懸劑以及一種或多種防腐劑混合的活性成分。適合的分散劑或潤濕劑和助懸劑例如上文已提及的那些。還可存在另外的賦形劑，例如甜味劑、矯味劑和著色劑。本發(fā)明的藥物組合物還可為水包油乳劑的形式。油相可為植物油例如橄欖油或花生油，或者礦物油例如液體石蠟，或者它們的混合物。適合的乳化劑可為天然存在的磷脂例如大豆磷脂、卵磷脂，以及衍生自脂肪酸和己糖醇酐(hexitolanhydride)的酯或偏酯例如脫水山梨醇單油酸酯，以及所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。所述乳劑還可包含甜味劑和矯味劑?？捎锰鹞秳├绺视?、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖漿劑和酏劑。這樣的制劑還可包含防腐劑以及矯味劑和著色劑。所述藥物組合物可為無菌可注射的水性或油性混懸劑的形式?？墒褂眠m合的分散劑或潤濕劑和助懸劑根據(jù)已知技術(shù)配制該混懸劑。所述無菌注射制劑還可為無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液劑或混懸劑，例如作為1，3-丁二醇中的溶液劑?？墒褂玫目山邮艿拿浇槲锖腿軇樗⒘指袢芤汉偷葷B氯化鈉溶液。還可使用共溶劑例如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。另外，無菌的非揮發(fā)油被常規(guī)性用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可使用任意溫和的非揮發(fā)油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸可用于制備注射劑。還可以用于直腸給藥所述藥物的栓劑形式給藥式(I)化合物?？赏ㄟ^將所述藥物與適合的非刺激性賦形劑混合來制備這些組合物，所述賦形劑在環(huán)境溫度下為固體但是在直腸溫度下為液體，并因此會在直腸內(nèi)熔化以釋放所述藥物。這樣的物質(zhì)為可可脂和聚乙二醇。對于局部使用，使用包含式(I)化合物的乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、溶液劑或混懸劑等。(根據(jù)本申請，局部制劑應(yīng)包括口洗劑(mouthwash)和漱口劑(gargle))。局部制劑一般可包含藥物載體、共溶劑、乳化劑、滲透促進(jìn)劑、防腐系統(tǒng)和軟化劑。附圖列表現(xiàn)參考附圖僅以舉例說明的方式描述本發(fā)明，其中圖1是顯示在大腸桿菌(E.coli)脂多糖(LPS)的作用下白介素_6從培養(yǎng)的MG63成骨細(xì)胞樣細(xì)胞中的濃度依賴性釋放的圖2是顯示NaQuinate對大腸桿菌LPS-刺激(25ng/ml)的白介素_6從MG63成骨細(xì)胞樣細(xì)胞中釋放的濃度依賴性抑制的圖3顯示本發(fā)明的化合物XIV對大腸桿菌LPS-刺激(25ng/ml)的白介素_6從MG63成骨細(xì)胞樣細(xì)胞中釋放的濃度依賴性抑制的圖，所述化合物XIV僅在非常高的濃度(10_5M)下對白介素-6從MG63成骨細(xì)胞樣細(xì)胞中的釋放具有抑制活性；圖4顯示化合物XV對大腸桿菌LPS-刺激(25ng/ml)的白介素_6從MG63成骨細(xì)胞樣細(xì)胞中釋放的濃度依賴性抑制的圖，可看出所述化合物XV對于抑制白介素-6從培養(yǎng)的MG63成骨細(xì)胞樣細(xì)胞中釋放完全無活性；圖5顯示通過測定DNA形成中的3H標(biāo)記的胸腺嘧啶的攝入來測定的本發(fā)明化合物對培養(yǎng)的成骨細(xì)胞樣MG63細(xì)胞的活力的作用。圖6A顯示接受假手術(shù)的小鼠(S卩，假手術(shù)后的那些小鼠)、卵巢切除(OVx)小鼠和用15Ug/小鼠/日的本發(fā)明化合物治療的OVx動物的小鼠脛骨的骨小梁(trabecula)隔室的定量UCT數(shù)據(jù)(骨小梁數(shù)量的形式)；圖6B顯示接受假手術(shù)的小鼠、卵巢切除(OVx)小鼠和用15yg/小鼠/日的本發(fā)明化合物治療的OVx動物的小鼠脛骨的骨小梁隔室的定量UCT數(shù)據(jù)(骨體積百分?jǐn)?shù)的形式)；圖7A顯示假手術(shù)小鼠、OVx小鼠和卵巢切除術(shù)后用NaQuinate治療的OVx小鼠的骨小梁隔室的前-后X射線iiCT影像(anterior-posteriorX-rayuCTimage)。圖7B是假手術(shù)小鼠、OVx小鼠和卵巢切除術(shù)后用NaQuinate治療的OVx小鼠的骨小梁隔室的從踝至膝的冠狀X射線UCT影像。圖8是式VIII化合物(本文中還稱作NaQuinate)的合成路線的實例；且圖9是圖8所示的路線中使用的化合物V的合成路線的實例。圖10顯示在220uM維生素K1氫醌的存在下KCAT-5C(XIV)對Y-羧化酶的抑制(n=l)；圖11顯示在220iiM維生素K1氫醌的存在下KCAT_5C_Me(XIX)對Y-羧化酶的抑制(n=l);圖12顯示在220iiM維生素K1氫醌的存在下NaQuinate(VIII)對Y-羧化酶的抑制(n=l);圖13顯示在220iiM維生素K1氫醌的存在下NaQuinate-Me(VII)對Y-羧化酶的抑制(n=l);圖14顯示在220uM維生素K1氫醌的存在下QCAT-Me(XVIII)對Y-羧化酶的抑制(n=l);圖15顯示在220iiM維生素K1氫醌的存在下DMK(XVI)對Y-羧化酶的抑制(n=l);圖16顯示在220iiM維生素K1氫醌的存在下維生素1(3對羧化酶的抑制(n=l);圖17顯示NaQuinate未改變正常的骨小梁數(shù)量。圖18顯示NaQuinate抑制神經(jīng)切除肢體中的骨丟失。圖19顯示NaQuinate未改變正常的骨體積。圖20顯示NaQuinate抑制神經(jīng)切除肢體中的骨丟失。可通過任意適合的方法合成本發(fā)明化合物。參考Ruttimann等人“Chimica”(1986)40(9)290-306和Gerorkzan等人“Chem.HetrocyclicCompd”(Engl.Trans.)(1989)2,269以及圖8和圖9在下文公開適合的方法。另外，可與公開于GB2，314，773并援引加入本文的方法相似地制備本發(fā)明化合物。應(yīng)理解的是，可與上述參考文獻(xiàn)中公開的方法相似地制備本發(fā)明化合物或者可商購獲得(標(biāo)示處)。如本文圖8所示,使用原料甲萘醌(AldrichChemicalCompany,III)并使其于25°C與環(huán)戊二烯反應(yīng)以生成其稠合衍生物(IV)。用堿O-K+(例如叔丁醇鉀)處理，之后用4-甲基-6-溴己-4-烯酸甲酯(V)處理，引入3-取代基(VI)。通過于70°C-110°C加熱使該中間體進(jìn)一步反應(yīng)，導(dǎo)致除去環(huán)戍二烯，結(jié)果分離出產(chǎn)物NaQuinate甲酯(VII)。如前文所述，Ruttimann等人給出了該化合物的表征,其援引加入本文。通過堿性水解的方式例如使用KOH將化合物VII轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的羧酸，并接著通過已知的方式例如使用H30+(例如鹽酸水溶液)或等同物進(jìn)行酸處理，由此生成NaQuinate(VIII)。如前文所述，Ruttimann等人給出了該化合物的表征。如圖9A所示進(jìn)行上文使用的中間體(V)的制備。使用mCPBA將溴代異戊烯(prenylbromide)(AldrichChemicalCompany)(IX,其中L=Br)轉(zhuǎn)化成環(huán)氧化物，接著將其加熱以衍生出中間體(X)，其中L=Br。用Ac2O-DMAP處理生成其中L=Br的酯(XII)，然后使用標(biāo)準(zhǔn)試劑例如LDA和TMSCl(在圖2A中稱作TMSU)使其發(fā)生克萊森(例如Ireland-Claisen)重排。通過與CH2N2反應(yīng)將其中L=Br的重排產(chǎn)物(XIII)轉(zhuǎn)化成甲酯(V)用于制備如上定義的NaQuinate。如上文所述，Gerorkzan等人提供了該化合物的表征,其公開內(nèi)容援引加入本文?；蛘撸鐖D9B所示進(jìn)行更具體的上文使用的中間體(V)的制備。用叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSC1)保護(hù)異戊烯醇(prenylalcohol)(17)以形成TBDMS醚18。18與間氯過氧苯甲酸反應(yīng)形成環(huán)氧化物19，然后其在高溫回流下經(jīng)過重排形成醇20。在丙酸存在下，20與原乙酸三甲酯反應(yīng)產(chǎn)生酯21，(使用四丁基氟化銨)將其脫保護(hù)得到游離醇22。隨后使用四溴化碳和三苯基膦實現(xiàn)22與溴化物23(在本文中還稱作化合物(V))的官能團(tuán)互換。還可使用等同的方法制備本發(fā)明范圍內(nèi)的其他化合物。測定生物活性可使用以下測定試驗各種式I化合物從而測定它們在抑制骨丟失中的活性1.如本文實施例中公開的那樣，測定本發(fā)明化合物在預(yù)防IL-6從成骨細(xì)胞樣細(xì)胞系例如MG63中適當(dāng)?shù)蒯尫诺挠猛?。在一個方面中，本發(fā)明化合物在此類實驗中的IC5tl為2-5x10_7M或更低。2.如本文實施例中公開的那樣，測定化合物在雌激素缺乏的嚙齒動物中抑制骨丟失的用途。在一個方面中，當(dāng)與卵巢切除的對照嚙齒動物相比時，本發(fā)明化合物能夠預(yù)防骨密度丟失。包括專利申請和授權(quán)專利在內(nèi)的本申請中的所有參考文獻(xiàn)的教導(dǎo)全部援引加入本文。本申請主張其優(yōu)先權(quán)的任何專利申請以本文中對出版物和參考文獻(xiàn)所述的方式以其整體援引加入本文。為了避免疑問，發(fā)明人意圖在每一種情況下本文中的術(shù)語“包含”可任選地被術(shù)語“由...組成”替代。所有數(shù)值中使用的術(shù)語“約”或“大約”允許5%變動，S卩，約1.25%的數(shù)值表示1.19%-1.31%。應(yīng)理解僅以舉例說明的方式顯示本文所述的具體實施方案并且其不對本發(fā)明具有限制性?？稍诓黄x本發(fā)明范圍的情況下在各種實施方案中應(yīng)用本發(fā)明的主要特征。本領(lǐng)域技術(shù)人員使用不超過常規(guī)的研究即會認(rèn)識到或者能夠確定本文所述具體操作的多種等同物。這樣的等同物被認(rèn)為屬于本發(fā)明范圍內(nèi)并且為權(quán)利要求所覆蓋。說明書中提及的所有出版物和專利申請表明本申請所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員的技術(shù)水平。所有出版物和專利申請均援引加入本文，達(dá)到具體且單獨地指明將每一出版物或?qū)＠暾堅尤氡疚牡某潭取．?dāng)與權(quán)利要求書和/或說明書中的術(shù)語“包含”聯(lián)合使用時，英文單詞“a”或“an”的使用可表示“一個”，但是它還與“一個或多個”、“至少一個”和“一個或多于一個”的含義一致。權(quán)利要求中的術(shù)語“或”的使用旨在表示“和/或”，除非明確表明僅指擇一選擇或各備選方案是相互排斥的，然而本發(fā)明支持僅指擇一選擇以及“和/或”的定義。在整個申請中，使用術(shù)語“約”表明數(shù)值包括測量(用于測定所述數(shù)值的方法)誤差的固有變動或研究個體之間存在的變動。本文使用的術(shù)語“或其組合”指在該術(shù)語之前列舉的項目的所有排列和組合。可將組合使用的要素在同一制劑中組合用于同時遞送，或者可分開使用(伴隨遞送或按序遞送)，并且指包括所有此類可能性的本文中的組合。在獲得本公開內(nèi)容的情況下，無需過度的實驗即可制備和實施本文公開的和要求保護(hù)的所有組合物和/或方法。雖然通過優(yōu)選實施方案描述了本發(fā)明的組合物和方法，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見可在不偏離本發(fā)明的概念、精神和范圍的情況下對所述組合物和/或方法以及所述方法的步驟或步驟的順序進(jìn)行修改。對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的所有此類相似的替換和修改被認(rèn)為屬于如所附權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的精神、范圍和概念范圍內(nèi)。除了從上下文顯而易見的那些之外，本發(fā)明的任意單獨的方面可與任意其他方面組合。通過參考以下非限制性實施例進(jìn)一步描述本發(fā)明實施例1.存在多種調(diào)節(jié)骨生理的因素。將通過補充(recruit)/激活誘導(dǎo)骨丟失的細(xì)胞(破骨細(xì)胞)來誘導(dǎo)骨質(zhì)吸收的物質(zhì)作為靶點具有有限的暴露/功效。大多數(shù)現(xiàn)有療法將補充或激活后的破骨細(xì)胞作為靶點。被稱作細(xì)胞因子的局部(骨)產(chǎn)生的蛋白質(zhì)家族能夠誘導(dǎo)影響破骨細(xì)胞的數(shù)量/活性的多種刺激。這些細(xì)胞因子中的一種被稱作白介素-6(IL-6)。在多種激動劑刺激后，包括骨形成細(xì)胞(成骨細(xì)胞)在內(nèi)的許多細(xì)胞類型釋放IL-6。這些激動劑可為生理的(1，25(OH)2維生素D3、白介素-1β)或病理生理的(白介素_1β;細(xì)菌內(nèi)毒素)。體外研究集中于被稱作MG63的永生化成骨細(xì)胞樣細(xì)胞系，其來自人骨肉瘤(骨癌)。培養(yǎng)這些細(xì)胞，并篩選它們合成和釋放包括IL-6在內(nèi)的多種細(xì)胞因子的能力。由于已明確記載了IL-6誘導(dǎo)骨丟失的活性，所以該細(xì)胞因子受到關(guān)注(參見ManolagasSC,AnnNYAcadSc1.1998MayI;840:194-204)。我們考慮了在上述激動劑的影響下培養(yǎng)的MG63細(xì)胞的IL-6釋放。盡管所有三種激動劑均以濃度依賴性方式導(dǎo)致IL-6從培養(yǎng)的MG63細(xì)胞中釋放，但是為了便于控制實驗條件和管理成本，將細(xì)菌脂多糖(LPS，大腸桿菌)用作激動劑。如圖1所示，在LPS的作用下，IL-6以濃度依賴性方式從MG63細(xì)胞中釋放出來。將這些數(shù)據(jù)用于確定用于后續(xù)研究的條件；特別是誘導(dǎo)MG63細(xì)胞的50%最大IL-6應(yīng)答的細(xì)菌脂多糖的濃度，將其用作使用本發(fā)明化合物的研究中的刺激條件。從圖2中可以看出本發(fā)明的一種化合物(4Ε)-6-(1，4-二氫-2-甲基-1，4-二氧代萘-3-基)-4-甲基己_4_烯酸(VIII)(在本文的該實施例中還稱作NaQuinate)以濃度依賴性方式抑制被刺激的IL-6從培養(yǎng)的MG63細(xì)胞中釋放，IC50為2-5x10_7M?？赏ㄟ^商購的免疫測定藥盒例如來自R&Dsystems的QuantiGloIL-6Immunoassay測定IL-6。圖3和圖4分別顯示了兩種不同的NaQuinate樣分子的等同活性，所述分子即(2E)-4-(1,4-二氫-2-甲基-1，4-二氧代萘-3-基)-2-甲基丁_2_烯酸(XIV);和8-(1,4-二氫-2-甲基-1，4-二氧代萘-3-基)辛酸(XV)。對IL-6釋放的抑制不是因為NaQuinate殺滅了MG63成骨細(xì)胞樣細(xì)胞(因為它們在所有顯著超出任何治療范圍的受試濃度(高達(dá)10_5M)下繼續(xù)正常的DNA合成)。圖5顯示成骨細(xì)胞樣MG63細(xì)胞的對照樣品(“對照+LPS”和“對照-LPS”)和10_8M至10_5M濃度的NaQuinate作用下的成骨細(xì)胞樣MG63細(xì)胞之間的等同的3H-胸腺嘧啶摻入。還在來自皮膚和肝臟的培養(yǎng)細(xì)胞系中證明無細(xì)胞毒性。實施例2最為廣泛接受的骨質(zhì)疏松動物模型是雌激素缺乏的嚙齒動物，使用該模型在體內(nèi)試驗本發(fā)明的作用。所有操作均在內(nèi)政部(HomeOffice)批準(zhǔn)下和滿足所有地方倫理學(xué)要求的條件下進(jìn)行。隨機分配C57黑色小鼠接受完全雙側(cè)卵巢切除術(shù)或假手術(shù)。將巢卵切除動物隨機分配到治療組或未治療對照組。每八只動物一組進(jìn)行手術(shù)。在溫度和濕度可控的環(huán)境中在標(biāo)準(zhǔn)的動物飼養(yǎng)條件下以12小時光暗循環(huán)(lightdarkcycle)將小鼠飼養(yǎng)5周。假手術(shù)小鼠和對照卵巢切除小鼠每日一次腹膜內(nèi)接受鹽水媒介物注射液中的10%乙醇。NaQuinate治療的小鼠接受以鹽水注射液中的10%乙醇形式腹膜內(nèi)給藥的單次注射。所有小鼠接受相同體積的受試樣品并且這符合內(nèi)政部的規(guī)定。治療5周后，根據(jù)計劃表I中的方法將動物處死并且移除脛骨用于X-射線微型計算機斷層掃描(UCT)成像分析。使用骨小梁數(shù)量(圖6A)和骨小梁隔室中的骨含量百分?jǐn)?shù)(圖6B)可以看出，給藥NaQuinate劑量徹底減少了在對照卵巢切除動物中觀察到的由卵巢切除術(shù)誘發(fā)的骨丟失。這些觀察結(jié)果以UCT影像顯示于圖7A和B。圖7A顯示脛骨骨小梁隔室的前后視圖，圖7顯示從踝到膝的冠狀視圖。實施例3.NaQuinate抑制維生素K-依賴性酶Y-羧化反應(yīng)在維生素K循環(huán)中檢測NaQuinate和相關(guān)化合物的活性。權(quán)利要求1.用于治療骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)減少的式(I)化合物，或其藥學(xué)可接受的溶劑合物或者更特別地是鹽或前藥2.根據(jù)權(quán)利要求1使用的化合物，其中R1或R2表示氫、鹵素、氰基、三氟甲基、硝基、-01^、51^、501^、-5021^、-502·^^、-·^-NRaCORb,-NRaCO2Rb,-C0R\-CO2Ra,-CONRaRb,或包括各自含有至多18個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀基團(tuán)的烴基，或包含至多18個碳原子和至少一個雜原子的雜環(huán)基團(tuán)；R3表示包括各自含有至多18個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀基團(tuán)，并且被至少一個包含-CO2Ra取代基的基團(tuán)取代的烴基；其中Ra和Rb獨立地表示氫或包括各自含有至多18個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀基團(tuán)的烴基，或包含至多18個碳原子和至少一個雜原子的雜環(huán)基團(tuán)；η是1、2、3或4。3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2使用的化合物，其中R1表示包括各自含有至多18個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀基團(tuán)的烴基。4.根據(jù)權(quán)利要求2使用的化合物，其中R1表示包括含有1-9個碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷基。5.根據(jù)權(quán)利要求3使用的化合物，其中R1表示甲基。6.根據(jù)權(quán)利要求1和權(quán)利要求3-5中任一項使用的化合物，其中η表示O。7.根據(jù)權(quán)利要求2-5中任一項使用的化合物，其中η表示4，并且R2每次出現(xiàn)時是氫。8.根據(jù)任意前述權(quán)利要求使用的化合物，其中R3表示被至少一個包含-CO2Ra取代基的基團(tuán)取代的包括含有至多18個碳原子的直鏈或支鏈烴基的烴基。9.根據(jù)權(quán)利要求8使用的化合物，其中R3表示被至少一個包含-CO2Ra取代基的基團(tuán)取代的Cg燒基或C2_9稀基，所述CV9燒基和C2_9稀基可為直鏈的或支鏈的。10.根據(jù)權(quán)利要求9使用的化合物，其中所述至少一個包含-CO2Ra取代基的基團(tuán)的Ra表示氫或包括含有至多18個碳原子的直鏈或支鏈烴基的烴基。11.根據(jù)權(quán)利要求10使用的化合物，其中所述至少一個包含-CO2Ra取代基的基團(tuán)的Ra表示氫或包括直鏈烴基或甲基的烴基。12.根據(jù)權(quán)利要求8-11中任一項使用的化合物，其中R3由下式(II)表示13.根據(jù)權(quán)利要求12使用的化合物，其中所述式(II)的結(jié)構(gòu)片段選自-(CH2)7C02H；-CH2CH=C(CH3)(CH2)2CO2H;和-CH2CH=C(CH3)CO2H。14.根據(jù)任意前述權(quán)利要求使用的化合物，其中所述式(I)化合物選自⑴2，3-二甲氧基-1，4-萘醌(XVI)；()甲萘醌(III);(iii)KCAT-5C-Me(XIX)；(iv)NaQuinate-Me(VII);更特別地，(V)(4E)-6-(1,4-二氫-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)-4-甲基己_4_烯酸(VIII)；(vi)(2E)-4-(1,4-二氫-2-甲基-1,4-二氧代萘_3_基)-2-甲基丁-2-烯酸(XIV)；以及(vii)8-(1,4-二氫-2-甲基-1，4-二氧代萘-3-基)辛酸(XV)。15.根據(jù)權(quán)利要求14使用的化合物，其中所述式(I)化合物選自(a)(4E)-6-(1,4-二氫-2-甲基_1，4-二氧代萘-3-基)-4-甲基己_4_烯酸(VIII)；(b)(2E)-4-(1,4-二氫-2-甲基-1，4-二氧代萘-3-基)-2-甲基丁_2_烯酸(XIV)；和(c)8-(1,4-二氫-2-甲基-1，4-二氧代萘-3-基)辛酸(XV)。16.根據(jù)權(quán)利要求15使用的化合物，其中所述式⑴化合物是(4Ε)-6-(1，4-二氫-2-甲基-1，4-二氧代萘-3-基)-4-甲基己-4-烯酸(VIII)。17.用于治療骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)減少的藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1-16中任一項所定義的式(I)化合物和用于其的藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。18.如權(quán)利要求1-16中任一項所定義的式(I)化合物或權(quán)利要求17的組合物在制備用于治療骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)減少的藥物中的用途。19.治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)減少的方法，所述方法包括向需要此類治療的患者給藥有效量的如權(quán)利要求1-16中任一項所定義的式(I)化合物或如權(quán)利要求17所定義的藥物組合物。20.如權(quán)利要求1-16中任一項所定義的式(I)化合物或權(quán)利要求17的組合物，其用于預(yù)防骨丟失、減少骨丟失、刺激骨生長從而使得骨密度增加和/或治療或預(yù)防廢用性骨質(zhì)疏松。21.如權(quán)利要求1-16中任一項所定義的式(I)化合物或權(quán)利要求17的組合物，其用于通過以下方式預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)減少(a)預(yù)防易患骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)減少的患者中的骨密度下降；或(b)預(yù)防或減少患有骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)減少的患者中的任何骨密度下降。22.如權(quán)利要求1-16中任一項所定義的式(I)化合物或如權(quán)利要求17所定義的藥物組合物，其用作與另一治療劑一起的聯(lián)合治療的一部分。23.組合產(chǎn)品，其包含(A)如權(quán)利要求1-16中任一項所定義的式(I)化合物，和(B)另一治療劑，其中組分(A)和(B)中的每一種與藥學(xué)可接受的輔劑、稀釋劑或載體混合配制。24.組合產(chǎn)品，其包含(I)如權(quán)利要求1-16中任一項所定義的式(I)化合物，(II)凝血藥，和(III)一種或多種選自以下的藥劑維生素C、維生素A、二膦酸鹽藥物、特立帕肽、雷尼酸銀、雌激素、維生素D、維生素BI或B2或B6或其他痕量維生素或維生素樣化合物例如葉酸或泛酸，其中組分(I)、(II)和(III)中的每一種與藥學(xué)可接受的輔劑、稀釋劑或載體混合配制。25.藥物制劑，其包含與藥學(xué)可接受的輔劑、稀釋劑或載體混合的如權(quán)利要求1-16中任一項所定義的式(I)化合物和另一治療劑。26.藥盒，其包含以下組分(i)包含與藥學(xué)可接受的輔劑、稀釋劑或載體混合的如權(quán)利要求1-16中任一項所定義的式(I)化合物的藥物制劑；和(ii)包含與藥學(xué)可接受的輔劑、稀釋劑或載體混合的另一治療劑的藥物制劑，其中所述組分(i)和(ii)各自以適合與另一組分聯(lián)合給藥的形式提供。27.權(quán)利要求21-26的用途、組合、制劑和藥盒，其中所述另一治療劑選自二膦酸鹽藥物、特立帕肽、雷尼酸鍶、雌激素、礦物質(zhì)、維生素或凝血藥，或它們的組合。28.權(quán)利要求27的用途、組合、制劑和藥盒，其中所述維生素、礦物質(zhì)或凝血藥選自維生素C、維生素A、鈣、鎂、維生素K、維生素D、維生素B1、B2、B6或其他維生素樣化合物或上述物質(zhì)的組合。29.如權(quán)利要求1-16中任一項所定義的式(I)化合物或權(quán)利要求17的組合物與凝血藥的組合。30.權(quán)利要求27的組合，其中所述凝血藥是維生素K。31.權(quán)利要求30的組合，其中所述凝血藥是維生素K1、K2、K4或K5。32.權(quán)利要求1-16的化合物或權(quán)利要求27-29的組合，其與一種或多種維生素或礦物質(zhì)組合。33.權(quán)利要求32的組合，其中所述一種或多種維生素或礦物質(zhì)選自維生素C、維生素Α、維生素D、維生素B1、維生素Β2、維生素Β6、泛酸、葉酸、鈣和鎂。34.權(quán)利要求33的組合，其中所述一種或多種維生素或礦物質(zhì)是維生素D和鈣。35.權(quán)利要求27-34的化合物或組合，其與二膦酸鹽藥物、特立帕肽、雷尼酸鍶或雌激素替代療法中的一種或多種組合。36.權(quán)利要求27-35的組合，其用于藥物中。37.權(quán)利要求36的組合，其用于骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)減少。38.制備用于骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)減少的聯(lián)合治療劑的方法，其中將如權(quán)利要求1-16中任一項所定義的式(I)化合物與凝血藥和任選存在的藥學(xué)可接受的賦形劑、載體或稀釋劑組合。39.藥盒，其包含權(quán)利要求1-16中任一項的化合物或權(quán)利要求17的組合物和凝血藥。40.藥盒，其包含權(quán)利要求1-16中任一項的化合物或權(quán)利要求17的組合物和一種或多種維生素或礦物質(zhì)，為適合向患者遞送的形式。41.權(quán)利要求40的藥盒，其中所述一種或多種維生素或礦物質(zhì)選自維生素C、維生素Α、維生素D、維生素B1、維生素Β2、維生素Β6、泛酸、葉酸、鈣和鎂。42.權(quán)利要求40的藥盒，其中所述一種或多種維生素或礦物質(zhì)是維生素D和鈣。43.治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)減少的方法，其包括向需要治療的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1-16中任一項的化合物或權(quán)利要求22-37中任一項的組合。44.8-(1,4-二氫-2-甲基-1,4-二氧代萘_3_基)辛酸(XV)。45.任意前述權(quán)利要求的化合物、用途、藥盒、組合、藥物制劑和/或方法，其中所述式(I)化合物不是維生素K3。全文摘要本發(fā)明提供用于治療骨質(zhì)疏松和/或骨質(zhì)減少的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的溶劑合物、鹽或前藥其中R1、R2、R3和n具有說明書中給出的含義。文檔編號A61K31/122GK103002886SQ201080064615公開日2013年3月27日申請日期2010年12月22日優(yōu)先權(quán)日2009年12月23日發(fā)明者S·霍奇斯,R·蘇珀申請人:豪馬藥物有限公司